conduite a tenir devant une gammapathie monoclonale

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conduite a tenir devant une gammapathie monoclonale
CONDUITE A TENIR DEVANT UNE GAMMAPATHIE MONOCLONALE (GM)
Professeur Emmanuel Andrès, Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies
Métaboliques, Clinique Médicale B, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
OBJECTIFS
Savoir explorer une anomalie des protéines
Comprendre la signification d’une gammapathie monoclonale
Savoir surveiller une gammapathie monoclonale
DÉFINITIONS
Une gammapathie monoclonale(GM) est définie par la présence dans le sérum et/ou les
urines d’une immunoglobuline monoclonale (Ig) caractérisée par un seul type de chaîne
lourde surtout IgG et IgM, plus rarement IgA voire IgD et IgE - et un seul type de chaîne
légère (Kappa ou Lambda), parfois incomplète.
La présence d’une GM témoigne de la prolifération d’un clone de plasmocytes producteur
d’une Ig monoclonale. Elle peut être révélatrice d’une hémopathie maligne, mais le
caractère monoclonal n’est pas synonyme de malignité.
DÉCOUVERTE ET CARACTÉRISATION
La découverte d’une GM se fait à l’aide d’une électrophorèse des protéines plasmatiques
(EPP). Cet examen permet la détection des GM sous la forme d’une bande étroite migrant
habituellement dans la région des gammaglobulines (fig.1), parfois dans la région des
béta-globulines, ou exceptionnellement dans celle des α2-globulines. L’électrophorèse en
gel d’agarose est la technique de référence. Une quantification est possible sur l’EPP.
L’immunofixation (fig 1) permet de confirmer l’existence d’une Ig monoclonale et de la
caractériser en d’affirmant le type de chaîne lourde (IgG, IgM… IgE) et de chaîne légère
(Kappa ou Lambda).
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Figure 1 : électrophorèse des protéines
Le dosage pondéral des immunoglobulines permet une quantification plus précise, mais
n’est pas indispensable en pratique de ville. La découverte d’une GM urinaire est possible
à travers une électrophorèse des protides urinaires (EPU).
De façon globale, 70 % des Ig monoclonales sont des IgG, 15 % des IgA et 15 % des
IgM. Une gammapathie bi- voire tri-clonale peut être exceptionnellement rapportée, sans
que cela préjuge de son étiologie. La chaîne légère est de type Kappa chez 60 % des
sujets et de type Lambda chez 40 %.
PRÉVALENCE ET ÉTIOLOGIES
La découverte systématique d’une GM est une situation médicale fréquente : 1 % de la
population générale. Sa prévalence est plus importante chez le sujet âgé, allant de 5%
pour des patients âgés de plus de 70 ans à 15% chez les sujets de plus de 85 ans. Il
convient d’insister sur le fait qu’il s’agit d’Ig monoclonale mise en évidence à l’EPP et/ou
l’EPU, et non des « traces » de GM souvent détectées par immunofixation avec une EPP
et/ou une EPU normales sans signification clinique ou, au mieux, indéterminée.
Les étiologies des GM sont très variées mais peuvent être classées en 3 catégories :
gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI), traduction de
l’acronyme anglais MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance),
hémopathies malignes, essentiellement myélome multiple et macroglobulinémie de
Waldenström,
gammapathies associées à diverses pathologies « non lymphoïdes » (sous-entendu non
malignes).
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GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION INDÉTERMINÉE
Une GM de signification indéterminée (GMSI) est définie comme une GM sans aucun
signe clinique ou biologique de myélome, de maladie de Waldenström ou d’une autre
hémopathie maligne. En fait en routine clinique, il s’agit d’un diagnostic d’exclusion. Le
tableau I présente les critères utilisés pour définir une GMSI.
Tableau 1 : critères des GM de signification indéterminée
Les GMSI correspondent à la majorité des GM détectées en pratique de ville et à plus de
50 % des cas de GM rapportées dans les séries hospitalières issues de services
spécialisés. Le terme souvent employé de GM « bénigne » est inapproprié. En effet, les
GMSI sont considérées comme des états pré-néoplasiques, une partie d’entre-elles
évoluant vers une hémopathie maligne. Le risque évolutif est « faible », estimé à 1% par
année de suivi. Dans une grande série de GM suivies 20 ans, 25% des sujets porteurs
d’une GMSI développeront une hémopathie maligne.
HÉMOPATHIES MALIGNES
La présence d’une Ig monoclonale est le témoin de la prolifération d’un clone lymphoplasmocytaire (lignée lymphocytaire B). En cas de monoclonalité, ce dernier peut
correspondre à une prolifération maligne à type de myélome multiple, macroglobulinémie
de Waldenström, leucémie lymphoïde chroniqueou lymphome malin non hodgkinien.
Pour les GM à IgG et IgA, la principale hémopathie responsable est le myélome multiple.
Il doit être recherché de principe notamment en présence d’une Ig monoclonale associée
à une anémie, une insuffisance rénale, une hypercalcémie, une plasmocytose médullaire
(>10%), un taux du composant monoclonal sérique ou urinaire élevé (par ex. IgG >70
g/L), et/ou des lésions osseuses (par ex. des lacunes). La distinction entre myélome
multiple et GMSI est habituellement facile toutefois elle peut être délicate dans les
situations intermédiaires correspondant à un myélome débutant.
Pour les GM à IgM, le principal diagnostic est la maladie de Waldenström définie par
l’association d’une GM Ig M >5 g/L et d’une infiltration lympho-plasmocytaire.
GM ASSOCIÉES À DIVERSES PATHOLOGIES "NON LYMPHOÏDES"
Diverses affections « non lymphoïdes » ont été associées à l’apparition de GM :
infections, maladies auto-immunes, hépatopathies chroniques, déficits immunitaires.
Elles sont le plus souvent à l’origine d’une augmentation polyclonale des Ig.
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Toutes les infections virales (EBV, CMV, VIH), bactériennes (endocardite, ostéomyélite,
tuberculose) ou parasitaires (leishmaniose, paludisme, toxoplasmose) peuvent être
associées à une GM. Les infections aiguës sont habituellement responsables de GM
transitoires ; les infections chroniques sont responsables de GM permanentes. Le virus de
l’hépatite C est fréquemment associé à l’existence d’une GM pouvant avoir une activité
de type cryoglobulinémie.
Toutes les maladies auto-immunes (polyathrite rhumatoïde, Sjögren, LEAD…) peuvent
être responsables de GM. Dans le syndrome de Sjögren, étiologie auto-immune la plus
souvent en cause, une augmentation importante du taux du pic monoclonal doit faire
évoquer de principe un syndrome lympho-prolifératif malin.
Toutes les hépatopathies chroniques, quelle qu’en soit l’étiologie (auto-immune, virale
[VHB, VHC], toxique…), peuvent s’accompagner d’une GM. Un déficit immunitaire, le plus
fréquent étant le déficit immunitaire commun variable (DCIV), peut être paradoxalement
responsable de l’apparition d’une gammapathie monoclonale.
COMPLICATIONS DES GM
Les Ig monoclonales peuvent entraîner des complications, relativement rares mais qu’il
convient de connaître :
l’amylose : liée à des dépôts de fragments des protéines monoclonales dans différents
organes (reins, cœur, nerfs, foie…) pouvant être à l’origine d’une défaillance potentielle
de ces organes : atteinte glomérulaire, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque,
mononévrite, syndrome du canal carpien….
le syndrome d’hyperviscosité plasmatique : lié le plus souvent à un taux élevé
d’IgM au cours de la macroglobulinémie de Waldenström, il est responsable de troubles
de la vision, de signes neurologiques par bas débit (céphalées, vertiges, somnolence,
troubles de la vigilance) et de signes hémorragiques (épistaxis et hémorragies aux points
de ponction).
les cryoglobulinémies : ce sont des Ig sériques formant un précipité au froid. Le plus
souvent asymptomatiques, elles peuvent entraîner des manifestations cutanées
(purpura, phénomène de Raynaud, voire nécrose des extrémités), des polyarthralgies,
des mono ou multinévrites, des néphropathies glomérulaires.
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CONDUITE À TENIR DEVANT UNE GAMMAPATHIE MONOCLONALE
La démarche consiste à éliminer en priorité une hémopathie maligne, en particulier
un myélome multiple ou une autre hémopathie. Cependant, la monoclonalité n’est pas
synonyme de malignité. Le contexte clinique et la surveillance du taux de l’Ig
monoclonale à 3 et 6 mois puis par la suite au moins annuelle sur l’EPP sont les
principaux éléments de surveillance.
Diverses manifestations cliniques, biologiques ou radiologiques doivent faire évoquer un
myélome multiple :
amaigrissement, douleurs osseuses inflammatoires, fractures pathologiques
anémie, hypercalcémie, insuffisance rénale
lacunes à l’emporte-pièce, tassements ou d’un aspect d’ostéoporose
D’autres manifestations orientent d’emblée vers une hémopathie :
adénopathies, splénomégalie
anomalies de la NFS : anémie, thrombopénie, lymphocytose excessive
syndrome d’hyperviscosité
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En l’absence d’hémopathie il convient de rechercher de principe des signes et/ou
anomalies biologiques orientant vers d’autres affections : infections (fièvre, frissons,
syndrome biologique inflammatoire…), maladies auto-immunes (arthralgies, syndrome
sec, signes cutanés…), hépatopathies (ictère, cytolyse hépatique…) voire déficits
immunitaires (infections atypiques ou récurrentes…).
En l’absence de symptômes une surveillance clinique régulière (douleurs osseuses,
palpation des aires ganglionnaires, du foie et de la rate) et biologique (numération
formule, urée, créatinine, calcémie, EPP) est nécessaire à vie, au moins une fois par an,
avec l’idée de ne pas passer à côté d’une hémopathie. La répétition de l’immunofixation
n’est pas nécessaire.
Le taux de l’Ig monoclonale (IgG > 15g/L par ex.) et la présence de symptômes et/ou de
signes cliniques et biologiques, de signes radiologiques doivent alerter et renforcer la
surveillance clinique et paraclinique. L’évaluation du risque individuel des patients reste
néanmoins difficile.
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