Classification et physiopathologie des principales myopathies

Classification et physiopathologie
des principales myopathies
inflammatoires
Olivier Benveniste
Département de Médecine Interne et Immunologie Clinique
Centre de Référence Maladies Neuro-Musculaires Paris Est
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
1. Déficit proximal bilatéral et symétrique;
2. Anomalies à la biopsie musculaires :
1. Nécrose de fibres musculaires;
2. Régénération;
3. Infiltrats inflammatoires périvasculaires et interstitels avec destructions des
fibres.
3. Elévation des CPK, Transaminases, LDH ou aldolases;
4. EMG : Sd myogène
5. Rash cutanés typiques.
•
•
DEFINITIF : 4 des 5 critères
PROBABLE : 3 des 5 critères
1er exemple : jeune patient (22 ans)
• Pas d’ATCD familial de
myopathie
• 1995 (16 ans) déficit
musculaire
• Evolution rapide
• depuis 2000 : chaise
roulante
Jeune patient 2
•
•
•
CK > 10 000 U/l
EMG: syndrome myogène
Biopsie Musculaire
• Diagnostic : polymyosite.
(certaine pour Peter and Bohan)
•
Traitements : 4 ans
1) Corticoides
2) Méthotrexate 96, puis
cyclophosphamide 97
•
Sans succès
→
Dysferline contrôle +
Dysferline patient
Diagnostic difficile
HE
CD3 +
HLA I
Normal
Dysferline
PM
Confalonieri et al. J Neuroimmunol 2003; 142: 130-6
Exemple 2, patient 84 ans
– 75 ans, déficit proximal, difficultés à monter les escaliers
– 79 ans, déficit proximal et distal (anterior tibialis, quadriceps,
fléchisseurs des doigts et des chevilles…)
– 82 ans, utilise une canne
– Tbs de la déglutition
Patient âgé 2
•
•
•
CK: 450 U/l
EMG: myogène
Biopsie musculaire
→
• Diagnositic : polymyosite.
(certain selon Peter and Bohan)
•
Traitement : 2 ans
1) Prednisone
2) IVIg
•
Sans succès → 2ième biopsie
Patient âgé 2
•
•
•
CK: 450 U/l
EMG: myogène
Biopsie musculaire
• Diagnositic : polymyosite.
(certain selon Peter and Bohan)
•
Traitement : 2 ans
1) Prednisone
2) IVIg
•
Sans succès → 2ième biopsie → myosite à inclusions
Patiente de 44 ans (A Behin, B Eymard)
• 1987: Début de la myopathie: difficultés à courir, monter les
escaliers… CPK : 1000 U/l.
• 2000, cs pluridisciplinaire :
- Marche : 500 – 1000 m,
- Utilise une canne
- Barré : > 150 s
- Mingazzini : > 75s
• 2007, cs pluridisciplinaire :
- Marche: 30 m, avec un
déambulateur
- Escalier impossible
- Barré : 52 s
- Mingazzini : impossible
• Cœur :
RAS
• EFR :
RAS
• CPK :
947 U/l in 2000, 1275 U/l in 2007
• Scan musculaire :
involution graisseuse
1997
2007
1997
2007
HE
IHC et/ou WB normaux pour :
- dystrophine
- sarcoglycane
- dysferline,
- caveoline
- dystroglycan
- calpaine
Dystrophie des ceintures sans diagnostic moléculaire…
• 2006, courte corticothérapie (asthme):
- Amélioration sensible pour la patiente
- Arrêt temporaire de l’usage du déambulateur…
• Recherche de FAN : negative mais….
Fluorescence cytoplasmique
diffuse sur Hep2
• Juin 2009 (sous traitement prednisone + MTX + IgIV) :
- Barré : 150 s
- Mingazzini : 30 s
- Marche avec une canne
- Escalier possible avec la rampe
- CPK normaux
Classification des myosites (2)
Ann Neurol, 1995
Neuromusc Dis,
2004
Classification des myosites
• Dermatomyosite
• Polymyosite (Mythological beast: van der Meulen, Neurology 2003)
• Myosite de chevauchement
– Myosite associées à une connectivite
– Myosite à AAC associés (PmScl, Ku …)
– Myosite à AAC spécifiques (anti-synthétases, anti-SRP…)
• Myopathie nécrosante à médiation immune
– anti-SRP+
– anti-HMGCoAR+
• Myosite à inclusions
Fréquence des myosites
–
–
–
–
Overlap myositis (OM)
Dermatomyosites (DM)
Polymyosites (PM)
Myosites associées au cancer
68%
20%
10%
2%
Troyanov et al. Medicine 2005; 84(4): 231-49
– Incidence : 1 - 9 cas / million / an
– Prévalence : 2,4 – 10,7 patients / 100 000 personnes
Targoff. Oxford Textbook, 1998
– Myosites à inclusions, plus fréquentes patients > 50 ans
– Prévalence : 4.9 patients / million en Hollande (x 10 > 50
ans)
Badrising et al. Neurology 2000;55: 1385-7
Déficit moteur : PM, DM et OM
Déficit proximal, bilatéral et symétrique:
• Muscles des racines (scapulaire et pelvienne)
• Musculatures axiales (muscles cervicaux, abdo…)
Déficit moteur : MI = IBM
• Déficit asymétrique avec atteintes distales
Manifestations cutanées = DM
• érythème lilacé des paupières,
• érythème en bande du dos des mains et des
doigts, du pourtour unguéal
• papules de Gottron,
Inconstantes
Biopsie musculaire
• Examen indispensable pour affirmer le diagnostic.
• Anomalies histologiques communes :
– Foyers de nécrose focale des fibres musculaires ;
– Foyers de régénération des fibres musculaires,
à différents stades évolutifs ;
– Inflammation : principalement lymphocytes B et T,
cellules NK et macrophages
Classification des myosites par les Ac
Medicine, 2005
Myosites et auto-anticorps
•
60-80 % des patients ont des AAC (Mammen, Nature Rev. 2009)
•
Le plus souvent : non spécifiques des myosites
– FAN
– anti-SSA
– anti-RNP
– Anti-Ku
– anti-PM-Scl.
•
Syndrome mixte sclérodermie / myosite
Parfois spécifiques des myosites (20%)
– Anti-synthétases
– Anti-SRP
– Anti-Mi2
Autres…
2. Auto-anticorps et dermatomyosites
Anticorps anti-Mi-2
• Complexe Mi-2/NuRD :
• Régulateur épigénétique
• x fonctions
Ramirez J, Epigenetics, 2009
• Ac anti-Mi-2 :
•
•
•
•
1ère description en 1976, USA (Reichlin M, Clin. Immunol. Immunopathol. 1976):
Quasi exclusif des DM, 20% des DM…
DM « très dermatitis », corticosensibles
Peu ou pas d’association aux cancers
Arthritis 2006
• Valeur prédictive négative : 93%
• OR = 18 [95% IC 8-40]
Selva-O’Callaghan, Curr Opin Rheumatol, 2010
Rheumatology 2010
p155/140 = TIF1-γγ = TRIM33 = Ret-fused gene 7 = PTC 7 = ectodermin
Facteur nucléaire agissant comme une ubiquitin ligase de Smad4
Arthritis 2005
Rheumatology 2010
p140 = melanoma differentiation-associated gene 5 = MDA5
J AM Acad Dermatol, 2011
22 patients MDA-5+
Service Urgences Printemps 2011
• Avril 2011
• AEG - 10kg en 2 mois et sensation
fièvre
• Arthralgies inflammatoires
– mains
– des coudes,
• Dyspnée d’effort à 2 étages et toux
productive
• Myalgies
A l’arrivée (via les urgences, mai 2001)
•
•
•
•
37 ans
Apyrétique
AEG (-10 kg en 2 mois)
Arthralgies mains
– Petites et grosses articulation
– Synovites des fléchisseurs des doigts
• Dermatologiques
– mains de mécaniciens
– oedème du visage et palpébral
– signe de la manucure ; sécheresse buccale ; absence
de Raynaud ou d’aphte.
– nécroses cutanées (mains, coude, visage)
Dégradation cutanée : été 2011
100
90
80
70
60
CVF
CPT
50
DLCO/VA
Test Marche
40
PaO2
30
20
mai-11
CT 60
MTX
Aout 2011
oct-11
CT 60
janv-12
CT 60
MTX
mars-12
CT 50
mai-12
15
aout 2012
janv-13
10
EDX 5X
EP 5X
CICLOSPORINE
juil-13
8
93-100%
Hamaguchi al. 2012
65-100%
40-85%
Décès: 12-37%
20-50%
Auto-anticorps et myosites de
chevauchement (polymyosites)
Ac anti-synthetases
anti-aminoacyl-t-RNA-synthetases
-
Anti-JO1 (histidyl t-RNA),
PL7 (threonyl t-RNA),
PL12 (alanine t-RNA),
OJ (isoleucil t-RNA),
EJ (glycyl t-RNA)
- KS
- ZO
- Ha
?
Medicine (Baltimore) 2012
Pneumopathies
Interstitielles
•
n= 10 (32%)
•
Pneumopathie Interstitielle
Non Spécifique (PINS): 7
Fibrose Pulmonaire
Idiopathique (UIP): 3
•
UIP
PINS
PINS fibrosante
10 Pneumopathies Interstitielles (PI)
Myosite (78%)
SSc
Sclérodermie (55%)
PM/SSc
1
SS
4
1
1
1
IBM
PM
1
PM/SS
Si myosite (n=11) alors PID associée dans 81% (9/11)
Si pas de myosite (n=19) alors PID associée dans 10,5% (2/19); p<0,001
Rigolet et al. Medicine, 2012
Auto-anticorps et myopathies
nécrosantes auto-immunes
EMG, IRM, auto-Ac
Nécrose + régénération sans inflammation
Myosite à Inclusions (IBM)
Survival from first signs
61 y.
Onset
81 y.
Diagnosis
=
Walk support
5 y.
61 y.
Wheelchair
Death
75 y.
81 y.
9 y.
66 y.
Unanswered question
Is IBM a degenerative or an inflammatory myopathy?
CD28-
Treg
ICOS
?
Plasma
cells
IFN-γ
Dalakas M, Nat Clin Pract Neurol. 2006
• 1/3 IBM patients
• Specificity: other connective diseases?
Intérêt de la recherche de ces Ac
1. Pour le diagnostic
1. Grande spécificité de ces différents Ac
2. Seul bémol : IBM, mais anti-cytosolic 5'-nucleotidase 1A (anti-cN1A)
2. Pour la compréhension de la physiopathologie
1. Anti-SRP
2. Anti-J01 ?
3. Pour le pronostic
1. La plupart des myosites avec Ac sont corticorésistantes : association
prednisone + MTX (ou Azat)
2. La plupart des myosites avec Ac ne sont pas associées aux cancers
(notamment parmi les DM avec anti-Mi-2, les MNAI avec anti-SRP…)
3. Sauf DM + anti-TIF1-γ = cancer
4. La présence d’anti-synthétases, Ku, MDA5 … doit faire rechercher une
PID
→ Nouvelle classification basée sur les Ac
Intérêt des nouveaux Ac
(dosables en routine)
•
Myopathie nécrosante non anti-SRP : anti-p 200/100 = antiHMGCoAR → ± rôle des statines
–
–
•
•
DM et cancer : anti-p155/140 = anti-TIF1-γ
DM (amyopathique) et PID : Anti-p140 = anti-MDA5
–
•
Olivier Boyer, GH Rouen [email protected]
Fabienne Jouen: [email protected]
Lucille Musset, GH Pitié-Salpêtrière
Intérêt des autres anti-synthétases (KS, ZO, Ha) ?
Myosite à Inclusions (IBM)
Description des traitements reçus par 71
(52%) patients sIBM
Molecules and duration
Results
Corticosteroids (prednisone, 1 mg/kg/day)
65 (92%)
(n=63)
Intravenous Immunoglobulins
40 (56%)
(n=39)
Azathioprine
19 (27%)
(n=17)
Methotrexate
23 (32%)
(n=21)
Combination of treatment
Corticosteroids only
Corticosteroids and other drugs
Other drugs only
19 (27%)
46 (65%)
6 (8%)
Duration of treatment, months [n=69]
41 [13.0-89.2] ~ 3.5 years
Comparaison entre les patients traités ou non
Status at the last visit
Untreated
(n=65)
Treated
(n=71)
p
CK, u/ml (n=87)
367 [219 -649]
209 [117-559]
0.11
Grip test (n=76)
13.4 [11.0-17.2]
13.5 [9.0-18.0]
0.84
Walton (n=113)
4 [3-6]
6 [3-6]
0.007
RMI (n=88)
11 [9-13]
10 [4-11]
0.004
IWCI (n=71)
50 [30-65]
40 [25-50]
0.04
Current handicap for walking (n=136)
None
1 or 2 canes
Wheelchair
20 (31%)
26 (40%)
19 (29%)
13 (18%)
26 (37%)
32 (45%)
0.10
Estimates of covariate effect on each
transition in the multi-state model
Transition
HR (95%CI)
p
Age at first symptoms
(> 60 yrs vs <60 yrs)
No handicap – walking with aid
No handicap – wheelchair
Walking with aid – wheelchair
Alive - Death
1.98 (1.27-3.08)
0.62 (0.19-2.07)
1.35 (0.68-2.71)
3.65 (1.22-10.92)
0.003
0.44
0.39
0.02
Treatment
(Yes vs No)
No handicap – walking with aid
No handicap – wheelchair
Walking with aid – wheelchair
Alive - Death
2.05 (1.30-3.25)
2.09 (0.70-6.24)
1.74 (0.92-3.30)
1.47 (0.67-3.22)
0.002
0.18
0.09
0.34
IBM: 6 études contrôlées prospectives
Authors
N
Intervention
Efficacy
Dalakas, 1997
Walter, 2000
Dalakas, 2001
Muscle study Group, 2001
and 2004
Rutkove, 2002
Badsrising, 2002
19
22
34
57
IVIg or placebo
IVIg or placebo
CS + IVIg or placebo
Beta IFN or placebo
No, 3 mo
No, 6 mo
No, 3 mo
No, 6 mo
19 Oxandrolone or placebo
44 MTX or placebo
No, 3 mo
No, 12 mo
Traitement des IBM, en pratique :
•
Kinésithérapie +++
•
Si patient « jeune », évolution rapide, biopsie très
inflammatoire…
• Prednisone (1 mg/kg/j)
• MTX
Pour une durée finie (3 à 6 mois)
•
•
Si trouble de la déglutition
• IgIV
• Myotomie cricoïdienne
Recherche Clinique Translationnelle 2012
DGOS-Inserm
Critères
d’inclusions :
18 ans
MI définie
Critères d’exclusion :
•Allergie à la Rapamycine
•Contre indication à la
Rapamycine
EFFICACITE FORCE MUSCULAIRE
CLINIQUE
Rapamycine
•Testing musculaire échelle MRC
•Echelle RMI
•Echelle de Walton
•IWCI
•IBMFRS
PARACLINIQUE
•Etude myomètrique
• IRM corps entier
vs. placebo
Pendant 12 mois
n=44
J0 J7J15M1 M2
Mécanisme Action
M3
M6
Mécanisme Action
M9
M12
Mécanisme Action
TOLERANCE
•Analyse Clinique
•Analyse Biologique
Mode D’action
•Facs
•Dosage cytokiniques
•Treg
M15
M18
Mécanisme Action
Seuls 10 essais randomisés controllés (PM/DM)
Authors, year
type
N
Intervention
Efficacy at x
months
Dalakas, 1993
DM
15
IVIg vs pbo
Yes at 3
Miller, 1992
PM/DM 39
PE, leukap vs pbo
No at 1
No at 12
Muscle Stud Gp, 2001 DM
16
Etanercept vs pbo
Takada, 2002
DM
13
Eculizumab vs pbo No? at 2
Coyle, 2008
PM/DM 18
Infliximab vs pbo
No at 3
Bunch, 1980
PM
Pred+ AZA vs pbo
No at 3
Villalba, 1998
PM/DM 30
MTX vs MTX+AZA Yes at 6
Vencovsky, 2000
PM/DM 36
Pred+CSA vs MTX Equival at 6
Miller, 2002
PM/DM 28
Pred+MTX vs AZA Equival at 12
16
Van de Vlekkert, 2010 PM/DM 62
Pred vs Dexa
Equival at 18
Differents critères de jugement : MMT en 5 à 13 points sur 18 à 26 muscles
Avec de nombreux biais!
Conclusion: lack of high quality RCTs that assess the efficacy and
toxicity of immunosuppressants
Gordon PA et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8.
Traitement des PM/DM, en pratique :
•
•
•
Prednisone (1 mg/kg/j) 6 semaines puis diminution
3 ans…
MTX (ou Azat)
Si gravité IgIV (3 à 6 cures)
•
Puis : MTX + Azat, MMF, EDX, RTX…
A définir :
•
•
•
•
Place du RTX pour les différentes MAI?
Place du RTX en monothérapie?
Schéma du traitement d’entretien : 1g tous les 6 mois?
Durée du traitement d’entretien par RTX: 3 ans?