Intérêt de l`hystéroscopie diagnostique en infertilité et AMP
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Intérêt de l`hystéroscopie diagnostique en infertilité et AMP
tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page221 Intérêt de l’hystéroscopie diagnostique en infertilité et AMP J.M. MAYENGA *, M. B RZAKOWSKI, F. LAROUSSERIE, N. CASTAING, J. B ELAISCH-ALLART (Sèvres) Résumé Les causes utérines pures d’infertilité sont rares mais sont en constante augmentation avec l’âge et la durée de l’infertilité. Les moyens d’exploration de la cavité utérine comprennent l’hystérosalpingographie, l’échographie, l’hystérosonographie et l’hystéroscopie. L’hystéroscopie diagnostique ne fait pas partie des examens de première ligne dans l’exploration d’une infertilité. Elle est indiquée en cas d’antécédents évocateurs ou devant un signe d’appel à l’échographie ou à l’hystérographie. Chez les patientes candidates à une FIV, on décrit une nette augmentation d’anomalies utérines dont le diagnostic et le traitement pourraient améliorer les résultats en termes d’implantation et de grossesse. Si l’indication de l’hystéroscopie après échec de plusieurs transferts semble consensuelle, son usage avant la première tentative reste discuté. Toutes les données récentes concordent néanmoins pour noter un effet bénéfique sur l’implantation d’une hystéroscopie diagnostique pratiquée avant une FIV, et ce, quel qu’en soit le résultat. Centre hospitalier des 4 Villes - Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction - Site de Sèvres - 141 Grande Rue - 92318 Sèvres cedex * Correspondance : [email protected] 221 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page222 MAYENGA & COLL. Vu la facilité d’utilisation de l’hystéroscopie diagnostique, la lourdeur et la faible rentabilité de l’AMP, cet examen peut être recommandé en première intention chez des patientes candidates à une FIV/ICSI. Mots clés : hystéroscopie diagnostique, infertilité, assistance médicale à la procréation, FIV/ICSI Déclaration publique d’intérêt Je soussigné, Jean-Marc Mayenga, déclare ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. INTRODUCTION Depuis plus de trente ans, les techniques d’assistance médicale à la reproduction (AMP) ont été marquées par des progrès importants tant en ce qui concerne les protocoles de stimulation que les conditions du laboratoire. Malgré cela, le taux d’implantation par embryon transféré ne dépasse pas 30 % pour un embryon de deux ou trois jours et 50 % pour un blastocyste. Cette stagnation de la rentabilité de l’AMP est essentiellement liée à une faible connaissance des phénomènes conduisant à l’implantation embryonnaire qui demeurent la « boîte noire » de ces techniques. L’implantation résulte d’une chaîne d’évènements impliquant la qualité de l’embryon cultivé dans des conditions de laboratoire optimales et transféré de manière optimale dans un utérus réceptif. Dans la plupart des cas, l’échec de la fécondation in vitro (FIV) reste inexpliqué. Les critères précis de bon pronostic d’implantation sont peu nombreux et restent une voie de recherche très importante. Celle-ci vise essentiellement à améliorer la culture et la sélection de l’embryon compétent mais aussi à affiner les critères de bonne réceptivité endométriale. 222 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page223 INTÉRÊT DE L’HYSTÉROSCOPIE DIAGNOSTIQUE EN INFERTILITÉ ET AMP Actuellement, s’il n’existe pas de critères macroscopiques d’endomètre adéquat, des points d’appel peuvent évoquer une cavité peu favorable à l’implantation et à la nidation et un certain nombre d’échecs d’implantation pourraient être dus à des pathologies utérines méconnues. Parmi les moyens d’exploration de l’utérus, l’hystéroscopie diagnostique reste le « gold standard » et son utilisation routinière parmi les examens de base en AMP peut contribuer à améliorer les résultats en termes d’implantation et de grossesse. Les grands progrès futurs sont attendus des recherches sur les profils de sécrétion, tant sur le versant embryonnaire qu’endométrial, globalement désignés sous le terme de « omics » (génomique, protéomique, métabolomique). Cet aspect n’est pas repris dans cet article. I. MOYENS D’EXPLORATION DE L’UTÉRUS La prévalence globale des anomalies utérines est par définition difficile à connaître dans la population générale asymptomatique. En cas d’infertilité, les études de prévalence concernent en majorité des patientes candidates à une FIV/ICSI. Les examens à effectuer doivent être confrontés aux données anamnestiques : âge, cause et durée de l’infertilité, type d’infertilité, primaire ou secondaire. L’hystérosalpingographie (HSG), qui est l’examen de référence pour analyser la perméabilité tubaire, n’est pas très performante pour évaluer la cavité utérine avec une sensibilité de 80 % mais une spécificité qui varie de 30 à 70 % [1]. L’échographie endovaginale bidimensionnelle ou tridimensionnelle effectuée en phase folliculaire tardive donne une excellente vision du myomètre et des anomalies de l’endomètre avec une spécificité et une sensibilité de 80 à 100 % [2]. L’hystérosonographie offre une excellente performance pour les lésions intracavitaires avec des sensibilité de 88 à 98 %, spécificité de 94 à 100 %, une valeur prédictive positive de 95 à 100 %, une valeur prédictive négative de 92 % à 98 % [2, 3]. Dans des mains expérimentées, elle peut constituer une alternative à l’hystéroscopie diagnostique [4]. En pratique, en cas de normalité de l’échographie, l’hystéroscopie est préférée à l’hystérosonographie par de nombreuses équipes parce 223 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page224 MAYENGA & COLL. qu’elle permet dans le même temps de faire le diagnostic des pathologies et de les traiter ou d’en organiser la stratégie de traitement. Une limite de l’échographie réside en sa faible performance pour le diagnostic des synéchies et des endométrites. Oliveira [5] trouve chez 55 femmes en échec de FIV et ayant une hystérosalpingographie normale 25 anomalies hystéroscopiques dont 15 (60 %) non dépistées à l’échographie. De la Rosa [6] trouve chez 574 femmes infertiles 498 échographies normales et 8,7 % d’anomalies hystéroscopiques non dépistées à l’échographie. Par la vision directe de la cavité utérine et de l’endomètre, l’hystéroscopie reste l’examen « gold standard ». Elle permet de dépister les anomalies utérines, d’analyser le défilé cervico-isthmique, d’évaluer des orifices tubaires et d’effectuer l’hystérométrie. C’est un examen rapide, peu invasif, réalisé en consultation externe sans anesthésie, en phase folliculaire tardive avec un hystéroscope souple ou rigide. La miniaturisation des optiques et la distension au sérum physiologique permettent une vaginoscopie avec une technique « non touch » permettant un accès à la cavité utérine sans nécessité de poser un spéculum. La procédure telle que décrite procure une très bonne tolérance et l’introduction du spéculum est limitée à la nécessité de pratiquer une hystérométrie ou parfois une biopsie d’endomètre en fin de procédure. Il n’existe pas de recommandation pour une antibioprophylaxie [7]. II. UTILISATION DE L’HYSTÉROSCOPIE DANS LE CADRE D’UNE AMP L’hystéroscopie est utilisée en cas de suspicion de pathologie intrautérine à l’hystérosalpingographie, à l’échographie vaginale ou à l’hystérosonographie. Les anomalies à l’hystérosalpingographie peuvent évoquer un polype, un fibrome intracavitaire, une synéchie, une rétention ovulaire, une distortion de la cavité, une malformation utérine ou un aspect évoquant une exposition in utero au distilbène. Un accès difficile de la cavité diagnostiqué en consultation ou à la suite d’inséminations ou de transferts difficiles semble également une indication évidente. Enfin, lors d’une cœlioscopie effectuée dans le cadre d’une infertilité, une hystéroscopie diagnostique est aisément associée. 224 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page225 INTÉRÊT DE L’HYSTÉROSCOPIE DIAGNOSTIQUE EN INFERTILITÉ ET AMP En dehors de ces indications évidentes, deux attitudes coexistent : beaucoup d’équipes incluent l’hystéroscopie diagnostique dans le bilan après échec de FIV/ICSI tandis que de nombreuses autres suggèrent que l’hystéroscopie soit pratiquée avant la première tentative afin de s’assurer de la normalité de la cavité utérine avant le transfert embryonnaire. Le Royal College britannique [8] et l’ESHRE [9 ] recommandent l’hystérosalpingographie en premier. L’hystéroscopie n’est pas recommandée en première intention. La version de 2010 du guide des bonnes pratiques inclut dans le bilan diagnostique du couple, au minimum après anamnèse, un examen clinique, une exploration du cycle et du statut ovarien, un spermogramme, un spermocytogramme et une spermoculture, les tests de sécurité sanitaire et une exploration utérine ou utéro-tubaire sans mention précise du type d’examen à réaliser [10]. Le Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF) recommande en première intention une échographie pelvienne, et l’hystéroscopie seulement en cas de suspicion d’anomalies [11]. II.1. Hystéroscopie avant la première FIV Avant la première FIV, la prévalence hystéroscopique d’anomalies utérines non suspectées au préalable est de 11 à 50 %. Il existe une grande disparité des pathologies prises en compte selon les études (Tableau 1) [12-17]. Chez 300 candidates à une FIV ayant une HSG normale de moins de 12 mois et une échographie normale de moins de deux mois, Doldi [12 ] trouve des anomalies dans 40 % des cas : 65 % de polypes, 17 % d’hypertrophies endométriales, 13 % d’atrophies endométriales et 5 % d’anomalies autres (synéchies, endométrites). Chez 145 patientes avant ICSI, la série de Sèvres [13] trouve 45 % d’anomalies dont 17,2 % d’endométrites. Chez Shamma, ce taux est de 43 % [17]. Hinckley et Milki [18] trouvent chez 1 000 femmes infertiles avant FIV 38 % d’anomalies. Fatemi [14] inclut avant une première FIV/ICSI 678 patientes asymptomatiques non sélectionnées et ayant une échographie par voie vaginale normale. Une ou plusieurs anomalies sont retrouvées dans 11 % des cas : polypes (6 %), fibromes sous-muqueux (1 %), synéchies (2 %), cloison (2 %). La méthodologie de cette étude qui a prédéfini les anomalies recherchées par un nombre restreint d’opérateurs donne à ce 225 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page226 MAYENGA & COLL. jour la meilleure approche de prévalence de ces pathologies. On notera ici que les endométrites n’ont pas été prises en compte. Il retrouve comme facteurs prédictifs d’une anomalie l’âge et l’indice de masse corporelle. L’impact de l’âge sur l’augmentation des anomalies est confirmé par une étude incluant 557 patientes [19], et la durée de l’infertilité est également un facteur prédicteur positif [15]. Tableau 1 - Anomalies utérines lors d’une hystéroscopie préalable à la FIV/ICSI Féghali 2003 Patientes (n) Anomalies Polypes Doldi 2005 Endométrite Synéchies Adenomyose Pathologie canal cervical Karayalcin 2010 145 300 678 2 500 432 40 % a 11 % a 22,9 % a 20,3 % a 25 (17,2 %) b 65 % b 41 (6 %) b 17 % 13 % 192 (7,7 %) b 23 (20,3 %) b 22 (0,9 %) b b b 25 (17,2 %) b 13 (0,5 %) b 3 (2 %) b 5 (3,5 %) 15 (2 %) b 27 (1,1 %) b 28 (31,8 %) b b 3 (2 %) b 16 (1,5 %) b Cloison 14 (2 %) b 130 (5,2 %) b Fibrome sous-muqueux 6 (1 %) b 96 (3,8 %) b Autres (endométrite, synéchies) El Huseiny 2013 45 % a Hypertrophie endométriale Atrophie endométriale Fatemi 2010 5% 7 (7,9 %) b b Utérus unicorne, bicorne 30 (34 %) b Utérus en T 18 (0,7 %) b a. Les pourcentages sont rapportés au nombre total d’hystéroscopies b. Les pathologies sont rapportées au nombre total d’anomalies trouvées II.2. Hystéroscopie après échec d’implantation L’échec d’implantation est défini par l’échec de deux cycles de FIV avec transfert d’au moins deux beaux embryons par tentative. Mergui et Salat Baroux [20] trouvent sur 63 patientes ayant eu au moins deux échecs de FIV avec transfert d’embryons 37 anomalies, soit 58,8 % dont 9 endométrites. Chez 100 femmes ayant une HSG normale et après 2 échecs de FIV, La Sala [21] trouve 18 anomalies dont 2 endométrites histolo giques. Schiano [22] trouve chez 73 patientes du même profil 50 % d’anomalies dont une endométrite. Le taux de grossesses par transfert après traitement des anomalies est de 22 %. 226 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page227 INTÉRÊT DE L’HYSTÉROSCOPIE DIAGNOSTIQUE EN INFERTILITÉ ET AMP Oliveira [4] trouve chez 55 patientes à HSG normales après deux échecs de FIV 25 anomalies (45 %) dont 15 non suspectées à l’échographie. Le taux de grossesses après traitement est de 52 % versus 20 % en cas d’hystéroscopie normale. La question de l’indication de l’hystéroscopie diagnostique après échec de FIV semble réunir un consensus confirmé par les études [23, 24] : Demirol randomise 421 patientes à hystérographie normale. Il trouve 27 % d’anomalies (33 polypes, 18 synéchies, 5 synéchies cervicales). Il note une amélioration significative des résultats dans le groupe avec hystéroscopie, qu’il y ait une anomalie trouvée et traitée ou non. Il n’existe pas de différence entre le groupe à hystéroscopie normale et le groupe traité. Les mêmes résultats sont retrouvés dans l’étude de Rama Raju [25] qui compare 255 patientes avec hystéroscopie à 265 patientes sans hystéroscopie. Il retrouve 38 % d’anomalies. Le taux de grossesses après hystéroscopie est de 44 % dans le groupe sans anomalies et de 40 % dans le groupe avec anomalies traitées alors qu’il est de 26 % dans le groupe témoin. Des dernières études citées, il apparaît que le diagnostic et le traitement des anomalies utérines pourraient améliorer les résultats de la FIV/ICSI. Ceci est confirmé par une méta-analyse qui reprend ces deux études randomisées ainsi que 3 autres études non randomisées [26]. L’ensemble des études comprend 841 patientes dans le groupe hystéroscopie et 850 patientes dans le groupe contrôle. Le résultat de toutes les études montre un effet bénéfique de l’hystéroscopie avec un risque relatif de grossesse de 1,75 (IC 95 % 1,51-2,03 ; p < 0,00001) (Figure 1). On note également une persistance de l’effet bénéfique de l’hystéroscopie après exclusion des patientes avec hystéroscopies anormales par rapport aux témoins (RR = 1,63 ; IC 1,35-1,98 ; p < 0,001) (Figure 2). Ceci est retrouvé dans la dernière étude randomisée non incluse dans la méta-analyse [27] : avant ICSI, 120 patientes bénéficiant d’une hystéroscopie sont comparées à un groupe contrôle. Le taux de grossesses est de 27,2 % dans le groupe sans hystéroscopie, 35 % dans le groupe avec hystéroscopie normale et 42,8 % dans le groupe avec hystéroscopie anormale traitée. 227 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page228 MAYENGA & COLL. Figure 1 - Méta-analyse : résultats de toutes les études Figure 2 - Résultats après exclusion des patientes ayant une hystéroscopie pathologique III. DISCUSSION L’hystéroscopie diagnostique permet de diagnostiquer des anomalies dont le traitement pourrait améliorer les résultats de la FIV/ICSI. La disparité des prévalences de ces anomalies est liée aux types d’études, aux âges des patientes, aux typex de pathologies intra-utérines recherchées et aux variations inter-observateurs. Elle est également liée à la description et à la prise en compte ou non d’aspects évoquant une endométrite sans confirmation histologique. 228 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page229 INTÉRÊT DE L’HYSTÉROSCOPIE DIAGNOSTIQUE EN INFERTILITÉ ET AMP La méta-analyse d’El Toukhy montre un effet bénéfique d’une hystéroscopie préalable sur les résultats de la FIV, et ceci quel que soit le résultat de l’hystéroscopie. Cet impact positif repose sur le traitement des causes retrouvées (polypes, synéchies, cloisons, myomes sous-muqueux, endométrite), sur la connaissance parfaite du trajet cervical rendant le transfert plus facile, sur la connaissance de la taille de la cavité, l’hystérométrie permettant au moment du transfert de rester à distance du fond utérin (« fear the fundus! » des Anglo-Saxons). La persistance de cet impact positif chez les patientes ayant une hystéroscopie normale comparées aux témoins sans hystéroscopie a fait suggérer un effet bénéfique intrinsèque de l’examen. On évoque comme explication la théorie du microtraumatisme endométrial lors de la procédure avec création d’une réaction pseudo-inflammatoire et libération de cytokines et de facteurs de croissance qui pourrait améliorer l’implantation. Deux études viennent à l’appui de cette hypothèse. Barash obtient, chez 45 patientes ayant des échecs répétés d’implantation chez qui il effectue une biopsie d’endomètre le cycle précédant la FIV, respectivement 67 % de grossesses cliniques et 49 % de naissances par transfert contre 30 et 23 % dans le groupe témoin [28]. Dans l’étude de Raziel [29], 63 patientes bénéficient d’une biopsie à la pipelle de Cornier en phase lutéale du cycle précédant la FIV et sont comparées à 57 contrôles. L’échec répété d’implantation est défini dans l’étude par le transfert de plus de 12 embryons. Les résultats en termes de grossesses cliniques et évolutives sont de 30 et 22 % dans le groupe étude contre 12 et 8 % chez les contrôles (p = 0,02 et 0,07). L’effet bénéfique du traumatisme endométrial sur le résultat de la FIV a été confirmé par une méta-analyse [30]. On note dans celle-ci une hétérogénéité des patientes recrutées mélangeant des patientes en échec d’implantation avec celles débutant un premier cycle de traitement. D’autres études sont nécessaires avant de tirer des conclusions, d’autant plus que des approches plus individualisées pour étudier le profil endométrial des patientes se développent et laissent penser que le traumatisme endométrial pourrait être délétère pour certaines. Le timing de l’hystéroscopie le plus proche possible de la FIV semble avoir l’effet le plus favorable comme le montre l’étude de Mooney et Milki, qui étudient 94 cycles de FIV et comparent le groupe avec hystéroscopie récente au groupe avec hystéroscopie plus ancienne. Le taux de grossesses évolutives est de 71 % dans le premier groupe contre 39 % dans le second (RR = 1,7 ; IC 95 % 1,5-2 ; p < 0,01) [31]. 229 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page230 MAYENGA & COLL. Il ne note par ailleurs pas d’effet délétère d’une hystéroscopie opératoire pendant le même cycle. Nous avons évoqué la disparité de prévalence des lésions trouvées lors de l’hystéroscopie diagnostique. Celle-ci est, entre autres facteurs, liée à la prise en compte ou non d’aspect pouvant évoquer une endométrite. Dans l’étude de Sèvres [12], un traitement antibiotique a été instauré chez les 25 patientes présentant un aspect évoquant une endométrite avec obtention à la tentative suivante de 10 grossesses, soit un taux de 40 %. Des chiffres identiques sont retrouvés dans d’autres études [20]. La problématique de l’endométrite est suscitée par sa définition qui est opérateur-dépendante, sans corrélation histologique ou bactériologique. Certains décrivent un aspect pétéchial piqueté de blanc ou encore un aspect de « fraise ». Le diagnostic de référence histologique est la présence d’un infiltrat inflammatoire polymorphe dense du stroma avec présence de plus d’un plasmocyte par 120 champs. L’immunohistochimie au CD 136 peut compléter le diagnostic. Cette incidence histologique varie elle-même de 1 à 39 %. Elle est à 12 % pour Polisseni et Cicinelli [32, 33]. Celui-ci a établi par une étude histologique systématique des critères évocateurs d’une endométrite à l’hystéroscopie : aspect en « fraise », plaques rouges localisées ou diffuses centrées par des orifices glandulaires dilatés, micropolypes endométriaux avec aspect en grain de riz [33]. Dans une étude prospective randomisée incluant 678 patientes avant FIV, Kasius [34] trouve une prévalence d’endométrite chronique histologique de 2,8 % et surtout un taux cumulatif de grossesses identique entre les deux groupes. Il apparaîtrait ainsi que la prévalence réelle de l’endométrite soit surévaluée dans les études publiées et que son impact réel nécessite d’autres études utilisant le critère de référence de l’endométrite qui est histologique. Cette discussion sur les endométrites sera probablement, dans les mois à venir, enrichie par le développement d’investigations plus précises de la réceptivité utérine par l’étude du profil de sécrétion de différentes cytokines au niveau endométrial, avec pour but l’établissement des profils inflammatoires de l’endomètre. Dans le choix de l’exploration utérine, les critères démograhiques doivent être pris en compte, vu qu’on note un risque plus élevé de pathologies utérines avec l’âge et l’indice de masse corporelle. En cas d’infertilité secondaire, l’hystéroscopie diagnostique sera d’autant plus indiquée qu’il y a un antécédent de fausse couche. Si une infertilité secondaire avec antécédent de plus d’une fausse couche semble une indication commune d’hystéroscopie, une attention particulière doit être portée aux patientes ayant eu un traitement 230 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page231 INTÉRÊT DE L’HYSTÉROSCOPIE DIAGNOSTIQUE EN INFERTILITÉ ET AMP médicamenteux de fausse couche, chez qui on trouve de plus en plus des aspects de rétention minime non vue à l’échographie et dont l’impact reste à étudier. L’hystéroscopie diagnostique après une fausse couche peut aussi être un moyen pour un diagnostic précoce d’anomalies intra-utérines congénitales ou acquises [35]. Le dernier point de la discussion concerne le rapport coût-efficacité. Le coût moyen d’une FIV est de 2 500 euros versus 64,85 euros pour l’hystéroscopie. Si on retient une prévalence de 11 % et qu’on part d’une hypothèse d’amélioration de 5 %, sur mille cycles, la pratique secondaire d’une hystéroscopie nécessiterait 28 cycles supplémentaires pour obtenir le même résultat [13]. Le meilleur rapport coût-efficacité de l’hystéroscopie est obtenu si l’hypothèse d’une amélioration du taux de grossesses, du fait même de pratiquer une hystéroscopie, est confirmée. La pratique d’une hystéroscopie systématique générerait dans ce cas un surcoût de 2 000 euros par naissance. Dans l’hypothèse d’une amélioration uniquement liée au traitement d’anomalies diagnostiquées, cette politique générerait un surcoût double [36]. L’étude inSIGHT actuellement en cours tente d’évaluer les effets et le coût d’une politique de dépistage systématique d’anomalies utérines par une hystérosonographie et une hystéroscopie diagnostique comparée à une prise en charge sans examen supplémentaire, afin d’établir la meilleure approche en termes de coût-efficacité [37]. CONCLUSION Même si des études de fort niveau de preuve sont encore nécessaires, l’hystéroscopie garde une place de choix dans les investigations de la femme candidate à une FIV/ICSI par sa facilité d’utilisation et sa bonne tolérance. Son usage systématique et sa capacité à diagnostiquer et traiter des anomalies non suspectées au préalable peuvent contribuer à augmenter le taux de grossesses. L’effet bénéfique intrinsèque de l’hystéroscopie diagnostique sur le taux de grossesses, même s’il reste à confirmer par plus d’études, est un argument pour encourager son utilisation systématique vu la lourdeur et la faible rentabilité de l’AMP. Ceci est à confronter à l’expertise de chaque praticien, aux ressources locales ainsi qu’à la convenance de la patiente. 231 tc_04_Mayenga_bat2_jm_cngof09 12/11/13 11:22 Page232 MAYENGA & COLL. Bibliographie [1] Golan A, Eilat E, Ron El R, Herman A, Soffer Y, Bukovsky I. Hysteroscopy is superior to hysterosalpingography in infertility investigation. 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