le rein transplanté : biopsies systématiques ou non ? les leçons de l

LE REIN TRANSPLANTÉ :
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES OU NON ?
LES LEÇONS DE L’EXPÉRIENCE PASSÉE
par
C. LEGENDRE*, D. ANGLICHEAU*, M. FLAMANT*, I. COTTÉ*, E. THERVET*,
F. MARTINEZ*, L.-H. NOËL**, A. JANIN***, et D. DROZ***
Dans le domaine de la transplantation rénale, la biopsie du greffon est l’outil
indispensable et à ce jour, irremplaçable, pour diagnostiquer (ou éliminer) le rejet
aigu, la néphropathie chronique d’allogreffe, la néphrotoxicité des anticalcineurines ainsi que les glomérulonéphrites qu’elles soient de rejet, de novo ou de récidive. L’indication d’une biopsie du greffon dans de telles circonstances est
unanimement reconnue. En revanche, la pratique des biopsies qui ne sont pas motivées par un événement clinique particulier, les biopsies dites systématiques, est
loin d’être admise par la plupart des équipes [1] : leur intérêt fera l’objet de ce
chapitre. On distingue schématiquement les biopsies qui sont réalisées précocement, immédiatement avant ou juste après la transplantation, et celles, plus tardives, qui sont effectuées à distance de la transplantation et éventuellement répétées.
BIOPSIES PRÉCOCES
La biopsie du greffon peut être réalisée soit pendant la préparation du rein,
avant le rétablissement de la continuité vasculaire (« zero hour », pre-transplant
ou pre-implantation biopsy), soit après le déclampage artériel (« one hour »,
post-revascularization ou post-reperfusion biopsy). Même si les renseignements
apportés par ces 2 types de biopsies ne sont pas strictement superposables, on
peut légitimement les regrouper sous le terme de biopsie précoce.
* Service de Néphrologie, Hôpital Saint-louis, Paris.
** Unité Inserm U507, Hôpital Necker, Paris.
*** Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpital Saint-Louis, Paris.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2002
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES DU REIN TRANSPLANTÉ
282
C. LEGENDRE ET COLL.
L’intérêt théorique d’une biopsie précoce est schématiquement triple.
• Utiliser les renseignements fournis par l’analyse du tissu rénal pour prédire :
– globalement, l’évolution du transplant en termes de survie du greffon ou de
fonction (créatininémie et/ou clearance de la créatinine) ;
– spécifiquement, les évènements cliniques qui émailleront le déroulement de
la transplantation (reprise retardée de fonction, rejet aigu, néphropathie chronique
d’allogreffe).
• Aider à la décision de transplantation des reins dits marginaux, suboptimaux
ou limites.
• Servir de référence pour l’interprétation des biopsies ultérieures.
La littérature médicale consacrée aux biopsies précoces en transplantation rénale
débute dans les années soixante. À cette époque, la principale préoccupation était
la prédiction du rejet aigu. Plus récemment de nombreuses études ont été consacrées soit à la prédiction de la fonction du greffon, soit à l’aide à la décision de
transplantation.
Historiquement, les premières études ayant trait aux biopsies précoces [2-8]
avaient pour objet la prédiction du rejet aigu. En effet, Williams et al. [2] avaient
initialement remarqué que la présence, dans la lumière des capillaires glomérulaires
et péritubulaires, de polynucléaires neutrophiles était un élément diagnostic de rejet
hyperaigu immédiat ou retardé et donc, de mauvais pronostic. Ces anomalies histologiques étaient corrélées à la positivité du cross-match. Les études suivantes [3,
4] se concentrèrent principalement sur la présence de polynucléaires neutrophiles
dans les glomérules sans mentionner les capillaires péritubulaires. Le caractère prédictif de l’anomalie histologique sur la perte de fonction du greffon fut confirmé.
En revanche, des études ultérieures [5-7] ne retrouvèrent pas ce caractère prédictif
et la pratique des biopsies précoces tomba peu à peu en désuétude. Il convient de
préciser que parallèlement, la pratique du cross-match avant la transplantation était
devenue systématique et que les techniques de cross-match avaient progressé, éliminant ainsi la majorité des rejets hyperaigus immédiats ou retardés. Quelques
années plus tard cependant, en 1992, Gaber et al. [8] retrouvèrent le caractère pronostique péjoratif de la présence de polynucléaires neutrophiles dans les glomérules
et les capillaires péritubulaires. En effet, la présence de 7 polynucléaires neutrophiles dans la lumière des capillaires péritubulaires sur la biopsie réalisée après le
rétablissement de la continuité vasculaire, était prédictive de la survenue d’un rejet
aigu cellulaire. Le nombre moyen de polynucléaires neutrophiles dans la lumière
des capillaires glomérulaires était corrélé à la durée de l’ischémie froide tandis que
la conjonction des 2 anomalies était prédictive d’un rejet hyperaigu immédiat ou
retardé. En 1994, Andersen et al. [9] étudièrent en microscopie optique, en immunofluorescence mais également en immunohistochimie (marqueurs des cellules T,
B, macrophages, marqueurs d’activation, molécules d’adhésion, etc) les biopsies
précoces de 41 patients transplantés sans pouvoir mettre en évidence une quelconque anomalie prédictive de la survenue d’un rejet aigu. Il se dégage de l’analyse
de ces différentes études que la biopsie précoce fournit, à l’heure actuelle, peu de
renseignements prédictifs de la survenue des rejets hyperaigu et aigu.
La partie la plus intéressante de la littérature médicale consacrée aux biopsies
rénales précoces concerne l’influence des anomalies constatées sur ces biopsies,
qu’elles soient de nature glomérulaire, tubulo-interstitielle et/ ou vasculaire, sur le
résultat de la transplantation en terme de survie globale ou de fonction [1, 10-12].
En effet, l’analyse de ces différentes études permet de mieux évaluer l’intérêt de
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES DU REIN TRANSPLANTÉ
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la biopsie rénale précoce en tant qu’aide à la décision de transplantation de reins
dits limites. Les biopsies ont été pratiquées majoritairement sur des greffons provenant de donneurs cadavériques mais également sur des greffons provenant de
donneurs vivants apparentés [13-15].
Les lésions histologiques observées sur les biopsies rénales précoces [10-12]
peuvent être aiguës (nécrose tubulaire, œdème interstitiel, vacuolisation des cellules tubulaires, thrombi glomérulaires) et/ou chroniques (glomérulosclérose, hyalinisation artériolaire, artériosclérose, fibrose interstitielle et atrophie tubulaire). La
présence inattendue de mitochondries géantes a même été décrite [16]. Il est
d’emblée important de souligner que le pourcentage de biopsies considérées
comme strictement indemnes de lésions chroniques est en moyenne de 30 à
40 p. 100 et que ce pourcentage diminue significativement avec l’âge du donneur.
La lésion la plus étudiée a incontestablement été la glomérulosclérose, en tant
que témoin du vieillissement rénal. En effet en 1995, Gaber et al. [17] ont, les
premiers, utilisé le pourcentage de glomérules scléreux comme un index de mauvais pronostic, le chiffre de 20 p. 100 étant retenu comme limite significative audelà de laquelle le résultat de la transplantation devenait inacceptable. Cette étude
princeps mérite donc une attention toute particulière. En effet, les biopsies de
65 donneurs ont été sélectionnées rétrospectivement pourvu qu’elles comportent
plus de 10 glomérules. Le pourcentage de glomérules scléreux était de 0 p. 100
dans 42 cas, de 1 à 19 p. 100 dans 15 cas et supérieur à 20 p. 100 dans 8 cas. Le
pourcentage de glomérulosclérose était corrélé à l’âge du donneur et à la cause du
décès du donneur par accident vasculaire cérébral. Lorsque le pourcentage de glomérulosclérose était supérieur à 20 p. 100, l’incidence de reprise retardée de fonction et de perte du greffon était significativement augmentée, ce qui implicitement
revenait à proposer de ne pas transplanter de tels greffons. Il importe toutefois de
remarquer que le nombre de biopsies étudiées était relativement faible en particulier dans le goupe des greffons comportant plus de 20 p. 100 de glomérules scléreux
et que les critères de sélection rétrospective de ces biopsies n’étaient pas précisés.
De nombreuses études [18-24] se sont par la suite attachées à reproduire ces
données avec des résultats pour le moins contrastés. Pour les analyser, il importe
avant tout de déterminer s’il existe un biais initial de sélection (biopsie précoce
effectuée de façon systématique ou en présence d’un rein limite), de préciser quelle
technique de biopsie a été utilisée, d’évaluer l’influence du choix de cette technique sur le pourcentage de glomérulosclérose et enfin, de déterminer l’influence du
pourcentage de glomérulosclérose sur le devenir du greffon.
L’étude probablement la plus intéressante est celle de Pokorna et al. [18]. Ces
auteurs ont réalisé une biopsie rénale précoce au moment du prélèvement, au bistouri et comportant au moins 6 glomérules. Il s’agissait d’une série de 200 donneurs consécutifs. L’influence du pourcentage de glomérules scléreux sur le
devenir du greffon a été étudiée. Il se dégage de cette analyse que si le pourcentage
de glomérules scléreux était bien corrélé à la fonction ultérieure du greffon, cette
corrélation disparaissait après ajustement pour l’âge en analyse multivariée. De
plus, la survie des greffons dont le pourcentage de glomérules scléreux était supérieur à 25 p. 100 était de 75 p. 100 à 3 ans et considérée sinon comme satisfaisante
du moins comme acceptable. La conclusion de cette étude était donc que le pourcentage de glomérules scléreux n’apportait pas de renseignement supplémentaire
par rapport à l’âge du donneur et ne constituait, en tout cas, pas un argument suffisant pour refuser de tels greffons.
284
C. LEGENDRE ET COLL.
Randhawa et al. [19] se sont intéressés plus spécifiquement aux biopsies pratiquées chez des donneurs limites (âge supérieur à 55 ans). Dans leur étude, le pourcentage de glomérules scléreux est bien corrélé à la fonction du greffon et ce
facteur est indépendant de l’âge en analyse multivariée. Considérant qu’un pourcentage de glomérules scléreux supérieur à 25 p. 100 entraînait une clearance de
la créatinine inférieure à 25 ml/min dans 50 p. 100 des cas, les auteurs recommandaient de ne pas utiliser de tels greffons !
Ces résultats discordants peuvent être expliqués par plusieurs facteurs. Tout
d’abord, par le choix de la technique de biopsie. La biopsie est réalisée soit au
bistouri (wedge biopsy) par la plupart des auteurs, soit à l’aiguille Tru-cut®
numéro 16 [24]. Les biopsies rénales effectuées au bistouri comportent plus de
glomérules que celles réalisées à l’aiguille Tru-cut® limitant l’erreur d’échantillonnage mais comportant le risque d’être plus superficielles. L’impact de la taille du
fragment a été bien étudié par le groupe d’Edmonton [25]. Le pourcentage de glomérules scléreux était prédictif du devenir du greffon uniquement lorsque le fragment biopsique comportait plus de 25 glomérules. De plus, la reproductibilité de
l’analyse de ce pourcentage sur les reins issus des mêmes donneurs n’était satisfaisante que si plus de 14 glomérules étaient présents sur le fragment initial.
Pokorna et al. [18] retrouvent également une variabilité inter-observateur moyenne
(score kappa de 0,66). Ces données doivent donc inciter à la prudence dans l’interprétation des conclusions.
Par ailleurs, il est probable que les biopsies effectuées au bistouri majorent le
degré de glomérulosclérose observé. En effet, Muruve et al. [26] ont étudiés les
greffons rénaux non transplantés selon les résultats de la biopsie précoce réalisée
au bistouri. De multiples biopsies ont été pratiquées sur ces greffons et la répartition des glomérules scléreux analysée et comparée au résultat de la biopsie précoce
initiale. De façon intéressante, alors que le pourcentage médian de glomérules scléreux était de 17 p. 100 sur la première biopsie, il n’était plus que de 7 p. 100 sur
les biopsies réalisées secondairement. De plus, la différence entre la zone souscapsulaire et le reste du cortex était également significative, la zone sous-capsulaire
comportant plus de glomérules scléreux (fig. 1). Randhawa et al. [27] ont également insisté sur l’importance du choix du site de la biopsie. En effet, si la biopsie
est effectuée dans une zone de cicatrice corticale, le pourcentage de glomérules
scléreux passe de 8,1 à 18,0 p. 100 (p = 0,025). Il importe donc que l’opérateur
choisisse avec précaution le site de prélèvement.
Il convient enfin de tenir compte dans l’interprétation du pourcentage de glomérules scléreux de la variabilité interindividuelle de ce pourcentage. Certes, il est
bien démontré que le pourcentage de glomérules scléreux augmente avec l’âge
[28, 29]. Mais il est également bien démontré que dans une tranche d’âge donnée,
la distribution du pourcentage de glomérules scléreux est large comme l’illustre
la figure 2 provenant de l’étude de Kaplan et al. [30].
Tout cela doit donc inciter à la plus grande prudence dans l’interprétation du
pourcentage de glomérules scléreux comme élément prédictif du devenir du greffon et encore davantage lorsqu’il s’agit de décider de transplanter ou non un greffon limite. En effet, ces différentes études montrent bien que statistiquement, les
greffons de donneurs âgés et comportant un pourcentage élevé de glomérules scléreux donnent des résultats inférieurs mais qu’à l’échelon individuel, cela revient
à écarter des greffons qui donnent des résultats considérés comme satisfaisants ce
285
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES DU REIN TRANSPLANTÉ
% 40
30
20
10
1D
1G
2D
2G
3D
Zone corticale
3G
4D
4G
5D
Zone sous-capsulaire
FIG. 1. — Distribution du pourcentage de glomérules scléreux en
fonction de la localisation corticale ou sous-capsulaire du fragment biopsique.
%
30
20
10
5
2
1
0.1
0
20
40
Âge (années)
60
80
FIG. 2. — Pourcentage de glomérules scléreux en fonction de l’âge,
observés dans le rein de 122 individus autopsiés (30) avec la droite
de régression et l’intervalle de confiance à 95 p. 100. (D’après
Kaplan C, Pasternach B, Shah H et al. Age-related incidence of sclerotic glomeruli in human Kidneys. Am J Pathol, 1975, 80, 227-234)
286
C. LEGENDRE ET COLL.
qui pose le problème difficile du niveau d’exigence accepté et/ou acceptable dans
l’analyse des résultats de la transplantation rénale.
En dehors de l’analyse du pourcentage de glomérules scléreux, les lésions vasculaires et tubulo-interstitielles ont également été étudiées [24, 31-36]. En ce qui
concerne l’impact des lésions vasculaires sur la fonction du greffon, celui-ci est
retrouvé par la majorité des auteurs qu’il s’agisse d’artériosclérose ou de hyalinose
artériolaire. Élément important, le caractère prédictif des lésions vasculaires semble indépendant de la taille du fragment biopsique au contraire de la glomérulosclérose et de la fibrose interstitielle [25] bien qu’il faille au moins la présence
d’une artère sur le fragment. De plus, la variabilité interobservateur est plus faible
que celle concernant le pourcentage de glomérules scléreux, avec un score kappa
de 0,83 [19]. Si l’analyse des lésions vasculaires concerne spécifiquement les reins
provenant de donneurs limites, une étude montre une meilleure corrélation entre
les lésions vasculaires et la fonction du greffon [31] qu’entre glomérulosclérose
et fonction du greffon, tandis qu’une autre montre des résultats inverses [19] ! Si
l’on considère l’impact de la fibrose interstitielle, celle-ci est corrélée à la fois à
l’âge du donneur et à la fonction ultérieure du greffon pour certains [19, 35] mais
pas pour d’autres [36].
Certains auteurs ont étudié l’impact de ces anomalies glomérulaires, interstitielles
et/ou vasculaires sous la forme d’un score. Le score CADI (chronic allograft
damage index) a ainsi été décrit par Lehtonen et al.[37-38] : un score moyen de
0,74 était retrouvé mais ce score variait de manière significative selon que l’âge du
donneur était supérieur ou inférieur à 40 ans. Ce score était corrélé à la fonction
ultérieure du greffon. Des résultats analogues ont été rapportés par Leunissen et al.
[39] et plus récemment par Nankivell et al. [40] qui ont utilisé la classification de
Banff. Ces auteurs ont mis en évidence sur 122 biopsies précoces, des lésions de
fibrose (grade I et II) dans 57 p. 100 des cas ainsi que des lésions vasculaires chroniques dans 24 p. 100 des cas. Il convient de préciser que ces corrélations ont été
établies avec des critères variables d’une étude à une autre : survie du greffon, clearance de la créatinine en valeur absolue ou relative, créatininémie à des périodes
variables après la transplantation. De plus, toutes ces études n’ont pas utilisé une
analyse multivariée pour établir ces corrélations ce qui en limite encore la portée.
De nombreux auteurs ont étudié la valeur prédictive des lésions aiguës observées
sur les biopsies précoces sur la reprise de fonction du greffon, immédiate ou retardée
[37, 41-48]. Si l’on considère les lésions analysées en microscopie optique [37, 4142], l’incidence de reprise retardée de fonction était corrélée aux lésions de nécrose
tubulaire aiguë [41], de vacuolisation tubulaire et de tubulorhexis [42]. Aucune corrélation n’était en revanche retrouvée par Lehtonen et al. [37]. Les lésions d’ischémie-reperfusion ont été étudiées en détail par Koo et al. [43]. Ces auteurs ont en
effet réalisé des biopsies précoces au moment du prélèvement puis 20 à 40 minutes
après le déclampage artériel. Une analyse immunohistochimique a été réalisée (marqueurs d’adhésion et marqueurs leucocytaires). Une infiltration par des polynucléaires neutrophiles ainsi qu’une expression de P-sélectine était notée après déclampage
quasi exclusivement lorsqu’il s’agissait d’un donneur cadavérique. Le degré d’infiltration par les polynucléaires était corrélé à la durée de l’ischémie froide et à l’incidence de reprise retardée de fonction. Récemment, Schwarz et al. [44] ont trouvé
une corrélation entre l’expression tubulaire d’ICAM-1 et la survenue d’une reprise
retardée de fonction. Plusieurs auteurs se sont intéressés à la mesure du degré
d’apoptose sur les biopsies initiales. Burns et al. [45] ont ainsi comparé des biopsies
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES DU REIN TRANSPLANTÉ
287
pré- et post-implantation. Le degré d’apoptose était significativement supérieur
après déclampage et ce uniquement chez les donneurs cadavériques. En revanche,
aucune corrélation avec la durée d’ischémie froide n’était notée. Oberhauer et al.
[46] ont trouvé une fréquence d’apoptose des cellules tubulaires distales significativement plus élevée sur des biopsies présentant des lésions de nécrose tubulaire
aiguë que sur des biopsies n’en présentant pas. Ces auteurs suggéraient que le nombre de cellules tubulaires apoptotiques était prédictif d’une reprise retardée de fonction. Pardo et al. [47] ont quant à eux comparé le degré d’apoptose tubulaire chez
des donneurs âgés de plus de 60 ans et des transplantés présentant des lésions de
néphropathie chronique d’allogreffe. Le degré d’apoptose était significativement
supérieur dans le second groupe de patients. En revanche, aucune corrélation n’était
retrouvée par Butterworth et al. [48] sur des biopsies réalisées chez des donneurs
prélevés à cœur non battant. Si ces différentes études ont un intérêt théorique,
aucune conclusion pratique claire ne peut être retenue.
À titre anecdotique, nous citerons les études de Abdi et al. [49-50] qui retrouvent
une excellente corrélation entre l’augmentation de la taille des glomérules mesurée
en analyse d’image et la dysfonction ultérieure du greffon.
Dernière question à laquelle il est difficile de répondre : quel est l’intérêt de la
biopsie précoce en tant que biopsie de référence ? Déjà en 1973, Perloff et al. [5]
concluaient une étude plutôt décevante sur l’intérêt des biopsies précoces pour prédire le rejet aigu par cette prémonition : la biopsie précoce servira de référence à
l’interprétation des biopsies rénales ultérieures ! Par la suite, peu d’études ont réellement étudié cet aspect des biopsies précoces [16, 38, 40]. Certes, la biopsie précoce permet statistiquement de mesurer le degré d’aggravation secondaire de
différentes lésions isolées ou regroupées en un score [38] mais l’impact clinique
réel en termes de modification du traitement d’immunosuppresseur ou de modulation du diagnostic de néphropathie chronique d’allogreffe n’a tout simplement
jamais été étudié.
Les biopsies précoces permettent parfois de découvrir des lésions inattendues
comme des thrombi glomérulaires [51-55] ou une glomérulonéphrite [56-60].
La présence de quelques thrombi glomérulaires, en particulier lorsque le donneur a présenté un tableau de coagulation intravasculaire disséminée, n’est pas un
facteur de mauvais pronostic tant que la créatininémie du donneur est normale ou
subnormale. On peut observer dans ces cas, un tableau de microangiopathie thrombotique transitoire [51]. La plupart du temps, les lésions histologiques disparaissent
[10]. La biopsie précoce permet donc d’éviter de poser à tort un diagnostic de
microangiopathie thrombotique secondaire.
La présence de lésions glomérulaires diverses a été rapportée sur des biopsies
précoces sans que le pronostic de la transplantation en ait été modifié. Il peut s’agir
le plus souvent d’une néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA [56, 57], d’une
glomérulonéphrite membrano-proliférative de type I [58], d’un lupus [59] ou d’une
glomerulonéphrite aiguë post-infectieuse [60]. Là encore, la biopsie précoce permet d’éviter de poser à tort le diagnostic de glomérulonéphrite de novo.
En revanche, nous ne traiterons pas des lésions tumorales qui sont parfois découvertes fortuitement sur les biopsies précoces.
Avant de conclure ce chapitre, il convient d’insister sur 2 aspects peu soulignés
dans la littérature :
– les biopsies précoces devraient pouvoir être préparées et lues en urgence pour
aider à la décision de transplantation de manière prospective et non pas rétrospective
288
C. LEGENDRE ET COLL.
comme c’est pratiquement toujours le cas ! Les implications organisationnelles et
financières restent donc à définir précisément.
– la fréquence des complications liées à ces gestes sont très mal appréciées dans
la littérature puisque 2 études seulement les mentionnent : aucune complication
dans une série [10] et une complication sur 115 biopsies dans une autre [22]. Le
risque n’est même pas évoqué dans les autres études !
Il se dégage de ce chapitre que les biopsies précoces, si elles apportent des
renseignements utiles et parfois inattendus, ne représentent qu’un des nombreux
éléments qui permettent de décider ou non de transplanter un greffon. La fonction
de référence qui est probablement la plus intéressante n’a été étudiée que très
imparfaitement.
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES
Il est intéressant de débuter ce chapitre par un bref rappel historique. En 1963,
à la Société Médicale des Hôpitaux de Paris, Jean Hamburger relatait cette observation : « Sur les biopsies tardives, l’infiltrat cellulaire est moins riche, mais on
observe le développement d’une sclérose interstitielle, qui s’accompagne de zones
d’atrophie tubulaire. Fait remarquable, en dépit de ces lésions, l’évolution fonctionnelle du transplant est loin de se faire obligatoirement vers une aggravation
progressive ». Le problème était clairement posé ! La pratique des biopsies systématiques fut le fait de quelques rares équipes de transplantation dont celle de
l’hôpital Necker. La présence de signes histologiques de rejet aigu sans altération
de la fonction rénale conduisit Jean Crosnier à proposer la notion de rejet « histologique » ou de crise « latente » (Crosnier J, Leski M, Kreis H et al. Société
Française de Transplantation, Paris, 1972). En 1982, Matas et al. [61] rapportent
leur expérience des biopsies rénales effectuées avant la sortie de l’hôpital (predischarge biopsy). En 1984, apparaît pour la première fois le terme de « routine
biopsy » [62]. En 1992, Isoniemi et al [63] publient la première étude importante
sur les biopsies systématiques dites « protocol core biopsy ». À la fin des
années 1990, l’équipe de Winnipeg sous l’impulsion de David Rush [64] propose
la notion de rejet « infraclinique » ou « subaigu» . Les biopsies systématiques
deviennent des biopsies de surveillance. Parallèlement, les biopsies systématiques
permettent de mieux décrire la fréquence des lésions de néphropathie chronique
d’allogreffe [65]. En 2001, l’éditorial [66] du premier numéro de l’American
Journal of Transplantation concerne l’interprétation des lésions observées sur les
biopsies systématiques !
Les biopsies systématiques ont tout d’abord permis de faire progresser la notion
de rejet infraclinique. Dans la première étude consacrée aux biopsies systématiques,
Matas et al. [61] avaient constaté qu’un infiltrat de cellules mononuclées était présent
dans l’interstitium chez 25 p. 100 des patients sans que cela ait une signification
péjorative en termes d’incidence de rejet aigu clinique ou de survie du greffon. De
même, Burdick et al. [62] retrouvaient quasiment toujours cet infiltrat interstitiel 1
et 4 semaines après la transplantation chez des patients stables ou en reprise retardée
de fonction. Les auteurs là encore ne retrouvaient pas d’effet délétère à cet infiltrat.
En revanche, Seron et al. [67] retrouvaient une corrélation entre le nombre de cellules
infiltrantes et la fonction rénale à 6 mois post-transplantation : le rôle potentiellement
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES DU REIN TRANSPLANTÉ
289
délétère de ces cellules était donc évoqué. La signification clinique de cet infiltrat a
été bien étudiée par Rush et al. [64, 68-76] à Winnipeg.
Les auteurs ont dans un premier temps trouvé des lésions histologiques de rejet
aigu chez 30 p. 100 des patients en situation stable [68]. Dans une seconde étape
[69-70], les auteurs ont réalisé des biopsies systématiques sériées au premier,
second, troisième, sixième et douzième mois après la transplantation. Il existait
une corrélation significative entre la pauvreté de l’infiltration interstitielle et la
qualité de la fonction rénale. La troisième étape a donc consisté à réaliser une
étude prospective randomisée destinée à prouver que le traitement par des stéroïdes des lésions histologiques de rejet « infraclinique » pendant les 3 premiers mois
de la transplantation en améliorait les résultats [71]. En effet, une telle attitude a
permis d’une part, de diminuer la fréquence des rejets aigus cliniques et d’autre
part, d’améliorer la fonction rénale définie par la créatininémie à 2 ans. L’intérêt
des biopsies systématiques fit d’ailleurs l’objet de plusieurs revues [72-74]. La
notion de rejet infraclinique ayant été bien établie, se posait la question de ses
rapports avec le rejet chronique dont il était peut-être un critère de substitution.
Les auteurs ont ensuite démontré que l’augmentation de l’immunosuppression par
un remplacement azathioprine-mycophénolate mofétil permettait certes de diminuer l’incidence de rejet aigu mais pas celle des rejets infracliniques [75]. De plus,
Lipman et al. [76] ainsi que Kirk et al. [77] ont retrouvé, chez des patients en
situation stable à différents moments après la transplantation, à la fois une infiltration de cellules CD3+ mononuclées , mais également une augmentation des
transcrits de l’IL-6. Là encore, ces anomalies étaient corrélées au pronostic rénal.
La réalisation de biopsies systématiques a donc permis de définir le rejet infraclinique et en le traitant d’améliorer le pronostic rénal. Girardin et al. [78] ont en
outre montré que la présence d’infiltrats de cellules mononuclées sur les biopsies
précoces était associée à davantage de fibrose interstitielle, de sclérose glomérulaire et d’atrophie tubulaire sur les biopsies systématiques réalisées à 10 ans ainsi
qu’à une moins bonne fonction rénale.
La signification pronostique des lésions « borderline » dans la classification de
Banff, retrouvées dans des biopsies systématiques chez des patients stables est mal
connue. Meehan et al. [79] ont démontré que ne pas traiter ces lésions n’entraînait
pas une incidence accrue de rejet aigu avec toutefois un recul court de 40 jours en
moyenne. Plus récemment, Shapiro et al. [80] ont également trouvé sur des biopsies effectuées 7 jours après la transplantation des lésions « borderline » dans la
classification de Banff et des lésions de rejet infraclinique. Dans un éditorial
accompagnant cette étude [66], Matas et Solez soulignent cependant qu’il
convient, avant de traiter ces rejets infracliniques et donc d’augmenter le poids de
l’immunosuppression, d’être très scrupuleux sur les critères diagnostiques des
lésions de tubulite et probablement de tester à plus large échelle l’impact d’une
augmentation de l’immunosuppression sur le rejet infraclinique.
Les biopsies systématiques ont également permis de mieux évaluer la fréquence
des lésions de néphropathie chronique d’allogreffe, de corréler celles-ci au pronostic rénal et finalement de proposer que l’évolution à court terme de certaines
lésions vasculaires précoces serve de critère de substitution au développement plus
tardif de la néphropathie chronique du transplant.
Le travail princeps est celui d’Héléna Isoniemi et al. [63] en 1992. Ces auteurs
ont effectué une biopsie rénale systématique après 2 ans de greffe chez des patients
en situation stable, avec des niveaux variables de fonction rénale, ayant reçu une
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C. LEGENDRE ET COLL.
immunosuppression variable. Le premier constat a été celui de la grande fréquence
des lésions de néphropathie chronique d’allogreffe, par exemple 66 p. 100 de
lésions de fibrose interstitielle. Un score CADI (Chronic Allograft Damage Index)
a été établi pour pouvoir comparer des patients ayant reçu une immunosuppression
différente. La valeur de ce score CADI établi sur une biopsie systématique 2 ans
après la greffe s’est avérée bien corrélée d’une part à la fonction rénale à 6 ans et
d’autre part, à la survenue des signes cliniques de néphropathie chronique d’allogreffe [81], d’où la suggestion d’en faire un critère de substitution. Ces résultats
ont été confirmés par plusieurs auteurs [65, 82-87]. En particulier, à Necker, chez
des patients n’ayant jamais présenté de rejet aigu et ayant une fonction rénale stable
et parfaite, nous avons pu démontrer qu’à 3 mois post-transplantation, il existait
des lésions chroniques dans 25 p. 100 des cas et dans 50 p. 100 des cas à 2 ans
post-transplantation [65]. Ces anomalies n’étaient pas observées sur des biopsies
provenant de donneurs vivants apparentés HLA identiques. Les groupes de
Barcelone [82-84] et de Leicester [86] ont particulièrement étudié le caractère pronostique de ces anomalies constatées sur des biopsies précoces et la possibilité
d’utiliser la réduction de ces lésions comme objectif principal d’études destinées
à diminuer l’incidence de la néphropathie chronique d’allogreffe. L’étude de
l’épaississement de l’intima paraît particulièrement prometteuse [87].
Ces différentes études sont cependant hétérogènes en ce qui concerne les critères
d’analyse, l’utilisation de scores différents (Banff, CADI, etc), le moment où la
biopsie a été réalisée, l’analyse statistique, la reproductibilité des lésions. Une simplification s’imposera donc pour favoriser une large diffusion de la pratique des
biopsies systématiques.
Des biopsies rénales sont parfois systématiquement réalisées soit au décours du
traitement d’un rejet aigu cortico-sensible [88-89] ou non [90], soit en présence
d’une reprise retardée de fonction [91-93].
La biopsie rénale permet de poser le diagnostic de rejet aigu, d’en préciser la
sévérité et dans une certaine mesure d’en prédire la réversibilité. Plusieurs auteurs
se sont intéressés récemment à l’influence de la réversibilité histologique après
traitement d’un rejet aigu [88-90]. Gaber et al. [88] ont ainsi réalisé une biopsie
rénale systématique chez 38 patients une à 2 semaines après le traitement d’un rejet
aigu par des globulines antithymocyte. Une amélioration d’au moins un grade dans
la classification de Banff a été observée chez 58 p. 100 des patients. Si l’amélioration clinique était observée chez 33 des 38 patients, il persistait en fin de traitement un infiltrat significatif dans près de deux tiers des cas. Fait intéressant, la
persistance d’un infiltrat interstitiel était corrélée à la survenue d’un nouveau rejet.
Mazzucchi et al. [89] ont quant à eux réalisé une biopsie systématique 5 et 10 jours
après le traitement d’un rejet aigu par de fortes doses de stéroïdes. La disparition
des signes histologiques de rejet aigu était notée à J10 chez 73 p. 100 des patients
chez qui une réponse clinique survenait. La signification de la persistance de signes
histologiques de rejet chez quasiment 27 p. 100 des patients « cliniquement » guéris reste à définir. En revanche, cette persistance était notée chez 93 p. 100 des
patients chez qui le traitement du rejet était un échec. Woodle et al. [90] se sont
intéressés à l’évolution histologique de rejets aigus « réfractaires », c’est-à-dire
soit résistants aux anticorps polyclonaux antilymphocytes soit récidivant après un
traitement par ces anticorps, traités par l’introduction de tacrolimus. Cette étude
montrait une amélioration histologique précédant souvent l’amélioration clinique
et insistait sur l’observation de signes de rejet aigu histologique récidivant en
BIOPSIES SYSTÉMATIQUES DU REIN TRANSPLANTÉ
291
l’absence de toute anomalie de la fonction rénale. Ces différentes études soulignent
bien les discordances entre l’évolution clinique et l’évolution histologique, la
signification de la persistance des lésions histologiques restant à évaluer.
Des biopsies systématiques ont depuis plus longtemps été réalisées en cas de
reprise retardée de fonction [91-93] car dans cette situation, l’incidence de rejet
aigu est accrue tandis que son diagnostic clinique est quasiment impossible. Thistlethwaite et al. [91] ont ainsi posé le diagnostic de rejet aigu chez 34 p. 100 des
patients ayant une reprise retardée de fonction. Le traitement de ces rejets a permis
de constater une survie du greffon identique qu’il y ait eu ou non reprise retardée
de fonction. Les conclusions de Gaber et al. [92] et Jain et al. [93] ne sont pas
différentes. La situation de reprise retardée de fonction est d’ailleurs celle au cours
de laquelle de nombreuses équipes réalisent des biopsies systématiques.
La crainte des complications inhérentes à la pratique des biopsies rénales systématiques est un frein évident à l’élargissement de cette pratique. Ce risque est
soit précisé, soit totalement occulté dans les études précitées. Dans la revue de
Wilczek [94], aucun greffon ne fut perdu lorsque la biopsie était effectuée à distance de la greffe par rapport à la période initiale. Elément rassurant, le risque des
biopsies systématiques était significativement plus faible que celui des biopsies
réalisées pour une détérioration de la fonction rénale. L’utilisation d’un pistolet
réduit l’incidence de complications par rapport à l’aiguille de Franklin-Silverman
[95]. Nicholson et al. [96] ont prospectivement comparé le rendement et la douleur
d’aiguilles de calibre différent (14 à 18 G). Il s’avère que c’est l’aiguille de 16G
qui offre le meilleur rendement pour la plus faible douleur.
Il convient enfin de préciser que les biopsies systématiques comme les autres
sont soumises au risque d’erreur d’échantillonnage qui peut conduire à négliger
ou surévaluer certaines lésions, l’idéal étant bien sur de pouvoir disposer de plusieurs sites de biopsie. Kon et al. [96, 97] ont quant à eux étudié la contribution
diagnostique des biospies rénales réalisées à différents temps après la greffe et en
particulier, des biospies systématiques. Le rendement diagnostique était faible dans
cette situation et l’impact thérapeutique également.
À l’évidence, la réalisation des biopsies systématiques en montrant des aspects
histologiques nouveaux, inattendus voire discordants avec la clinique peut rendre
plus complexe l’analyse d’une situation en transplantation rénale. Elle a néanmoins
permis de définir le concept de rejet infraclinique, de mieux évaluer la fréquence
et la sévérité des lésions de néphropathie chronique d’allogreffe. Il reste à mieux
étudier son réel impact clinique et à mieux comprendre les relations entre histologie et fonction. Par ailleurs, la ou les significations exactes des infiltrats interstitiels
de cellules mononuclées demeure inconnue, l’étude bénéficiera sans nul doute de
la pratique de ces biopsies.
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