Hyperplasie congénitale des surrénales à révélation tardive par

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¶ 10-015-B-25
Hyperplasie congénitale des surrénales
à révélation tardive par déficit partiel
en 21-hydroxylase
M.-B. Galand-Portier, F. Kuttenn
L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) à révélation tardive par déficit partiel en 21-hydroxylase
est une des maladies à transmission autosomique récessive parmi les plus fréquentes et représente 95 %
des blocs surrénaliens. La présentation usuelle est celle d’une virilisation tardive parapubertaire ou
postpubertaire mais il existe un continuum phénotypique allant des formes cryptiques aux formes sévères
où les signes de virilisations sont marqués. Cette variabilité d’expression est liée à la nature des mutations,
avec le plus souvent une bonne corrélation entre le génotype et le phénotype, mais il existe d’autres
facteurs pouvant moduler cette expression comme notamment la réceptivité périphérique aux
androgènes. Le diagnostic positif repose sur l’élévation du taux de la 17-hydroxyprogestérone (17OHP,
précurseur situé en amont du bloc) après stimulation par l’ACTH (adrenocorticotrophic hormone) avec
une valeur seuil de 10 ng/ml. Lorsque le diagnostic est établi, la prise en charge doit passer par une étude
moléculaire du gène CYP21B et une enquête familiale doit être proposée. À ce jour, plus de 50 mutations
du gène ont été caractérisées ; le profil le plus fréquemment rencontré chez les sujets atteints est celui
d’hétérozygotes composites avec présence dans deux tiers des cas d’au moins une mutation sévère.
Lorsqu’une mutation sévère est présente, un dépistage systématique du conjoint doit être réalisé avant
toute grossesse afin d’évaluer le risque de transmission d’une forme sévère de la maladie. Ce dépistage
repose sur le dosage du 21-désoxycortisol (21-DF) après stimulation par l’ACTH, qui permet de déceler les
hétérozygotes avec une meilleure sensibilité que le dosage de la 17OHP. La prise en charge thérapeutique
n’est pas univoque et doit être adaptée au cas par cas en fonction de la sévérité du bloc, des signes
cliniques et du contexte. Le traitement classique repose sur l’administration d’hydrocortisone à visée
freinatrice sur l’axe corticotrope, mais lorsque l’hirsutisme est au premier plan, les antiandrogènes, parmi
lesquels on peut retenir l’acétate de cyprotérone, apportent de meilleurs résultats. Même si les cas
d’insuffisance surrénalienne aiguë sont exceptionnels, une information doit être donnée et une carte
d’insuffisant surrénalien potentiel doit être remise au patient.
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Mots clés : Bloc partiel en 21-hydroxylase ; Hirsutisme ; Hydrocortisone ; Acétate de cyprotérone
■ Introduction
Plan
¶ Introduction
1
¶ Prévalence
3
¶ Présentation clinique
3
¶ Diagnostic biologique
3
¶ Déficit en 21-hydroxylase et liaison au système HLA
4
¶ Analyse moléculaire
5
¶ Corrélations génotype/phénotype
6
¶ Traitement
Moyens thérapeutiques
Choix du traitement
7
7
7
¶ Problème particulier de l’infertilité
8
¶ Exploration du conjoint
8
¶ Exploration de la famille
¶ Conclusion
9
10
Le déficit partiel en 21-hydroxylase entraîne une insuffisance
de la sécrétion de cortisol, une augmentation de la sécrétion
d’ACTH responsable de l’hyperplasie surrénalienne, de l’accumulation du précurseur en amont du bloc enzymatique, la 17OHP,
et d’une production excessive d’androgènes (Fig. 1, 2). [1]
L’identification de cette maladie, longtemps mal connue, a
bénéficié des progrès successifs des techniques biochimiques de
dosages et de la biologie moléculaire. Elle est caractérisée par
son grand polymorphisme, et, à côté de la forme précoce dite
« classique », due à un bloc complet ou majeur et qui se traduit
par une ambiguïté sexuelle à la naissance avec ou sans perte de
sel, il existe des formes « non classiques » à révélation plus
tardive, voire parfois asymptomatiques (cryptiques), et alors
diagnostiquées dans le cadre d’une enquête familiale [2-5].
Dans la forme tardive qui apparaît dans la littérature sous de
très nombreuses dénominations, le déficit enzymatique est
seulement partiel, et au prix d’une hyperplasie surrénalienne, la
production de cortisol peut être suffisante. Le tableau clinique
est le plus souvent celui d’une virilisation tardive, parapubertaire ou postpubertaire. [2-5]
Endocrinologie-Nutrition
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1
10-015-B-25 ¶ Hyperplasie congénitale des surrénales à révélation tardive par déficit partiel en 21-hydroxylase
Cholestérol
20-22 hydroxylase
20-22 desmolase
delta 5-prégnénolone
Aldostérone
Progestérone
17OH-prégnénolone
17-hydroxylase
17-20-desmolase
21-hydroxylase
11-hydroxylase
Désoxycortisol
Cortisol
11-hydroxydéshydrogénase
17-hydroxylase
Désoxycorticostérone
(DOC)
Corticostérone
Cortisone
3β -hydroxydéshydrogénase
delta 4-5 isomérase
DHA
17OH-progestérone
21-hydroxylase
11-hydroxylase
delta 4-5 isomérase
17-20 desmolase
delta 4-androstènedione
Testostérone
Aromatase
Aromatase
Œstrone
Œstradiol
Figure 1.
Schéma de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens.
ACTH
Cholestérol
Prégnénolone
Aldostérone
17OH-prégnénolone
11
Corticostérone
21
Progestérone
DOC
DHA
11
F
S-DHA
21
S
17OH-progestérone
∆4
T
Figure 2. Conséquences du déficit en 21-hydroxylase sur l’axe corticotrope et la biosynthèse surrénalienne.
2
Hyperplasie congénitale des surrénales à révélation tardive par déficit partiel en 21-hydroxylase ¶ 10-015-B-25
“
Points essentiels
Histoire de l’identification de l’hyperplasie
surrénalienne à révélation tardive
1910, Apert : virilisation surrénalienne
1912, Galais : syndrome adrénogénital
1930-1935 : observation de l’augmentation de
l’élimination urinaire des androgènes dans ce syndrome
1950, Wilkins : freination des androgènes par la cortisone
1954, Bongiovani : constate l’augmentation d’élimination
urinaire des 17-cétostéroïdes et du pregnanetriol
1956, Childs : maladie héréditaire transmise selon un
mode autosomique récessif
1957, Wilkins : distingue HCS et syndrome de Cushing
1957, Decourt : description de l’HCS à révélation tardive
1977, Dupont : montre la liaison génétique entre HCS et le
système HLA
1984, White : construit une sonde ADNc pour le gène de
la 21-hydroxylase, qui s’avère être un gène CYP21B proche
d’un pseudogène CYP21A, source des mutations
survenant sur le gène B
Le déficit partiel en 21-hydroxylase est responsable de plus de
95 % des hyperplasies congénitales des surrénales à révélation
tardive. C’est une maladie génétique à transmission mendélienne
selon le mode autosomique récessif, parmi les plus fréquentes,
puisqu’elle atteint un individu sur 1 000 à 2 000 [1, 4, 5].
“
Points essentiels
Différentes dénominations proposées pour la
forme non classique de l’hyperplasie congénitale
des surrénales
À révélation tardive (late-onset) : Pollak, Am J Hum Genet,
1981
D’apparition retardée (delayed-onset) : Mahesh, JCEM,
1968
Apparition à l’âge adulte (adult-onset) : Blankstein, Am J
Med, 1980
Acquise (acquired) : New JCEM, 1979
Atténuée (attenuated) : Rosenwaks, JCEM, 1979
Prépubère (pre-pubertal) : Santelli, JCEM, 1972
Postpubère (post-puberal) : Brooks, Br Med J, 1960
Modérée (mild) : New Adv Hum Genet, 1973
Inhabituelle (unusual) : Zackman, Acta Endocrinol, 1978
Cryptique (cryptic) : Levine, JCEM, 1980
Asymptomatique (asymptomatic) : Kohn, JCEM, 1982
■ Prévalence
La prévalence de la maladie parmi les femmes hyperandrogéniques varie selon les études entre 1 et 10 %, notamment en
fonction de l’origine géographique et/ou ethnique des patientes
considérées [4, 5] . Ainsi, la prévalence dans les populations
anglo-saxonnes est de l’ordre de 1 à 2 %, alors qu’elle est entre
4 et 6 % en Europe (France, Italie, Espagne) et atteint 5 à 10 %
chez les juives ashkénazes ou séfarades (probablement du fait
d’un taux plus élevé de consanguinité).
■ Présentation clinique
Généralement, les patientes ayant un déficit partiel en
21-hydroxylase présentent des signes cliniques d’hyperandrogénie apparaissant durant la période péripubertaire. Parmi ces
signes, l’hirsutisme représente la manifestation la plus fréquente ; il peut être associé à d’autres signes cutanés comme
une acné ou une hyperséborrhée. Devant un hirsutisme d’apparition postpubertaire, quelques éléments peuvent orienter le
diagnostic vers un déficit en 21-hydroxylase : un morphogramme androïde avec hypertrophie musculaire chez une
femme plutôt petite (par soudure prématurée des cartilages de
conjugaison), un déroulement anormal de la puberté avec
apparition tardive des règles et irrégularités menstruelles, et
l’existence d’antécédents familiaux.
L’hypersécrétion surrénalienne d’androgènes représente aussi
une source continue de substrats androgéniques pour l’aromatisation en œstrogènes au niveau des tissus hépatiques et
adipeux. En raison de cette production continue d’œstradiol, le
pic de sécrétion ovarienne d’œstradiol préovulatoire vient se
diluer dans le taux haut circulant permanent et perd ainsi son
effet de signal cyclique positif sur la sensibilité hypophysaire à
LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone) et le déclenchement du pic de LH (luteinizing hormone). Cette production
permanente d’œstrogènes est donc facteur de dysovulation ou
anovulation, avec perte de la cyclicité, troubles des règles
(spanioménorrhée, aménorrhée), et infertilité. Environ 40 % des
patientes présentent un syndrome des ovaires micropolykystiques, qui peut être associé à un syndrome X (dans environ un
quart des cas) et à une insulinorésistance. [6] Il semble donc
exister chez certaines patientes un risque accru de développer
un diabète type 2, une athérosclérose et des pathologies
cardiovasculaires.
Chez les patientes les plus jeunes, on peut également observer
une pubarche ou une adrénarche prématurée, voire une puberté
précoce iso- ou hétérosexuelle.
Même si, par définition, il n’y a pas d’anomalies génitales, il
peut exister une clitoridomégalie modérée qui illustre l’existence
d’un continuum phénotypique entre les différentes formes de la
maladie.
Chez certaines patientes, l’hyperandrogénie n’a pas ou peu de
traduction clinique, on parle alors de formes cryptiques de la
maladie, le plus souvent diagnostiquées de ce fait à l’occasion
d’enquêtes familiales [7, 8]. Le fait que l’on puisse retrouver
parmi les membres d’une famille, ayant par conséquent les
mêmes profils biologiques et génétiques, des formes symptomatiques et asymptomatiques, plaide en faveur d’autres mécanismes à l’origine de la variabilité de l’expression clinique.
Chez le sujet de sexe masculin, le déficit partiel en
21-hydroxylase est le plus souvent asymptomatique mais peut
être associé à une taille inférieure à la taille cible, [9] à une
puberté avancée, à une gynécomastie prépubertaire. [10] Comme
cela a été décrit chez les patients ayant un déficit sévère, on
peut retrouver l’existence de « reliquats » surrénaliens à l’intérieur des testicules chez les sujets présentant un déficit partiel,
qui seraient à l’origine d’une infertilité liée à une oligospermie.
Ces lésions sont le plus souvent régressives sous traitement par
glucocorticoïdes, qui améliore également la qualité du
sperme [11, 12].
Sur le plan morphologique, les données concernant l’aspect
des surrénales chez les sujets présentant une forme tardive de
déficit en 21-hydroxylase restent très ponctuelles, quelques
études rapportent l’existence d’hyperplasie surrénalienne avec
ou sans composante nodulaire [13]. Par ailleurs, des données
préliminaires semblent mettre en évidence une augmentation
de la fréquence des adénomes surrénaliens non sécrétants chez
les sujets hétérozygotes [14].
■ Diagnostic biologique
Le diagnostic positif de déficit en 21-hydroxylase repose sur
le dosage plasmatique de la 17OHP, réalisé à 8 heures, en
première partie de cycle. En effet, il existe une décroissance
circadienne du taux de 17OHP parallèlement à celle de l’ACTH
et du cortisol et un dosage au cours de la journée expose à un
risque de faux négatif. De plus, les patientes doivent être
explorées au cours de la phase folliculaire du cycle pour éviter
la part de sécrétion de 17OHP par le corps jaune. Cependant, si
le taux de base permet toujours le diagnostic dans les déficits
complets, il peut n’être que modérément augmenté, voir normal
dans les déficits partiels. Une analyse récente des données
3
17 OHP
102
ng/ml
Normal
(22)
Hétérozygotes
(53)
µg/dl
Homozygotes
(33)
F
25
Moyenne
20
10
15
1
10
5
Base
ACTH
Base
ACTH
Base
Figure 3. Taux de la 17OHP plasmatique de base et réponse lors du test
au Synacthène® (0,25 mg par voie intramusculaire) chez des patientes (•)
présentant une forme tardive d’hyperplasie surrénalienne par déficit partiel en 21-hydroxylase et des membres de leur fratrie (C) ayant les deux
mêmes mutations que le cas-index de leur famille et considérés comme
homozygotes ou hétérozygotes composites pour la maladie. Les sujets
(D : parents et fratrie) qui ont une mutation en commun avec le cas-index
sont considérés comme hétérozygotes, et les membres de leur famille sans
mutation (+) sont considérés comme normaux (d’après Kuttenn et al. [3]).
concernant 112 patientes suivies à l’hôpital Necker a montré
que dans 4,5 % des cas, le taux de base de la 17OHP était
inférieur à 2 ng/ml (valeur proposée comme valeur seuil de
diagnostic par différents auteurs). Dans ces cas, c’est l’élévation
franche de la 17OHP, jusqu’à un taux supérieur à 10 ng/ml
60 minutes après stimulation par l’ACTH, qui affirme le
diagnostic. En ce qui concerne ce test, il n’existe pas de
consensus, et les valeurs de 20 ou 30 ng/ml ont été préconisées
par différents auteurs comme valeur seuil après stimulation. Les
taux seuils plus hauts (20 ou 30 ng/ml) limitent certainement
le risque de réaliser une étude moléculaire à des sujets en fait
hétérozygotes, mais exposent à un autre risque, celui de ne pas
faire le diagnostic chez des sujets présentant réellement deux
mutations (de l’ordre de 13 % à 27 % respectivement si l’on
considère les données de la cohorte de patientes mentionnée
ci-dessus), ce qui justifie le maintien d’un seuil de 10 ng/ml
après stimulation.
“
1/5
ACTH
Points essentiels
Le diagnostic d’HCS par déficit enzymatique surrénalien
en 21-hydroxylase est biologique et repose sur un taux de
17OHP > 10 ng/ml lors du test au Synacthène® (Fig. 3)
La 17OHP étant un précurseur des androgènes surrénaliens,
son excès de production est directement responsable d’une
hypersécrétion d’androgènes. La delta 4-androstènedione est le
principal androgène augmenté (jusqu’à trois à quatre fois la
normale). La sécrétion surrénalienne de testostérone reste peu
Base
ACTH
Figure 4. Taux de cortisol plasmatique (F) de base et après stimulation
par ACTH (0,25 mg de Synacthène® par voie intramusculaire) chez des
patientes atteintes de la forme tardive de l’hyperplasie congénitale des
surrénales par déficit partiel enzymatique en 21-hydroxylase (Kuttenn,
données personnelles).
importante et la majeure partie de la testostérone circulante
provient, comme chez la femme normale, de la conversion
périphérique de la delta 4-androstènedione. La concentration
plasmatique de testostérone, habituellement également élevée,
peut être normale.
En ce qui concerne la fonction glucocorticoïde, les taux
plasmatiques de base du cortisol se situent dans les valeurs
normales, mais la réponse à la stimulation par l’ACTH est en
revanche modérément mais significativement inférieure à la
normale [3, 4] (Fig. 4), témoignant d’une insuffisance surrénalienne potentielle en cas de stress, qu’il convient de connaître,
et éventuellement de compenser dans les situations de stress
majeur. Cependant, c’est davantage l’augmentation de la 17OHP
après Synacthène® que les taux plasmatiques de cortisol qui
informent de l’intensité du bloc.
“
Points essentiels
HCS à révélation tardive par déficit partiel en 21hydroxylase : diagnostic biologique
Cortisol plasmatique : bas ou normal
ACTH plasmatique : haute ou normale
17OHP (> 10 ng/ml), taux de base : haute ou normale,
réponse explosive au Synacthène®
■ Déficit en 21-hydroxylase
et liaison au système HLA
Les études de recombinaison ont pu localiser le gène de la
21-hydroxylase tout près du gène HLA-B. Dans le cas du déficit
en 21-hydroxylase, il ne s’agit pas d’une liaison entre un type
4
Tableau 1.
Fréquence des antigènes HLA parmi les patients avec HCS tardive et les
contrôles (d’après Kuttenn et al. [3]).
Antigène HLA
altèrent son expression et sa fonction. Les deux gènes CYP21B
et CYP21A sont intercalés entre deux autres gènes homologues
C4a et C4b qui codent pour le quatrième composant du complément. Le gène CYP21B code pour le cytochrome P450c21.
La très courte distance qui sépare le pseudogène du gène
fonctionnel, ainsi que la très forte homologie qui existe entre
les gènes C4a/CYP21A d’une part, et C4b/CYP21B d’autre part,
ont conduit ceux-ci à s’apparier de façon non homologue au
cours de la méiose. Cet appariement peut donner lieu d’une
part à une recombinaison inégale, et d’autre part à une conversion génique [18]. La recombinaison inégale est un « crossingover » faisant intervenir deux régions non allèles (par exemple
deux régions homologues appartenant l’une au pseudogène
CYP21A et l’autre au gène CYP21B). La conversion génique est
le remplacement par transfert d’une certaine quantité d’ADN
(acide désoxyribonucléique) par une autre qui lui est fortement
homologue, n’entraînant pas de perte de matériel génétique. La
recombinaison inégale et la conversion génique rendent compte
de la plus grande partie des mutations responsables de la
maladie, [19] en générant soit des délétions partielles ou complètes du gène CYP21B, soit des mutations ponctuelles transférées
par conversion génique sur le gène CYP21B à partir du pseudogène CYP21A [20] . À ce jour, environ 95 % des anomalies
génétiques responsables de la maladie ont été caractérisées, et
plus de 50 mutations du gène CYP21 ont été rapportées :
29 mutations ponctuelles et plusieurs réarrangements de la
région comme des délétions complètes ou partielles et des
conversions du gène (Human Gene Mutation Database Cardiff)
(Fig. 5). Des expériences de mutagenèse dirigée ont permis de
déterminer in vitro l’activité enzymatique résiduelle en fonction
de l’altération du gène, et de classer ces mutations en « sévères », lorsqu’elles donnent lieu à une activité enzymatique
faible, inférieure à 5 % de la normale, ou « modérées ».
Les mutations modérées sont associées à la forme non sévère
de la maladie. Il s’agit de mutations ponctuelles (V281L, la plus
fréquente, P30L et P453S, promoteur) associées à une activité
enzymatique résiduelle de l’ordre de 30 à 40 % in vitro.
Cependant, les sujets atteints d’un déficit en 21-hydroxylase
peuvent être soit homozygotes, c’est-à-dire avoir deux allèles
porteurs de la même anomalie, soit, le plus souvent, hétérozygotes composites, c’est-à-dire présenter deux anomalies
distinctes sur les deux allèles. L’expression biologique est alors
le plus souvent celle de l’anomalie génétique la moins
sévère [21]. Ainsi, les sujets présentant un déficit partiel peuvent
être porteurs de mutation(s) sévère(s) sur un de leurs allèles, et
les données de la littérature montrent que deux tiers des
patientes présentent au moins une mutation sévère [22, 23]
Fréquence (en %)
Patientes
Contrôles
Aw33
25
1,9
B14
75
11,7
Aw33, B14
21
0,6
Les allèles B14 et Aw33, B14 sont très fréquemment retrouvés. L’haplotype B14 est
le plus souvent lié à la mutation V281L.
HLA (human leucocytes antigen) et la susceptibilité à une maladie,
mais d’une liaison génétique classique entre deux gènes qui ont
une relation de voisinage et restent liés au cours de leur
transmission héréditaire. Cette liaison, d’abord mise en évidence
pour la forme précoce de la maladie, a été confirmée pour la
forme à révélation tardive [15]. Dans la forme précoce, le déficit
en 21-hydroxylase peut se trouver lié à n’importe lequel des
antigènes HLA. En revanche, dans la forme tardive, le déficit est
lié à l’antigène HLA-B14 chez plus de 75 % des sujets atteints,
alors que cet antigène n’est présent que chez 6,5 % des individus non atteints (Tableau 1). La fréquence de cette association
évoque un effet « fondateur » avec transmission simultanée de
l’haplotype B14 et de la mutation « 21OH » dans sa forme
tardive. L’haplotype B14 a été subdivisé par la suite en deux
groupes sérologiques : B64 et B65, et c’est ce dernier qui est
régulièrement associé au déficit en 21-hydroxylase à révélation
tardive [16]. Cette liaison génétique étroite entre les gènes de la
21-hydroxylase et du système HLA peut représenter une aide au
diagnostic lorsque l’analyse moléculaire ne retrouve pas de
mutation (5 % des cas).
■ Analyse moléculaire
Le déficit enzymatique est en rapport avec des lésions du
gène codant pour le cytochrome P450c21. Le gène responsable
de la maladie, a été localisé par Dupont et al. en 1977 et
caractérisé pour la première fois en 1984. Il s’agit du gène
CYP21B qui se trouve localisé sur le bras court du chromosome
6, dans la région HLA de classe III des gènes du complexe
majeur d’histocompatibilité. Il est situé entre les loci HLA-B et
HLA-DR (à 600 kb du locus HLA-B et à 400 kb du locus HLADR). Dans la région de classe III, ce gène CYP21B est situé en
tandem avec un pseudogène, CYP21A, [17] c’est-à-dire un gène
identique, mais rendu non fonctionnel par des mutations qui
G291S
FC avec PSC
1236N
V237G
M239L
FC avec
PSC
8 bp délétion
FC avec PSC
1
P30L
FNC
2
3
Int2
Épissage
anormal
FC ?
4
5
6
I172N
FC sans PSC
R483X
GC ---> C
FC avec PSC
T insertion
FC avec PSC
Q318X
FC avec PSC
7
8
V281L
FNC
9
R356W
FC
10
P453S
FNC
Mutations sévères entraînant une perte totale d'activité de l'enzyme et des déficits
à la fois gluco- et minéralocorticoïdes avec syndrome de perte de sel (PSC).
Mutations sévères laissant environ 2 % d'activité enzymatique, responsables de
formes classiques (FC) virilisantes.
Mutations modérées permettant 40 à 50 % d'activité enzymatique résiduelle, et
responsables de formes à répétition tardive (FNC).
Figure 5.
Principales mutations du gène CYP21B.
5
Tableau 2.
Corrélation phénotype/génotype dans l’hyperplasie congénitale des surrénales en fonction de la combinaison des mutations « modérées » ou « sévères »
(d’après Deneux et al. [22]).
Groupes
Corrélation
phénotype/génotype
Groupe A : modéré/modéré (n = 18)
Groupe B : modéré /sévère (n = 33)
Nombre de patients
%
17OHP stimulé, Mean ± SD
(min-max) (ng/ml)
V281L/V281L
12
21,4
V281L/P453S
4
7,1
32,1 %
30,5 ± 12,8 (18,8-47)
V281L/P30L
2
3,6
38,5 (19-58)
V281L/intron 2
9
16,1
V281L/I172N
3
5,4
51,5 (38,5-64)
V281L/Q318X
4
7,2
45,1 ± 18,9 (22-63)
V281L/delB
5
8,9
69 ± 30,1 (33-107)
V281L/R356W
2
3,5
71,6 (45,3-98)
V281L/conversion large
2
3,5
52 (44-60)
V281L/R483X
1
1,8
50
V281L/V281L + I172N
1
1,8
P453S/intron 2
2
3,5
34,6 (33,3-36)
P453S/R356W + Q318X
1
1,8
23
P30L/I172N
1
1,8
52
L317M/intron 2
1
1,8
63
58,9 %
31,9 ± 13,9 (16,9-59)
47,2 ± 22,1 (19-95,5)
R435C/Q318X
1
1,8
53
Intron 2/intron 2
1
1,8
36
I172N/I172N
1
1,8
50
Nouveau génotype
5’ conversion génique/5’
conversion génique
1
1,8
94
Hétérozygote
Intron 2/modéré
2
3,6
13 (12-14)
Group C : sévère/sévère (n = 2)
Tableau 3.
Combinaisons des mutations a modérées et/ou sévères observées chez
64 patientes par Deneux et al. [22].
Forme tardive
Forme virilisante pure
Forme avec perte de sel
M/M
SV/SV
SW/SW
M/SV
SV/SW
M/SW
a
L’expression phénotypique est généralement conditionnée par la moins sévère
des deux mutations. M : mutation modérée ; SV : mutation sévère virilisante ;
SW : mutation sévère avec perte de sel.
(Tableau 2), l’expression phénotypique, clinique et biologique
étant conditionnée par la moins sévère des deux mutations
(Tableau 3).
Ces mutations sévères sont transmissibles à la descendance
avec le risque, notamment si le conjoint est hétérozygote, de
donner naissance à un enfant porteur de deux mutations
sévères et donc atteint de la forme classique de la maladie. La
prévalence des sujets hétérozygotes pour la forme classique est
estimée à 1 sur 50 dans la population générale [24]. La probabilité pour qu’un tel accident survienne est donc de 1 sur 200, et
pour qu’il s’agisse d’un enfant de sexe féminin est de 1 sur 400.
Ceci souligne la nécessité de réaliser une étude moléculaire chez
les femmes présentant une forme à révélation tardive de la
maladie afin de caractériser les mutations du gène CYP21B et de
proposer une étude biologique (cf. infra) à leur conjoint si elles
sont porteuses d’une mutation sévère. Si les résultats sont en
faveur d’une hétérozygotie du conjoint (voire d’une homozygotie), les explorations doivent être complétées par la réalisation
d’une étude moléculaire afin de pouvoir proposer un diagnostic
anténatal s’il s’agit d’une mutation sévère (cf. infra).
■ Corrélations
génotype/phénotype
Les corrélations entre les mutations du gène CYP21B et
l’expression phénotypique de la maladie n’ont pas été déterminées de façon aussi précise dans la forme à révélation tardive de
la maladie que dans la forme classique. Généralement, une
bonne corrélation est observée entre la sévérité de la mutation,
“
Points essentiels
Deux tiers des patientes avec une HCS à révélation
tardive ont au moins une mutation sévère du gène
de la 21-hydroxylase
• Risque de survenue d’une forme classique chez les
enfants
• Nécessité d’une étude moléculaire précise chez leurs
patientes avec forme non classique
• Si mutation sévère, dépistage indispensable du conjoint
(1 mutation/50 personnes dans la population générale) :
désoxycortisol post-ACTH, étude moléculaire
l’activité enzymatique et la sévérité du phénotype ; la grande
variabilité clinique de la maladie résulte de variations alléliques
du gène CYP21B, c’est-à-dire de la nature de ses mutations
(sévères ou non sévères). Toutefois, plusieurs études ont retrouvé
les mêmes mutations dans les formes classique et non classique,
un certain nombre de malades étant hétérozygotes composites
avec une mutation de sévérité différente sur chaque allèle [4, 22,
25]. Cependant, dans certains cas, les mutations ne rendent pas
compte du phénotype observé, [19, 21] suggérant que d’autres
facteurs (génétiques ou non), peuvent intervenir dans le
phénotype clinique pour créer une variabilité individuelle, ce
qui incite à une certaine prudence, notamment dans le cadre du
conseil génétique.
Ces résultats, associés à la coexistence de formes symptomatiques et asymptomatiques d’HCS à révélation tardive au sein
des sujets d’une même famille, ayant les mêmes mutations de
la 21-hydroxylase, plaident pour l’existence d’autres mécanismes
pour expliquer la variabilité de l’expression phénotypique.
Parmi ceux évoqués, la sensibilité périphérique aux androgènes,
liée à l’activité de la 5a-réductase cutanée, semble jouer un rôle
prépondérant. En effet, plusieurs travaux ont mis en évidence
une diminution de l’activité 5a-réductase chez les membres de
la fratrie des cas-index, homozygotes mais sans expression
clinique, qui se traduit par un taux d’élimination du glucuronide des 3a-androstanediol (3a-diol) significativement plus bas
6
que chez les cas-index. [3, 26, 27] D’autres mécanismes ont été
évoqués, comme des besoins différents en cortisol, dépendants
de l’environnement et entraînant des variations individuelles
dans la production d’androgènes, ou une différence dans la
capacité des différentes voies métaboliques à partir de la
17OHP : vers les androgènes, le 21-DF, le pregnanetriol (sans
inconvénient particulier). Enfin, certains gènes pourraient
moduler la 21-hydroxylase surrénalienne, notamment des gènes
de supplémentation comme le suggèrent les travaux de Zhou et
al. qui ont montré l’existence d’une enzyme 21-hydroxylase
extrasurrénalienne, présente au niveau des lymphocytes, dont le
gène est différent du gène CYP21 [28].
■ Traitement
Moyens thérapeutiques
(Fig. 6)
Le traitement par l’hydrocortisone est indispensable dans
l’HCS à révélation précoce et reste le traitement classique de
l’HCS à révélation tardive, à moindre dose (15 à 20 mg/j, en
deux prises). Il s’agit d’un traitement à visée à la fois substitutive d’une potentielle insuffisance en cortisol et freinatrice de la
sécrétion d’ACTH et de l’hyperplasie surrénalienne. Il doit donc
permettre de freiner l’hypersécrétion surrénalienne d’androgènes
et de libérer l’axe gonadotrope des rétrocontrôles exercés par la
sécrétion d’androgènes surrénaliens. Il faut noter que dans la
littérature anglo-saxonne, la dexaméthasone, glucocorticoïde de
synthèse qui présente des effets secondaires de type HTA
(hypertension artérielle), troubles métaboliques glucidolipidiques et déminéralisation osseuse, est plus souvent citée, mais
faute d’accès à l’hydrocortisone.
En fait, dans la forme tardive de la maladie, la production de
cortisol, au prix d’une hyperplasie surrénalienne, est normale et
peut être suffisante, au moins dans les conditions basales.
Toutefois, la surrénale est appelée à répondre au stress de la vie
quotidienne par des pics de sécrétion sur un fond de rythme
nycthéméral. Proposer un traitement glucocorticoïde à doses
fixes, à titre substitutif d’une sécrétion éminemment variable,
aboutit à ce que les patientes soient en permanence surdosées
ou sous-dosées (Fig. 7). Ainsi, dans les périodes de stress et donc
de sous-dosage, la production d’androgènes demeure élevée,
stimulant la 5a-réductase cutanée et les follicules pilosébacés. Il
1. Environnement différent
Besoins différents en cortisol
2. Prééminence des voies métaboliques de dégradation
F
17OHP
Delta-4 - androstènedione
Prégnanétriol
3. Réceptivité périphérique aux androgènes différents
4. Gènes de modulation ou de compensation de la 21-hydroxylase
Figure 6. Causes possibles de la variabilité de l’expression clinique de
l’hyperplasie surrénalienne par déficit en 21-hydroxylase.
Persistance d’une
sécrétion d'androgène
Besoins
en cortisol
Sous-dosage
Surdosage
Hydrocortisone
20 mg/j
Figure 7. Difficultés d’équilibration du traitement cortisolique des blocs
enzymatiques surrénaliens : la correction d’une sécrétion labile par un
traitement fixe est forcément imparfaite.
semble donc que l’on soit autorisé à proposer chez ces patientes,
en l’absence de déficit à l’état basal de la production de cortisol
et en dehors des périodes de stress, un traitement à visée
antiandrogénique qui respecte la sécrétion surrénalienne tant
cortisolique qu’androgénique, mais qui bloque l’action des
androgènes au niveau cutané par un mécanisme d’inhibition
compétitive. Les études réalisées semblent conforter cette
hypothèse en montrant l’obtention de meilleurs résultats
cliniques en termes de régression de l’hirsutisme sous traitement
par Androcur® comparativement à l’hydrocortisone [29]. L’acétate de cyprotérone (Androcur®), est un progestatif dont les
propriétés antiandrogéniques ont été mises en évidence lors des
expérimentations animales de caractérisation de la molécule. Il
agit essentiellement comme inhibiteur compétitif de la liaison
de la dihydrotestostérone (DHT) à son récepteur [30]. Un effet
inhibiteur de la sécrétion des androgènes surrénaliens a été
rapporté chez l’animal, [31] et également chez des enfants
recevant de fortes doses d’Androcur®. Cependant, cet effet
inhibiteur sur la sécrétion d’ACTH, appelé effet « glucocorticoidlike », survient uniquement lors de l’administration de doses
importantes (200 mg par jour). L’Androcur® possède en outre
une action antigonadotrope qui permet de bloquer la sécrétion
des androgènes d’origine ovarienne mais surtout d’assurer une
contraception efficace, indispensable chez une femme jeune
recevant un traitement antiandrogénique qui serait susceptible
d’empêcher la virilisation d’un fœtus masculin.
Dans la littérature, notamment anglo-saxonne, d’autres
antiandrogènes sont proposés. Les plus fréquemment utilisés
sont la spironolactone (Aldactone®) et le flutamide (Eulexine®),
qui agissent également en inhibant la liaison de la DHT au
récepteur des androgènes. Si leur efficacité reste peu documentée dans le cadre des HCS à révélation tardive, leurs effets
secondaires sont marqués (hypotension artérielle, hyperkaliémie, sécheresse cutanée pour la spironolactone ; risque d’hépatite toxique potentiellement mortelle à forte dose pour le
flutamide) et leur administration doit être impérativement
associée à celle d’une contraception orale. L’ensemble de ces
constatations nous conduit à privilégier le choix de l’Androcur®.
Choix du traitement
Le choix du traitement dépend de la sévérité du bloc enzymatique, notamment de l’existence ou non d’un déficit en
cortisol, et des symptômes pour lesquels les patientes consultent : hirsutisme et/ou troubles des règles, désir exprimé de
grossesse et/ou de contraception. Dans tous les cas, les patientes
et les sujets atteints de leur famille doivent être porteurs d’une
carte d’insuffisance surrénalienne potentielle car ils ne sont pas
à l’abri d’une éventuelle décompensation surrénalienne
(notamment en cas de stress, d’infection, lors d’un acte chirurgical, etc.) et doivent être informés de la conduite à tenir devant
une telle situation.
Androcur®
Le traitement par Androcur® est particulièrement indiqué
chez les patientes présentant un hirsutisme, sans signe d’insuffisance cortisolique (du moins dans les conditions basales), et
sans désir de grossesse. Il est généralement proposé pour des
périodes de 2 à 3 ans, l’efficacité clinique persistant dans la
majorité des cas même après l’arrêt du traitement (sous couvert
d’un traitement par hydrocortisone en relais). Le mode d’administration est une prise orale de 50 mg par jour, 21 jours par
cycle, suivi d’une période d’arrêt de 7 jours et reprise. Il
nécessite une combinaison thérapeutique avec de l’œstradiol,
administré de préférence par voie percutanée, à la dose de 3 mg
par jour, les 10 derniers jours de traitement par Androcur®. Cet
apport d’œstrogènes permet de maintenir une bonne trophicité
des tissus et la survenue de saignements menstruels. L’administration percutanée des œstrogènes permet d’éviter les effets de
l’œstrogénothérapie orale. Un traitement esthétique (épilation
électrique ou laser) peut être associé après 3 mois de traitement
par Androcur® afin d’obtenir une amélioration plus rapide et de
supprimer le poil ancien.
Hydrocortisone
L’hydrocortisone conserve une place thérapeutique de premier ordre en cas de troubles du cycle, lorsque l’hirsutisme est
7
“
Points essentiels
Traitements de l’HCS à révélation tardive
Ils doivent tenir compte des symptômes (hirsutisme,
troubles des règles, hypofertilité), du désir de grossesse ou
de contraception, de l’intensité du bloc
Traitements proposés
• Hydrocortisone (OHF) : 15 à 20 mg/j en 2 prises à visée
substitutive d’une potentielle insuffisance en cortisol et
freinatrice de l’ACTH et de l’hypersécrétion d’androgènes
• Acétate de cyprotérone : Androcur®, 50 mg/j, 21 jours
sur 28 (5 e -25 e jour du cycle). Antiandrogène,
antigonadotrope et progestatif, il bloque l’action des
androgènes en périphérie, freine la sécrétion des
androgènes ovariens et assure la contraception
• Inducteurs de l’ovulation : Clomid®, 2 cp/j (100 mg),
du 5e au 9e jour du cycle (1 cycle sur 2), en association
avec OHF, lorsque OHF seule s’avère insuffisante pour
rétablir des ovulations
• Progestatifs 10 j/mois (Utrogestan®, Luteran®, etc.) ±
en association avec OHF pour régulariser les cycles
• Contraceptifs oraux : œstroprogestatifs (ou
progestatifs) en relais d’un traitement par Androcur® ou
en cas de désir de contraception, en l’absence
d’hirsutisme
• Abstention thérapeutique si forme asymptomatique
Surveillance
Clinique, taux de delta-4-androstènedione
Inutile de vouloir normaliser la 17OHP
En fonction de la demande
• Régularité des cycles : hydrocortisone (un traitement
progestatif peut lui être associé du 16e au 25e jour du
cycle). Dose à augmenter si stress ou à augmenter
progressivement si grossesse
• Pilosité : Androcur ® , 1 cp pendant 21 jours sur 28
+ œstradiol percutané ou per os associé à 10 mg
d’hydrocortisone si bloc sévère
• Désir de grossesse : hydrocortisone (15 à 25 mg en
2 prises). Si anovulation persistante, ajouter Clomid®
50 mg, 2 cp du 5e au 9e jour du cycle, 1 cycle sur 2
modéré ou absent, en cas de désir de grossesse, mais aussi
lorsque le bloc est important.
■ Problème particulier
de l’infertilité
Les données de la littérature restent limitées en ce qui
concerne la fertilité des patientes présentant une HCS à révélation tardive. Parmi celles identifiées comme ayant une HCS à
révélation tardive, le motif de consultation est l’hypofertilité
dans environ 10 % des cas. Cette hypofertilité, quand elle
existe, semble être d’origine hormonale, de type dysovulatoire
ou anovulatoire, et vraisemblablement en rapport avec l’hyperandrogénie plasmatique [32]. En effet, l’hypersécrétion tonique
d’androgènes, aromatisés en œstrogènes, serait associée à un
rétrocontrôle continu de ces stéroïdes sur l’axe hypothalamohypophysaire, entraînant une perte de la cyclicité de la sécrétion
des gonadotrophines, d’où une perturbation de l’ovulation. De
plus, cette hypersécrétion continue d’androgènes entraînerait au
niveau hypophysaire une augmentation de la sensibilité à la
GnRH (gonadotrophin releasing hormone), résultant en une
libération accrue de LH, responsable d’une dysfonction ovarienne avec syndrome des ovaires polykystiques [33, 34]. En outre,
les androgènes surrénaliens peuvent directement inhiber la
folliculogenèse par un effet négatif de l’activité aromatase sur les
cellules de la granulosa. [35] Par ailleurs, le maintien de taux
élevés de progestérone au cours du cycle peut inhiber le
développement de l’endomètre en phase proliférative et le
rendre impropre à la nidation.
Cependant, l’hypofertilité présentée par les patientes est
relative et des grossesses spontanées peuvent survenir. Le taux
de grossesses spontanées est de l’ordre de 50 % alors qu’il est de
plus de 90 % après traitement par hydrocortisone. Toutefois,
une fréquence plus élevée de fausses couches spontanées
précoces a été rapportée en l’absence de traitement [36]. Cette
proportion élevée pourrait s’expliquer par la mauvaise qualité
des ovulations ou par la présence d’un corps jaune inadéquat
responsable d’un environnement hormonal utérin inadapté. Le
problème de l’infertilité chez ces patientes semble pouvoir être
facilement résolu par un traitement à l’hydrocortisone. Par
freination de l’hypersécrétion hypophysaire d’ACTH, l’hydrocortisone entraîne une baisse de la production surrénalienne
d’androgènes. Dans une série de 20 patientes désirant une
grossesse, l’administration de 15 à 20, parfois 30 mg par jour
d’hydrocortisone en deux prises a permis la restauration de
cycles ovulatoires et l’obtention d’une grossesse chez toutes les
patientes sauf une.
En cas de persistance d’une dysovulation malgré le traitement
par hydrocortisone, un traitement par citrate de clomifène peut
être proposé. Cette molécule, par son action antiœstrogénique,
interrompt le rétrocontrôle positif permanent exercé sur l’axe
hypothalamohypophysaire par les œstrogènes provenant de
l’aromatisation des androgènes surrénaliens.
Association hydrocortisone-Androcur®
L’association de l’hydrocortisone et de l’Androcur ® est
préconisée lorsque le bloc est sévère, car même si, au vu de
notre expérience, cette association ne semble pas être plus
efficace que l’Androcur® utilisé seul en termes de régression de
l’hirsutisme, elle permet de garantir une sécurité chez ces
patientes à risque de décompensation surrénalienne (dans ce
cas, 10 mg d’hydrocortisone le matin peuvent souvent suffire).
Traitement progestatif séquentiel
Lorsque la symptomatologie consiste en une dysovulation
isolée et qu’il n’y a pas de désir de grossesse, on peut proposer
un traitement progestatif séquentiel 10 jours par mois (de type
pregnane ou norpregnane) afin de compenser l’insuffisance
lutéale et de régulariser les cycles. Dans cette situation, s’il existe
un besoin de contraception, la durée du traitement progestatif
peut être prolongée à 21 jours sur 28, ou bien on a recours à
une contraception œstroprogestative.
Abstention thérapeutique
L’abstention thérapeutique est envisageable lorsque l’hirsutisme est absent ou discret, qu’il n’y a pas de déficit en cortisol,
que les cycles sont réguliers.
■ Exploration du conjoint
Comme exposé précédemment, l’exploration biologique du
conjoint doit être effectuée préalablement à toute grossesse
lorsqu’une mutation sévère est retrouvée lors de l’analyse
moléculaire du gène CYP21B, afin d’évaluer le risque de
transmission d’une forme sévère de la maladie et de proposer,
s’ils existent, une prise en charge adaptée et un diagnostic
anténatal. Outre le dosage du taux de 17OHP de base et après
injection de Synacthène®, il convient d’effectuer le dosage du
21-DF de base. Le 21-DF résulte de l’action de la 11-hydroxylase
sur la 17OHP, substrat inhabituel pour cette enzyme, mais
devenu possible en raison de son accumulation en amont du
bloc en 21-hydroxylase (Fig. 8). Les valeurs normales sont de
0,05 à 0,20 ng/ml de base et de 0,30 à 0,55 ng/ml après test au
Synacthène®. Dès 1987, Gourmelen et al. [37] considéraient que
la fréquence de l’élévation du taux plasmatique de 21-DF après
Synacthène® chez les hétérozygotes en faisait un marqueur
biologique intéressant dans la détection des sujets hétérozygotes
pour le déficit en 21-hydroxylase. Fiet et al. en 1989 [38] ont
proposé de considérer le 21-DF comme un nouveau marqueur
de l’hyperandrogénie surrénalienne par déficit en
8
21-hydroxylase chez des patients hétérozygotes. Le taux de
21-DF post-Synacthène® est considéré comme plus discriminatif
que le taux de 17OHP, et donc plus fiable pour dépister les
hétérozygotes. Plusieurs études ont montré que le dosage radioimmunologique du 21-DF permet de détecter les porteurs sains
du gène déficitaire (sujets hétérozygotes) dans la population
générale avec une sensibilité supérieure à 90 %. [39] Un cut-off
de 0,55 ng/ml a été proposé pour le 21-DF post-Synacthène®
dans cette indication alors qu’il reste imprécis pour la
17OHP [40]. Lorsque les résultats sont en faveur d’une hétérozygotie (et a fortiori d’une homozygotie), les explorations
doivent être complétées par l’étude moléculaire du gène de la
21-hydroxylase afin de caractériser la mutation en cause.
Si la patiente et son conjoint ont tous deux une mutation
sévère, ils ont un risque sur quatre d’avoir un enfant atteint de
la forme précoce. Un traitement préventif et un diagnostic
anténatal peuvent alors leur être proposés (Fig. 9).
Prégnénolone
11 désoxyF
«S»
11OH
Progestérone
21OH
17OHP
F
11OH
T
delta4
21OH
21 désoxyF
« 21DF »
.
■ Exploration de la famille
Prégnagnétriol
Elle repose sur la réalisation de dosages hormonaux de base
après administration de Synacthène® (17OHP et 21-DF), complétée par l’étude moléculaire du gène CYP21B (Fig. 10).
Figure 8. Situation du 21-désoxycortisol dans la voie de biosynthèse
surrénalienne.
Patiente
2 mutations
modérées
1 modérée
1 sévère
Conjoint
Dosage 21-DF
Test au Synacthène®
Réponse
< 0,55 ng/ml
Réponse
> 0,55 ng/ml
Analyse moléculaire CYP21B
1 mutation modérée
1 mutation sévère
Pas de désir
de grossesse
Couple :
désir de grossesse
Traitement patiente DXM 0,5 mg x 3
dès le début de la grossesse
Diagnostic moléculaire
du fœtus
- sang maternel
- biopsie trophoblaste
- sexe
- mutations (1? 2?, 0)
Fille avec
2 mutations sévères
Fille avec
1 mutation
Garçon
± mutations
Traitement
jusqu'à la fin de la grossesse
Arrêt
du traitement
Arrêt
du traitement
Figure 9. Arbre décisionnel. Mutation sévère chez la patiente et désir de grossesse. DXM : dexaméthasone.
9
■ Conclusion
Réponse de 17-OHP > 10 ng/ml
lors du test au Synacthène®
- Typage HLA
- Analyse moléculaire CYP21B
Famille
(fratrie, parents, descendants)
+ test au synacthène®
- 17OHP
- 21 désoxyF
et conjoint
Patient(e)s
Figure 10. Enquête familiale à réaliser lors du diagnostic d’HCS à
révélation tardive par déficit partiel en 21-hydroxylase chez un(e) patient(e).
Elle permet de distinguer au sein des membres de la famille
les homozygotes vrais et les hétérozygotes composites qui
présentent deux mutations identiques à celles du cas-index, les
hétérozygotes porteurs d’une seule mutation du cas-index, et les
sujets sains dépourvus de toute mutation (Fig. 11).
Lorsque les sujets sont homozygotes ou hétérozygotes composites, une prise en charge thérapeutique adaptée est proposée
en fonction des symptômes éventuels, selon les mêmes modalités que chez les cas-index. Lorsqu’il s’agit de sujets de sexe
masculin, il faut penser à leur remettre une carte d’insuffisant
surrénalien potentiel et éventuellement les traiter par de petites
doses d’hydrocortisone en cas de fatigue, d’hypotension (10 mg
le matin ou 10 mg le matin et 5 mg le soir) et en cas de menace
de décompensation. Il faut également les informer de la
nécessité d’explorer leur conjointe préalablement à toute
grossesse s’ils sont porteurs d’une mutation sévère. Cette
dernière recommandation est également prodiguée chez les
hétérozygotes simples porteurs d’une mutation sévère (quel que
soit leur sexe).
L’hyperplasie surrénalienne à révélation tardive par déficit
partiel en 21-hydroxylase est une maladie distincte de la forme
classique qui elle se révèle précocement à la naissance ou dans
les premiers mois de la vie, par la virilisation d’un enfant de
sexe féminin et/ou un syndrome de déshydratation avec perte
de sel. Dans la forme précoce, les mutations héritées de chacun
des parents sont toutes les deux sévères et ne laissent persister
que peu ou pas d’activité de l’enzyme 21-hydroxylase. Dans la
forme tardive, les deux mutations sont modérées dans un tiers
des cas ; dans deux tiers des cas, une des mutations est sévère
mais l’expression clinique tardive est permise par l’activité
résiduelle (± 40 %) que permet la mutation modérée.
L’HCS tardive se révèle généralement à la puberté, parfois des
années plus tard. Le motif de consultation le plus fréquent est
l’hirsutisme, et justifie de réaliser un test au Synacthène® avec
dosage de 17OHP dans tous les cas d’hirsutisme avec hyperandrogénie biologique. Le diagnostic de « bloc enzymatique »
repose sur un taux de 17OHP supérieur à 10 ng/ml après
stimulation, et doit entraîner l’analyse moléculaire du gène de
la 21-hydroxylase et une enquête familiale (parents, fratrie,
enfants). Le dépistage du conjoint est aussi nécessaire (dosage de
21-DF lors d’un test au Synacthène®, et, s’il est supérieur à
0,55 ng/ml, recherche d’une mutation). En cas d’existence d’une
mutation sévère chez la patiente et chez son conjoint, un quart
des enfants peut hériter de ces deux mutations sévères ; un
traitement préventif lors de la grossesse et un diagnostic
anténatal sont possibles.
Le traitement doit être adapté aux symptômes. Il est classiquement glucocorticoïde (l’hydrocortisone doit être préférée à la
dexaméthasone) lorsqu’il existe des troubles du cycle menstruel
ou un désir de grossesse. Le traitement antiandrogénique par
l’acétate cyprotérone (Androcur®) est largement plus efficace en
cas d’hirsutisme. Il peut être associé à de l’hydrocortisone en cas
de bloc sévère ; il permet d’assurer la contraception quand elle
est souhaitée.
Dans tous les cas, une carte d’insuffisance surrénalienne
potentielle doit être remise aux patients cas-index ou dépistés
homozygotes ou hétérozygotes composites.
17 OH
I
a 1
(59)
b
d 2
(50)
c
102
ng/ml
II4
II9
II2
II10
II11
10
II
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
(10)
(24) (21) (18) (16) (14) (12)
(33)
(30) (27) (26)
1
b
a
a
a
b
b
a
b
a
a
a
d
c
d
c
c
c
d
c
c
c
c
II11
II2
II4
II8
II9
II10
II1
II3
II5
II7
I2
II6
Base
II8
II1
II5
II8
I2
I1
I1
II7
II3
ACTH
®
Figure 11. Arbre généalogique et réponse au Synacthène chez une famille atteinte d’hyperplasie surrénalienne à révélation tardive par déficit partiel en
21-hydroxylase : les parents sont chacun porteurs d’une mutation (hétérozygotes), cinq des enfants ont deux mutations (hétérozygotes composites), quatre
sont hétérozygotes, un seul est sain, dépourvu de toute mutation (d’après Kuttenn et al. [3]).
10
.
■ Références
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
New MI, Dupont B, Pollack MS, Levin LS. An update of congenital
adrenal hyperplasia. Rec Prog Horm Res 1981;37:105-81.
Decourt J, Jayle MF, Baulieu E. Virilisme cliniquement tardif avec
excrétion de prégnanétriol et insuffisance de production de cortisol.
Ann Endocrinol (Paris) 1957;18:416-22.
Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C,
et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med 1985;
313:224-31.
Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI.
High frequency of non classical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am
J Hum Genet 1985;37:650-67.
Moran C, Knochenhauer ES, Azziz R. Non-classic adrenal hyperplasia
in hyperandrogenism: a reappraisal. J Endocrinol Invest 1998;21:
707-20.
Moran C, Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Fruzzetti F, Ibanez L, et al.
21-Hydroxylase deficient non classic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study. Am J Obstet Gynecol 2000;183:
1468-74.
Levine LS, Dupont B, Lorenzen F, Pang S, Pollack M, Oberfield S, et al.
Cryptic 21-hydroxylase deficiency in families of patients with classical
congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:
1316-24.
Dewailly D, Vantyghem-Haudiquet MC, Sainsard C, Buvat J,
Cappoen JP, Ardaens K, et al. Clinical and biological phenotypes in
late-onset 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1986;
63:418-23.
New MI. Genetics of congenital adrenal hyperplasia. Prog Clin Biol
Res 1985;200:233-41.
Auchterlonie IA, Cameron J, Wallace AM, Rudd BT, Hudson M,
Smail PJ. Pre-pubertal gynaecomastia as the presenting feature of lateonset 21-hydroxylase deficiency. Horm Res 1985;22:94-9.
Willi U, Atars M, Prader A, Zachmann M. Testicular adrenal like tissus
(TALT) in congenital adrenal hyperplasia: detection by
ultrasonography. Pediatr Radiol 1991;21:284-7.
Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference.
Future directions in the study and management of congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern Med 2002;
136:320-34.
Azziz R, Kennedy PJ. Magnetic resonance imaging of the adrenal gland
in women with late-onset adrenal hyperplasia. Fertil Steril 1991;56:
124-44.
Bornstein SR, Stratakis CA, Chrousos GP. Adrenocortical tumors:
recent advances in basic concepts and clinical management. Ann Med
Interne (Paris) 1999;130:759-71.
Couillin P, Ravisé N, Hors J, Feingold J, Rappaport R, Kuttenn F, et al.
Les antigènes HLA et les différentes formes cliniques du déficit en
21-OH dans la population française. Pathol Biol 1986;34:
789-94.
White PC, Grossberger D, Onufer BS, Chaplin DD, New MI, Dupont B,
et al. Two gene encoding steroid 21-hydroxylase are located near the
fourth component of complement. Proc Natl Acad Sci USA 1985;89:
1089-93.
White PC, New MI, Dupont B. HLA linked congenital adrenal
hyperplasia results from a defective gene encoding a cytochrome P450
specific for 21-hydroxylation. Proc Natl Acad Sci USA 1984;81:
7505-9.
Mornet E. Génétique du déficit surrénalien en 21-hydroxylase. Lettre
Gynécol 1993;184:3-8.
Speiser PW, Dupont J, Zhu D, Serrat J, Buegeleisen M, Tusie-Luna MT,
et al. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Invest 1992;90:
584-95.
Delague V, Souraty N, Khallouf E, Tardy V, Chouery E, Halaby G, et al.
Mutational analysis in libanese patients with congenital adrenal
hyperplasia due to a deficit in 21-hydroxylase. Horm Res 2000;53:
77-82.
Mornet E, Boue J, Crete P, Raux-Demay MC, Kutten F, Boue A.
Données récentes sur la biologie moléculaire du déficit en
21-hydroxylase. Arch Fr Pediatr 1992;47:59-62.
[22] Deneux C, Tardy V, Dib A, Mornet E, Billaud L, Charron D, et al.
Phenotype-genotype correlation in 56 women with non classical
congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:207-13.
[23] Ezquieta B, Cueva E, Varela J, Oliver A, Fernandez J, Jariego C. Nonclassical 21-hydroxylase deficiency in children: association of
adrenocorticotropic hormone-stimulated 17-hydroxyprogesterone
with the risk of compound heterozygosity with severe mutations. Acta
Paedatr 2002;91:892-8.
[24] Pang S, Wallace MA, Hofman L, Thuline HC, Dorche C, Lyon IC, et al.
Worldwide experience in newborn screening for classical congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 1988;
81:866-74.
[25] Wilson RC, Mercado AB, Cheng KC, New MI. Steroid 21-hydroxylase
deficiency: genotype may not predict phenotype. J Clin Endocrinol
Metab 1995;80:2322-9.
[26] Kuttenn F, Billaud L, Thalabard J, Spritzer P, Birman P, Vincens M,
et al. L’hyperplasie congénitale des surrénales à révélation tardive. Sensibilité périphérique aux androgènes et implications thérapeutiques.
Ann Endocrinol (Paris) 1987;48:35-7.
[27] Wright F, Mowszowicz I, Mauvais-Jarvis P. Urinary 5a-androstane3a,17 diol radioimmunoassay: a new clinical evaluation. J Clin
[28] Zhou Z, Agarwal VR, Dixit N, White P, Speiser PW. Steroid
21-hydroxylase expression and activity in human lymphocytes. Mol
Cell Endocrinol 1997;127:11-8.
[29] Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, RauxDemay MC, et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment
in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:
642-6.
[30] Neumann F. Antiandrogens in hand-book of experimental
pharmacology. Berlin: Springer-Verlag; 1974.
[31] Girard J, Baumann JB, Buchler U, Zuppinger K, Haas HG, Staub JJ,
et al. Cyproterone acetate and ACTH adrenal function. J Clin
[32] Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56: non classic
adrenal hyperplasia: current concepts. J Clin Endocrinol Metab 1994;
78:810-5.
[33] Yen SSC. The polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1980;
12:177-208.
[34] Franks S, Gharani N, Waterworth D, Batty S, White D, Williamson R,
et al. Current developments in the molecular genetics of the polycystic
ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 1998;9:51-4.
[35] Erickson GF, Hsueh AJ, Quigley ME, Rebar RW, Yen SS. Functional
studies of aromatase activity in human granulosa cells from normal and
polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1979;49:514-9.
[36] Feldman S, Billaud L, Thalabard JC, Raux-Demay MC, Mowszowicz I,
Kuttenn F, et al. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia
due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;24:
1440-8.
[37] Gourmelen M, Gueux B, Pham Huu Trung MT, Fiet J, RauxDemay MC, Girard F. Detection of heterozygous carriers for
21-hydroxylase deficiency by plasma 21-deoxycortisol measurement.
Acta Endocrinol (Copenh) 1987;116:507-12.
[38] Fiet J, Gueux B, Raux-Demay MC, Kuttenn F, Vexiau P, Gourmelen M,
et al. Le 21-désoxycortisol : un nouveau marqueur de
l’hyperandrogénie surrénalienne par déficit en 21-hydroxylase. Presse
Med 1989;18:1965-9.
[39] Forest MG, Tardy V, Nicolino M, David M, Morel Y. 21-hydroxylase
deficiency: an exemplary model of the contribution of molecular
biology in the understanding and management of the disease. Ann
Endocrinol (Paris) 2005;66:225-32.
[40] Bachega TA, Brenlha EM, BillerbeckAE, Marcondes JA, Madureira G,
Arnhold IJP, et al. Variable ACTH-stimulated 17-hydroxyprogesterone
values in 21-hydroxylase deficiency carriers are not related to the
different CYP21 gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:
786-90.
Pour en savoir plus
Kuttenn F, Bricaire CL. Hirsutisme d’origine surrénalienne. In: L’hirsutisme.
Paris: Flammarion; 1988. p. 83-141.
Kuttenn F, Bricaire CL. Stratégie diagnostique et thérapeutique. In:
L’hirsutisme. Paris: Flammarion; 1988. p. 251-62.
11
Dib A, Kuttenn F. Hyperandrogénie. EMC (Elsevier Masson, Paris),
Endocrinologie, 10-033-G-10; 1996 : 9p.
Dib A, Kuttenn F. L’hirsutisme. In: Médecine de la reproduction. Paris:
Flammarion; 1997. p. 352-72.
White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.
Payne AH, Hales DB. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway
from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev
2004;25:947-70.
M.-B. Galand-Portier.
F. Kuttenn ([email protected]).
Service d’endocrinologie et médecine de la reproduction, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, bd de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Galand-Portier M.-B., Kuttenn F. Hyperplasie congénitale des surrénales à révélation tardive par déficit
partiel en 21-hydroxylase. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-015-B-25, 2007.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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