Déficits en 21-hydroxylase et fertilité féminine

Mini-revue
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (3) : 226-35
Déficits en 21-hydroxylase
et fertilité féminine
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Steroid 21-hydroxylase deficiencies and female fertility
Geoffroy Robin
Hortense Baffet
Sophie Catteau-Jonard
Didier Dewailly
CHRU de Lille,
hôpital Jeanne-de-Flandre,
service de gynécologie endocrinienne et
médecine de la reproduction,
avenue Eugène-Avinée,
59037 Lille cedex,
France
<[email protected]>
Résumé. Le déficit en 21-hydroxylase est la maladie génétique surrénalienne la plus fréquente,
responsable du tableau clinique d’hyperplasie congénitale des surrénales. Selon la sévérité
des mutations du gène CYP21A2, on observe des formes sévères dites « classiques » et des
formes modérées dites « non classiques ». Le déficit enzymatique induit une perturbation
de la stéroïdogenèse surrénalienne qui va provoquer une hyperandrogénie et une élévation
des taux plasmatiques de progestérone et de 17-hydroxyprogestérone, substrats de la 21hydroxylase. Ces anomalies endocriniennes vont perturber l’axe gonadotrope, les processus
de croissance et de maturation endométriales et, enfin, la sécrétion de la glaire cervicale. Tous
ces phénomènes vont concourir à un état d’infertilité féminine. Dans les formes classiques,
l’infertilité est plus sévère et ce d’autant que s’ajoutent dans cette situation d’importants facteurs
sexologiques, consécutifs aux techniques chirurgicales de génitoplastie mises en œuvre pour
corriger le trouble de la différenciation sexuelle (virilisation des organes génitaux externes).
Dans les formes non classiques, l’hypofertilité est réelle mais modérée. Dans cette situation,
en cas de désir de grossesse, le traitement par hydrocortisone ou dexaméthasone permet de
limiter la production surrénalienne d’androgènes et de progestérone et améliore les chances
de grossesse spontanée tout en minimisant le risque de fausse couche spontanée précoce, qui
est relativement élevé dans cette pathologie. Que le déficit en 21-hydroxylase soit de forme
classique ou non, un génotypage du conjoint est nécessaire en cas de désir de grossesse pour
dépister une hétérozygotie (1/50) et évaluer le risque de transmission d’une forme classique à
la descendance.
Mots clés : forme classique de déficit en 21-hydroxylase, forme non classique de déficit
en 21-hydroxylase, hyperandrogénie, infertilité, glucocorticoïde, gène CYP21A2, hyperplasie
congénitale des surrénales
Abstract. Steroid 21-hydroxylase deficiency is the most common adrenal genetic disease and
is also named congenital adrenal hyperplasia. Depending on the severity of CYP21A2 gene
mutations, there are severe or “classical” forms and moderate or “non-classical” forms of
21-hydroxylase deficiency. The enzyme deficiency causes a disruption of adrenal steroidogenesis, which induces hyperandrogenism, and elevated plasma levels of progesterone and
17-hydroxyprogesterone, the two substrates of 21-hydroxylase. These endocrine abnormalities will disrupt gonadal axis, endometrial growth and maturation and finally secretion of
cervical mucus. All these phenomena contribute to a female hypofertility. In classical forms,
infertility is more severe, particularly because there are also important sexological factors,
strongly dependent on the success of surgical management (genitoplasty) implemented to correct the disorder of sexual differentiation (virilization of external genitalia). In the non-classical
forms, infertility is real but moderate. In this situation, treatment with hydrocortisone or dexamethasone can limit the production of adrenal androgens and progesterone and improves
spontaneous pregnancy rates while minimizing the risk of miscarriage, which is usually
relatively high in this disease. When planning pregnancy in patients with a 21-hydroxylase
deficiency, genotyping the partner is required to screen for heterozygozity (1/50) and to assess
the risk of transmission of a classical form in the progeny.
Key words: classical steroid 21-hydroxylase deficiency, non-classical steroid 21-hydroxylase
deficiency, hyperandrogenism, infertility, gene CYP21A2, congenital adrenal hyperplasia
médecine thérapeutique
Tirés à part : G. Robin
226
L
e déficit sévère en 21-hydroxylase
est la cause génétique de loin la
plus fréquente d’hyperplasie congénitale des surrénales. Dans sa forme
complète chez la femme, cette pathologie est souvent à l’origine d’un
syndrome de perte de sel en période
néonatale pouvant mettre en jeu le
pronostic vital du nouveau-né. Elle
entraîne également un trouble de la
différenciation sexuelle par virilisation des organes génitaux externes.
Pour citer cet article : Robin G, Baffet H, Catteau-Jonard S, Dewailly D. Déficits en 21-hydroxylase et fertilité féminine. mt Médecine de la Reproduction,
Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (3) : 226-35 doi:10.1684/mte.2012.0422
doi:10.1684/mte.2012.0422
Médecine
de la Reproduction
Gynécologie
Endocrinologie
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
Ces blocs enzymatiques complets sont aussi appelés
« formes classiques » de déficit en 21-hydroxylase,
par opposition aux déficits partiels appelés « formes
non classiques ». En ralentissant, voire en bloquant, la
biosynthèse des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes, les déficits en 21-hydroxylase vont induire un
état d’hyperandrogénie surrénalienne (figure 1). En outre,
l’accumulation des substrats de l’enzyme va conduire à
une élévation des taux circulants de dérivés progestatifs
(figure 1). Cet excès d’androgènes et de progestatifs va
induire une dysfonction de l’appareil génital dans son
ensemble et donc une hypofertilité féminine.
Le but de cette revue est donc, après un bref rappel
sur la physiologie endocrine de la glande corticosurrénale et sur les aspects cliniques et génétiques des
déficits en 21-hydroxylase, de détailler les différents mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’infertilité
des femmes présentant cette pathologie.
Enfin, le déficit en 21-hydroxylase de forme classique
ou de forme non classique étant une pathologie génétique de transmission autosomique récessive, on ne peut
évoquer la fertilité de ces femmes sans parler du risque
de transmission à la descendance et de sa conséquence
sur la prise en charge médicale en période anténatale et
néonatale.
Le déficit en 21-hydroxylase :
de la génétique à la clinique
La glande corticosurrénale est une glande endocrine impliquée dans la sécrétion de trois classes de
stéroïdes : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et androgènes surrénaliens. Elle se décompose en trois zones
histologiquement distinctes dont chacune est impliquée
dans la synthèse d’un type de stéroïde. Il existe une coopération étroite entre ces trois compartiments (figure 1). La
synthèse des glucostéroïdes ainsi que des androgènes surrénaliens est sous la dépendance de l’axe corticotrope
(mais seuls les glucorticoïdes sont capables d’exercer un
rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope) alors que la
sécrétion des minéralocorticoïdes est dépendante du système rénine-angiotensine-aldostérone.
La 21-hydroxylase est une enzyme impliquée dans certaines voies de la stéroïdogenèse surrénalienne. Elle est
présente dans les cellules de la zone glomérulée et de
la zone fasciculée de la glande corticosurrénale. Dans la
zone glomérulée, cette enzyme catalyse l’hydroxylation
de la progestérone en désoxycorticostérone (DOC) et dans
la zone fasciculée celle de la 17-hydroxyprogestérone (17OHP) en 11-désoxycortisol (DOCS) (figure 1). Tout déficit
en 21-hydroxylase va provoquer une accumulation des
Cholestérol
Aldostérone
Zone
glomérulée
Zone
fasciculée
Zone
réticulée
Tissus
périphériques
20,22-desmolase
3β-OH-déshydrogénase
21-hydroxylase
11β-hydroxylase
Désoxycorticostérone
Coarticostérone
Désoxycortisol
Cortisol
Prégnénolone
Progestérone
17α-hydroxylase
17α-hydroxylase
17alpha-OH
Prégnénolone
17alpha-OH
progestérone
17,20-desmolase
17,20-desmolase
Déhydroépiandrostérone
Androstènedione
Estrone
17β-OH-déshydrogénase
17β-OH-déshydrogénase
17β-OH-déshydrogénase
Androsténediol
Testostérone
Estradiol
Figure 1. Différentes étapes et voies de la stéroïdogenèse au niveau de la glande corticosurrénale.
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Mini-revue
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substrats de cette enzyme et en particulier de la 17-OHP
qui sera secondairement transformée en androgènes surrénaliens au niveau des cellules stéroïdogènes de la zone
réticulée [1-4]. En outre, le déficit de sécrétion en glucorticoïdes secondaire à ce bloc enzymatique va provoquer
une levée du rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope
entraînant ainsi une élévation de l’ACTH circulante. Cette
dernière viendra stimuler directement les cellules stéroïdogènes des zones glomérulées et réticulées amplifiant
ainsi la synthèse déjà excessive des androgènes surrénaliens et pouvant provoquer une hyperplasie de la glande
corticosurrénale.
Le gène de la 21-hydroxylase (CYP21A2) est situé
sur le bras court du chromosome 6 au niveau du locus
6p21.3 [3, 5, 6]. Il est constitué de dix exons et de neuf
introns et mesure 9,4 kb. À proximité de ce gène, on
note une structure génique ayant une forte homologie de
structure avec CYP21A2 et appelée pseudogène CYP21P.
Ce pseudogène favorise des mécanismes de recombinaison génique au sein de ce locus pouvant provoquer
des processus de réarrangements géniques et de délétions larges au niveau du gène CYP21A2. Ces derniers
vont provoquer des déficits sévères en 21-hydroxylase et
représentent environ 25 % des anomalies moléculaires
impliquées dans ces formes de blocs enzymatiques. Les
réarrangements géniques et les délétions larges peuvent
êtres mises en évidence par la technique de Southern
blot [3, 6]. Il existe par ailleurs plus de 120 mutations
ponctuelles qui ont été décrites et qui peuvent provoquer, selon les conséquences qu’elles auront au niveau
de l’enzyme, des degrés variables d’altération de l’activité
catalytique (partielle ou totale). Ces mutations ponctuelles
sont identifiées en biologie moléculaire par séquençage
des dix exons et des régions flanquantes introniques
[3, 6].
Le bloc en 21-hydroxylase est une maladie génétique autosomique récessive [2, 4]. En effet, un individu
possédant une activité catalytique de 50 % ou plus
sera considéré comme sain. Ainsi, selon la sévérité
des mutations, on distinguera les formes dites « classiques » (ou sévères) qui correspondent à des blocs
enzymatiques quasi-complets, des formes dites « non
classiques » (ou modérées) qui correspondent quant à
elles à des blocs enzymatiques partiels [2, 4]. Ainsi,
cela signifie que les formes non classiques de déficit
en 21-hydroxylase sont en réalité des variants alléliques
des formes classiques [7]. Les différents éléments cliniques observés selon la sévérité du bloc enzymatique
sont repris dans le tableau 1. Les corrélations génotype/phénotype et activité enzymatique/phénotype sont
illustrées respectivement dans l’encadré 1 et le tableau 2.
En pratique clinique, il s’agit donc d’une pathologie hétérogène avec un véritable continuum entre les formes
sévères avec insuffisance surrénale néonatale et les
formes cryptiques quasi-asymptomatiques en passant par
Tableau 1. Aspects cliniques des différentes formes
de bloc enzymatique en 21-hydroxylase chez la femme.
Formes de bloc en
21-hydroxylase
Tableau clinique
Formes « classiques »
(néonatales)
Trouble de la différenciation
sexuelle par virilisation
Éventuellement associé à un
syndrome de perte de sel par
insuffisance surrénalienne aiguë
Formes « non classiques »
Pseudopuberté précoce
Prémature pubarche
Hyperandrogénie clinique
Troubles du cycle
Infertilité
« Asymptomatique » = formes
cryptiques
les tableaux de pseudopuberté précoce dans l’enfance
ou d’hyperandrogénie clinique et/ou d’infertilité à l’âge
adulte (figure 2) [1, 3].
Quel est le lien physiopathologique
entre déficit en 21-hydroxylase
et infertilité féminine ?
Les mécanismes d’infertilité sont multifactoriels et
communs dans les deux formes de bloc en 21hydroxylase [2, 8]. Ils sont la conséquence, d’une part,
de l’hyperandrogénie surrénalienne et, d’autre part, de
Encadré 1
Corrélations génotype/phénotype selon
le type de mutation en tenant compte
du caractère autosomique récessif
des déficits en 21-hydroxylase
Aspects génétiques des blocs en 21-hydroxylase
• On distingues 3 types d’allèles :
- Absence de mutations = Normaux (N)
- Mutations sévères (s)
- Mutations modérées (m)
• Corrélation génotype-phénotype
- s//s
- m//m
- s//m
- N//N
- N//s
- N//m
→ formes « classiques »
→ formes « non classiques »
→ individus « sains »
→ lndividus porteurs « sains »
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Une partie des androgènes surrénaliens en excès
va diffuser au sein du parenchyme ovarien et seraient
capables d’induire un trouble de la folliculogenèse,
proche de celui observé dans le syndrome des ovaires
polymicrokystiques (SOPK), en agissant localement sur
des récepteurs aux androgènes au niveau des cellules de
la granulosa [2, 8].
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Tableau 2. Corrélation entre le phénotype clinique
et l’activité catalytique de la 21-hydroxylase.
Activité catalytique
de la 21-hydroxylase
Phénotype
≥ 50 %
Patientes saines
15-45 %
Formes « non classiques »
5-10 %
Formes « classiques » virilisantes pures
<5 %
Formes « classiques » avec syndrome
de perte de sel néonatal
Conséquences de l’excès de progestérone
sur la fertilité féminine
La progestérone va agir à trois niveaux en activant de
manière excessive et/ou prématurée les récepteurs à la
progestérone [2, 8-11] :
– le premier niveau d’atteinte concerne l’axe gonadotrope. En effet, ces dérivés progestatifs endogènes
vont induire un rétrocontrôle négatif sur les neurones
hypothalamiques à GnRH à l’origine d’une dysovulation
« centrale ». Ce mécanisme d’infertilité est commun avec
celui décrit par les androgènes. Il y a donc probablement
un effet de potentialisation entre ces deux familles de stéroïdes à l’étage hypothalamo-hypophysaire ;
– le deuxième niveau d’atteinte concerne
l’endomètre. En effet, l’activation continue des récepteurs
à la progestérone va freiner la croissance de l’endomètre
normalement induite par les œstrogènes mais va aussi
induire une avance de maturation endométriale délétère
l’accumulation des substrats de l’enzyme que sont la progestérone et la 17-OHP (figure 3).
Conséquences de l’hyperandrogénie
surrénalienne sur la fertilité féminine
L’excès d’androgènes surrénaliens va induire avant
tout un déficit gonadotrope, d’autant plus profond que
l’hyperandrogénie est sévère.
En effet, au niveau hypothalamique, les androgènes
convertis en œstrogènes vont induire un rétrocontrôle
négatif sur l’axe gonadotrope et donc une dysovulation,
voire une anovulation, selon l’intensité de ce rétrocontrôle
[8, 9].
Sévérit
é cliniq
ue et b
iologiq
ue
Formes classiques
Formes non classiques
Formes
cryptiques
Formes virilisantes
pures
Syndrome
de perte de sel
+
virilisation
Fœtus
Nouveau-né
Pseudo-puberté
précoce
Hyperandrogénie :
Acné, hirsutisme...
Enfance
Adolescence
Infertilité
Adulte
Figure 2. Différents aspects cliniques féminins des formes classiques et non classiques de déficits et de l’âge de patientes (d’après [3]).
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, n◦ 3, juillet-août-septembre 2012
229
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Troubles de la
folliculogenèse
(± OPK ?)
Hypogonadisme
hypogonadotrope
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Infertilité
Altération de
croissance + maturation
endométriale
Excès d’androgènes
Excès de progestérone
Glaire cervicale « hostile »
Figure 3. Mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’infertilité chez les femmes présentant une forme classique ou une forme non
classique de déficit en 21-hydroxylase.
pour l’implantation d’un éventuel blastocyste (désynchronisation entre le « timing » de l’ovulation et l’ouverture
de la fenêtre d’implantation) ;
– le troisième niveau d’atteinte concerne les glandes
endocervicales. Celles-ci vont secréter de manière continue une glaire plus compacte et hostile à la migration, à
la survie et à la capacitation des spermatozoïdes.
Les taux élevés de 17-OHP n’ont que peu d’effets sur
la fertilité féminine puisque le pouvoir progestatif de ce
composé ne serait que de 1 % par rapport à celui de la
progestérone [9, 11, 12].
Qu’en est-il des inclusions surrénaliennes
intra-ovariennes ?
Bien que ces inclusions surrénaliennes intragonadiques soient décrites avec une prévalence élevée au sein
du parenchyme testiculaire des hommes présentant un
déficit en 21-hydroxylase [13], il n’en n’est pas de même
chez la femme. En effet, ce phénomène reste anecdotique
puisqu’il n’a été rapporté dans la littérature que via des
case reports [8, 14]. On ne peut donc pas lui attribuer un
rôle important dans les mécanismes d’infertilité féminine
en cas de déficit en 21-hydroxylase.
Fertilité féminine et forme classique
de déficit en 21-hydroxylase
Assez peu de séries se sont intéressées à la fertilité des
patientes atteintes de forme classique de déficit en 21-
230
hydroxylase. Dans la revue de littérature de Claahsen-van
der Grinten et al. [8], des taux de naissances vivantes de
0 à 10 % étaient rapportées chez les femmes présentant
une forme classique avec syndrome de perte de sel (insuffisance surrénalienne) et de 35 à 50 % chez les femmes
présentant une forme classique virilisante pure.
Un des éléments déterminants pour le pronostic de fertilité chez les patientes présentant une forme classique de
déficit en 21-hydroxylase reste l’équilibre du traitement
hormonal substitutif (glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes) chez celles ayant eu un syndrome de perte de
sel ou l’équilibre du traitement freinateur par glucocorticoïdes dans les formes virilisantes pures. Le but de ces
traitements est de freiner la sécrétion d’ACTH et donc
de limiter l’activité de la glande corticosurrénale et la
sécrétion des androgènes et dérivés progestatifs d’origine
surrénalienne.
L’autre élément déterminant en termes de fertilité
et spécifique aux formes classiques de déficit en 21hydroxylase est d’ordre sexologique. En effet, les patientes
en raison de l’hyperandrogénie surrénalienne pendant la
vie fœtale vont subir des troubles de la différenciation
des organes génitaux externes à l’origine d’une ambiguïté
sexuelle néonatale. La virilisation des organes génitaux
externes féminins est classée en cinq stades selon leur
sévérité (stades de Prader) : hypertrophie clitoridienne (clitoromégalie) plus ou moins importante associée à une
cavité vaginale réduite, pouvant, dans les formes les plus
sévères, s’associer à une fusion complète du sinus urogénital avec, au stade ultime, un méat urétral situé sur le
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trajet de l’organe péno-clitoridien. Une prise en charge
chirurgicale spécifique (génitoplastie), très complexe et
donc ultra-spécialisée est proposée pour ces petites filles
le plus souvent assez précocement.
Les objectifs de ce type de prise en charge chirurgicale
sont complexes : réduction de la taille du clitoris tout en
conservant sa sensibilité érogène, création d’une cavité
vaginale permettant des rapports sexuels satisfaisants et
enfin, dans certains cas, corrections des malformations
impliquant l’appareil urinaire sans altérer les mécanismes
de continence urinaire. Dans une revue de la littérature,
Ogilvie et al. [15] rapportaient des taux très variables
de succès des techniques chirurgicales de génitoplastie. Néanmoins, les auteurs concluaient à une difficulté
d’interprétation de ces différentes séries car, d’une part,
elles concernent de faibles effectifs et, d’autre part, les
critères de jugement d’efficacité étaient disparates (satisfaction des patientes, satisfaction de l’opérateur, mesure
de la taille et de l’élasticité de la cavité vaginale, aspect
« esthétique » du clitoris. . .) [15].
Les techniques de génitoplastie peuvent être source
de complications, dont certaines nécessiteront des
reprises chirurgicales itératives et qui vont potentiellement compromettre le bon déroulement des rapports
sexuels [4, 8, 15] :
– cavité vaginale étroite, sténosée (risque évalué à
36 à 77 % selon les séries) et sécheresse vaginale source
de dyspareunies ;
– sensibilité clitoridienne émoussée, voire altérée,
associée alors à de véritables dysesthésies ;
– angoisse de performance secondaire à ces nombreuses interventions chirurgicales si lourdes et mettant
à mal l’intimité de ces jeunes filles/femmes dont l’image
corporelle et l’identité sexuelle peuvent être fortement perturbées ;
– et, enfin, les quelques échecs de la chirurgie.
Enfin, des données contradictoires existent concernant l’orientation sexuelle de ces patientes : alors
que certaines séries retrouvent plus de comportements
homo- ou bisexuels, d’autres séries ne retrouvent pas de
franches différences [16-19]. Ce qui est certain, c’est que
l’histoire gynéco-endocrinienne ainsi que le lourd parcours chirurgical de ces femmes freine considérablement
la construction d’une sexualité épanouie, en témoigne le
faible taux de mariage et le nombre relativement élevé de
patientes qui ont une absence de sexualité [17, 19, 20].
Fertilité féminine et forme
non classique de déficit en 21-hydroxylase
Le pronostic en termes de fertilité des femmes présentant une forme non classique de déficit en 21-hydroxylase
est beaucoup moins réservé puisque l’on rapporte des
taux de naissances vivantes variant de 63 à 90 % selon
les séries [8]. La récente série française de Bidet et al.
a repris de manière rétrospective le devenir reproductif de 190 patientes atteintes d’une forme non classique
de 21-hydroxylase [21]. Environ 12 % de ces femmes
avaient « officiellement » consulté pour infertilité. Quatrevingt-cinq femmes ont été enceintes au moins une fois
et il a été rapporté 141 naissances vivantes. Parmi les
grossesses, 41,1 % étaient obtenues sous traitement par
glucocorticoïdes et 10 % d’entre elles sous traitement
inducteur de l’ovulation (éventuellement associé à un
traitement par glucocorticoïdes). Le taux cumulé de grossesse à un an dans cette série est de 75,9 % ce qui
est correct mais qui reste inférieur à celui de la population générale (environ 90 %) [21]. Il s’agit donc d’une
infertilité féminine relative, comme cela avait déjà été rapporté dans la littérature [11, 22, 23]. Par ailleurs, aucune
influence du génotype n’a été retrouvée dans la série de
Bidet et al. [21]. Les mécanismes d’hypofertilité chez les
femmes présentant une forme non classique de déficit
en 21-hydroxylase impliquent, d’une part, une dysovulation/anovulation de sévérité variable secondaire aux
effets hypothalamiques des taux élevés de progestérone et
d’androgènes surrénaliens et, d’autre part, les effets délétères des taux élevés de progestérone sur la croissance et
la maturation endométriales ainsi que sur la qualité de
la glaire endocervicale [2, 8, 10, 11]. Enfin, les androgènes surrénaliens en excès seraient capables d’induire
des troubles de la folliculogenèse en agissant sur les cellules de la granulosa des follicules ovariens en croissance,
qui ressemblent à celui observé dans le SOPK [2]. Il a
en effet été rapporté un aspect échographique d’ovaires
polymicrokystiques (OPK), voire un tableau clinique et
hormonal, évocateur de SOPK chez près de 50 % des
patientes présentant une forme non classique de bloc en
21-hydroxylase [2, 4, 24, 25]. D’autres auteurs retrouvent
au contraire une prévalence d’OPK en échographie chez
ces patientes d’environ 15 % [8, 14], ce qui correspond
à la prévalence du SOPK dans la population générale
[26]. Cette constatation pourrait alors faire évoquer une
association fortuite. Finalement, les données de la littérature sont contradictoires et il n’existe aucun lien de
causalité dans la littérature pour expliquer le lien hypothétique entre SOPK et forme non classique de déficit en
21-hydroxylase [2]. Le seul moyen de démontrer un lien
physiopathologique serait d’observer une régression des
OPK échographiques sous traitement freinateur par glucocorticoïdes, mais aucune étude de ce type n’a jusqu’à
présent été réalisée.
Quoiqu’il en soit, la similarité des tableaux cliniques
des formes non classiques de déficit en 21-hydroxylase
et du SOPK reste un « piège » relativement classique en
pratique clinique. Ainsi, il conviendra de toujours éliminer un bloc en 21-hydroxylase (par un dosage de 17-OHP
en phase folliculaire précoce ou sous traitement œstroprogestatif antigonadotrope et/ou par un test dynamique
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Mini-revue
au SYNACTHENE® [2, 10]) avant de poser le diagnostic
si fréquent (et si facile) de SOPK, comme cela a d’ailleurs
été bien mis en exergue lors de la conférence de consensus de Rotterdam en 2003 et par le groupe de travail de
l’Androgen Excess Society en 2009 [27, 28].
Enfin, toujours dans la récente série de Bidet et al.,
le taux de fausses couches spontanées précoces (FCSP)
est relativement élevé, de presque 20 % (versus 10 à
15 % dans la population générale) [21]. Ce taux élevé de
FCSP est déjà connu [2, 8, 10, 22, 23]. Les mécanismes à
l’origine de ces taux élevés de FCSP impliqueraient probablement à la fois des problèmes de qualité ovocytaire
secondaire à l’hyperandrogénie chronique mais aussi des
anomalies de la croissance et de la maturation endométriales. Ces anomalies endométriales seraient secondaires
aux taux élevés de progestérone en phase folliculaire mais
peut être aussi d’androgènes surrénaliens, qui pourraient
alors compromettre le bon déroulement des stades précoces de l’implantation de l’embryon [2, 10].
Un traitement par glucocorticoïdes, le plus souvent
l’hydrocortisone ou la dexaméthasone, dont le but est de
freiner l’axe corticotrope permettrait d’améliorer le pronostic en termes de fertilité chez les femmes présentant
une forme non classique de déficit en 21-hydroxylase
en limitant la synthèse de progestérone et d’androgènes
surrénaliens [2, 12]. Dans la majorité des cas, ce traitement permet de corriger les troubles de l’ovulation
et les effets délétères sur l’endomètre et les glandes
endocervicales. Le recours aux inducteurs de l’ovulation
– type citrate de clomifène – ne se justifie qu’en cas
de persistance d’une dysovulation/anovulation sous glucocorticoïdes exogènes. Bien entendu, en l’absence de
survenue de grossesse spontanée sous traitement glucocorticoïde et avant prescription des inducteurs de l’ovulation,
un bilan d’infertilité complet comprenant au minimum
une hystérosalpingographie et un spermogramme sera à
prévoir.
Enfin, il est intéressant de noter que dans la plupart
des séries concernant la fertilité des femmes présentant
une forme non classique de déficit en 21-hydroxylase, le
traitement par glucocorticoïdes exogènes diminue significativement le sur-risque de FCSP [10, 21-23]. Ainsi, dans la
série de Bidet et al., le taux FCSP n’était que de 4,8 % dans
le sous-groupe de femmes ayant présenté une grossesse
spontanée et ayant bénéficié d’un traitement glucocorticoïde en période périconceptionnelle et au cours de la
grossesse [21].
Risque de transmission
à la descendance : quelle est la conduite
à tenir en période anténatale ?
Comme le déficit en 21-hydroxylase est une pathologie
autosomique récessive, il est indispensable de connaître
232
le statut génétique du conjoint, et ce d’autant que la fréquence des patients hétérozygotes (et donc sains) est de
1/50 dans la population générale [29]. En cas de mise
en évidence d’une mutation sur un des deux allèles chez
le conjoint, l’analyse du génotype des deux parents (présence de mutations sévères ou modérées) permet d’évaluer
le risque de transmission d’une forme sévère à la descendance et, le cas échéant, d’envisager une prise en charge
anténatale et néonatale adéquate si le fœtus est atteint. Les
objectifs de cette prise en charge sont de prévenir le risque
de virilisation d’un fœtus de sexe féminin et d’anticiper le
risque de syndrome de perte de sel à la naissance [6].
La réalisation d’un dosage de 21-DOCS après injection de SYNACTHENE® étaient jusqu’à il y a quelques
années utilisé pour dépister les conjoints hétérozygotes.
Un taux de 21-DOC supérieur à 550 pg/mL après stimulation par SYNACTHENE® indiquait la réalisation d’un
séquençage du gène CYP21A2, car ces patients avaient
une forte probabilité d’être hétérozygotes [5]. Les progrès
conséquents en biologie moléculaire (séquenceurs de plus
en plus rapides. . .) permettent désormais de s’affranchir
de ce test et d’offrir la possibilité de séquencer ce gène
chez tout conjoint de patiente présentant un déficit en
21-hydroxylase, et a fortiori en cas de survenue d’une
grossesse spontanée où le résultat pourra être rendu relativement rapidement.
En cas de survenue d’une grossesse et en cas de
risque important de transmission d’une forme classique de
déficit en 21-hydroxylase, la conduite à tenir comprend
dans un premier temps une détermination rapide du
sexe fœtal (vers cinq à six semaines d’aménorrhée, puis
confirmée vers 11 semaines d’aménorrhée sur un second
prélèvement sanguin) par recherche en PCR du gène
SRY (spécifique du chromosome Y) sur sang maternel.
L’absence de gène SRY oriente donc vers un sexe féminin
et impose le recours le plus rapide possible à une corticothérapie par dexaméthasone pour prévenir le risque de
virilisation fœtale [6]. La dexaméthasone à la posologie
de 20 ␮g/kg par jour est particulièrement indiquée dans
ce contexte car ce stéroïde ne se lie pas à la transcortine (ce qui lui confère une grande biodisponibilité), a un
bon transfert placentaire et enfin n’est pas inactivé par la
11 ␤-hydroxystéroïde-déshydrogénase de type 2 placentaire (ce qui lui confère une demi-vie plus longue) [6, 12].
Le but est de freiner un maximum l’axe corticotrope fœtal
pour prévenir une sécrétion excessive d’androgènes par
la glande corticosurrénale fœtale et ce bien avant la date
présumée de réceptivité du bourgeon génital aux androgènes, qui se situe entre 8 et 14 semaines d’aménorrhée
[6, 30]. Dans un second temps, un diagnostic prénatal
(amniocentèse vers la 16e semaine d’aménorrhée en cas
de fœtus de sexe masculin ou biopsie de trophoblaste vers
la 11e semaine d’aménorrhée chez les fœtus de sexe féminin pour lesquels un diagnostic plus rapide est nécessaire)
permet un génotypage fœtal et donc de poser un éventuel
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diagnostic de forme classique de déficit en 21-hydroxylase
[5, 29]. Cette conduite à tenir est résumée sur la figure 4
[29]. En cas de diagnostic de sexe masculin chez le fœtus
(détection de SRY dans le sang maternel) ou si le génotypage fœtal permet d’exclure formellement le diagnostic
de forme classique de déficit en 21-hydroxylase, le traitement par dexaméthasone doit être interrompu dans les
meilleurs délais.
Cette attitude française est partagée par d’autres
équipes internationales, car elle a montré son efficacité
pour prévenir le risque de virilisation des organes génitaux chez les fœtus de sexe féminin atteint d’une forme
classique de déficit en 21-hydroxylase [10, 29, 31]. Néanmoins, elle est loin d’être unanime et fait encore l’objet
de controverses. En effet, compte tenu du caractère autosomique récessif de la pathologie, une majorité de femmes
Grossesse en
cours
enceintes et de fœtus reçoivent ce traitement inutilement
en attendant le résultat du diagnostic prénatal moléculaire. Or, l’administration de dexaméthasone, puissant
glucocorticoïde, ne semble pas anodine au cours de la
grossesse, notamment en raison des effets potentiellement
délétères chez la mère (prise de poids, intolérance aux
hydrates de carbone, voire diabète gestationnel, œdèmes,
hypertension artérielle, troubles du sommeil, syndrome
anxiodépressif. . .) et chez le fœtus (FCSP, retard de croissance intra-utérin. . .) [32-34]. De plus, des modèles
animaux ont mis en évidence un potentiel effet tératogène
de la dexaméthasone avec présence d’anomalies neurologiques (taille plus réduite de l’hippocampe, mémoire à
court terme diminuée), cardiovasculaires (élévation de la
pression artérielle) et rénales (kystes rénaux et nombre plus
faible de glomérules) chez les fœtus qui ont été soumis
Échographie fœtale
Sang maternel
(6,5e SA)
SRY-
SRY+
Dexaméthasone
(20 µg/kg/j)
Sang maternel
(11e SA)
Cultures
SRY-
Biopsie des
villosités
choriales
Amniocentèse
(16e semaine)
SRY+
ADN
Génotypage
Stéroïdes
Prise en charge
néonatale
Figure 4. Conduite à tenir en période anténatale en cas de grossesse s’il existe un risque de transmission d’une forme classique de déficit
en 21-hydroxylase à la descendance (d’après [29]).
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Mini-revue
234
in utero à la dexaméthasone [34]. Le caractère neurotoxique des glucocorticoïdes exogènes a également
été démontré chez le singe. En effet, plusieurs études
ont montré des troubles neuropsychologiques (labilité émotionnelle, caractère associable, troubles du
comportement. . .) chez des singes qui avaient été traités in
utero [32, 33]. Quelques cas isolés d’anomalies congénitales et de malformations neurologiques ont également été
rapportés dans l’espèce humaine sans qu’il soit possible
d’établir avec certitude un lien de causalité [32, 33].
Ainsi, même si les données cliniques actuellement
disponibles concernant les complications obstétricales et
néonatales semblent plutôt rassurantes [31], la plupart des
séries publiées restent de faible à moyen effectif. Ainsi,
de plus vastes études évaluant la santé (physique et psychique) à long terme des enfants exposés in utero à la
dexaméthasone sont nécessaires pour confirmer le bienfondé de cette conduite à tenir en période anténatale
(balance bénéfices-risques favorable) [32-34].
Conclusion
Au terme de cette revue, il paraît évident que les
femmes qui présentent un déficit en 21-hydroxylase sont
potentiellement infertiles. La fertilité des patientes ayant
une forme classique est volontiers plus altérée et dépend,
d’une part, d’un équilibre satisfaisant du traitement substitutif surrénalien, mais aussi, d’autre part, des résultats
fonctionnels de la génitoplastie pour corriger l’ambiguïté
sexuelle. Pour les femmes présentant une forme non classique, l’hypofertilité est réelle mais relativement modérée
et donc de pronostic moins préoccupant en pratique clinique. La similitude du tableau clinique et échographique
avec le SOPK fait des formes non classiques de déficit en
21-hydroxylase un des principaux diagnostics différentiels
de cette si fréquente pathologie fonctionnelle ovarienne,
qu’il conviendra donc de rechercher systématiquement
dans tout bilan d’hyperandrogénie et de dysovulation.
En effet, le caractère héréditaire de cette pathologie et
la fréquence des hétérozygotes sains dans la population
générale justifie de réaliser un génotypage précis de la
femme et éventuellement de son conjoint pour anticiper
la transmission d’une forme classique de déficit en 21hydroxylase à la descendance et prévoir la prise en charge
anténatale et néonatale adéquate.
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