L` hyperplasie congénitale des surrénales

L’ hyperplasie
congénitale des
surrénales
Pratte Laurence
MACCS pédiatrie,
2007
définition
L’ hyperplasie congénitales des surrénales =
groupe de syndromes avec déficit en
enzymes des ≠ étapes de la biosynthèse du
cortisol → déficit production cortisol → augm
ACTH → stimulation et hyperplasie glande
surrénale.
La stéroïdogenèse surrénalienne
Explications schéma
CORTEX : Zone glomérulaire(ext) (synth aldostérone),
fasciculée(myn) (synth androg et cortisol) et réticulaire(int)
(synth androg)
diminution cortisol>aldostérone – augm ACTH et stim surrén
– augm 170H prog – augm synthèse androg surrén – mascul
des fœtus féminins in utero – augm de rénine
Deoxycorticostérone : action minéralocortocoïde : augmente
TA
Perte sel < déficit aldo + effet anti-mineralocortic de 17 OH
progesterone
Excès ∆4-androstènedione -> testostérone dans tissus
périph puis -> dihydrotestostérone dans tubercule génital.
Bon lien entre génotype et phénotype :
phénotype ~ degré de déficit enz ~ (lésion
génétique) génotype
- autosomique récessif
- Porteurs hétérozygotes : 1/60 à 1/80 (1/10
étude Européenne)
différents types de déficits
enzymatiques / différentes cliniques
perte sel + hyperkaliémie :
HTA et hypokaliémie :
déficit 17-alpha-hydroxylase
Déficit en 11-Beta-Hydroxylase
Virilisation foetus féminin (pseudohermaphroditisme féminin) ou
hirsutisme/virilisation tardive:
déficit en 21-Hydroxylase
déficit 3-Beta-HOstéroïde deshydrogénase
hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales
déficit en 21 Hydroxylase
Déficit en 11-Beta-Hydroxylase
Hypogonadisme et pseudohermaphroditisme masculin(♂) ou
aménorrhée/absence caract sex IIaires (♀):
déficit en 17-alpha-Hydroxylase
déficit 3-Beta-HOstéroïde deshydrogénase
hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales
Différentes maladies …
Déficit en 21-Hydroxylase : 95% - cfr après
Déficit en 11-Beta-Hydroxylase : <5% - hypocortisol,
hypermineralocortic (Deoxycorticostérone) ,
hyperandrogénie : HTA et virilisation
Déficit 17-alpha-hydroxylase + 17,20-lyase : rare –
peu de sympt d’hypocortisolémie pq bcp
corticostérone (effet glucocorticoïde),
hypermineralocortic (Deoxycorticostérone) : HTA et
pseudohermaphroditisme masculin(♂) ou
aménorrhée, absence caract sex Iiaires (♀)
Différentes maladies …
Déficit 3-Beta-HOstéroïde deshydrogénase :
hypocortisol, hypominéralo (perte sel +
hyperkaliémie ), hypoandrogénie ♂ / légère
virilisation ♀
Hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales :
forme la plus rare de HCS : défects de protéine
StAR (Steroïdogenic acute regulatory protein) =
cholestérol desmolase : incapacité transformer
cholestérol en Prégnénolone – surrénales remplies
de vacuoles de granules lipidiques – hypocortisol et
hypoaldostérone – OGE : pseudohermaphroditisme
masculin et filles : OGE nx
Différentes maladies …
Déficit en 21-Hydroxylase et déficit 17-alphahydroxylase : malformations osseuses chez
filles et garçons – filles : virilisation in utéro
mais en post-naissance : taux androgènes
sériques bas et pas de progression de la
virilisation.
Lien génotype-phénotype
déficit en 21 Hydroxylase
Pas d’activité enz (mutation = large délétion)
= perte de sel (+hypocortisol + virilisation)
activité enz 1-2% ( mutation ponctuelle) =
forme virilisante pure
activité enz 20-60% (1 mutation classique + 1
allèle variant ou hétérozygote avec 2 allèles
variants) = forme non classique (cortisol et aldostérone OK)
Clinique du déficit en 21 Hydroxylase :
Formes classiques = congénitales/détectées à la
naissance (1/10.000 naissances et 1/50
hétérozygotes)
* avec perte de sel (75%) (1/10.000)
* sans perte de sel = virilisante pure (25%)
(1/100.000)
Formes non classiques (1/1.000 à 1/100 )
* avec impregnation androgénique
* asymptomatique
Formes classiques (= congénitales/détectées à la naissance)
→ avec perte de sel (75%)
garçon et fille (à 2ème semaine de vie) :
inappétence, vomissements, diarrhée
pâleur, sueur, hypothermie
deshydratation, choc cardio-vasculaire
stagnation staturo-pondérale
( DD sténose du pylore)
( pfs perte de sel uniqt lors infection, fièvre,… = stress)
Formes classiques (= congénitales/détectées à la naissance)
→ sans perte de sel = virilisante pure (25%)
à naissance :
fille : à nssce : pseudohermaphroditisme féminin (46 XX,
utérus, vagin, ovaires nx et OGE masculins
(scrotum=fusion labiale, verge=clitoris hypertrophique,
sinus urogénital) – pas de testicules palpés
R/ correction chirurgicale.
garçon : pas de symptômes (sf pfs pénis taille ++ à nssce)
mais après : dvlpt OGE masc plus tôt (pilosité pubienne et
axillaire précoce – élargissement pénien avec testicules
infantiles)
5 stades de virilisation de Prader
Formes classiques (= congénitales/détectées à la naissance)
pdt enfance :
fille : pilosité pubienne et axillaire, seborrhée,
hypertrophie clitoridienne, augmentation VC et
AO
garçon : dvlpt verge, pilosité pubienne, axillaire,
acné, séborrhée, augmentation VC et AO : plus
tôt qu’autres garçons. + svt stérilité
Formes non classiques (= non congénitales/non
détectées à la naissance)
( ! une des maladies récessives les plus fréqtes stt
Caucasiens Méditt, Hispaniques, Yougoslaves, Juifs
Europe Est)
avec impregnation androgénique
avant puberté, pubarche prématurée : puberté précoce
périphérique : isosexuelle pour garçons, hétérosexuelle
pour filles // adrénarche prématurée
après puberté, hirsutisme + irrégularité menstruelle +
infertilité
+- HTA
asymptomatique
Diagnostic
devant tt NN ambiguïté sexuelle/suspicion
HCS/test anl screening 17OHProgestérone :
anamnèse complète, ex clinique – pédiatre
endocrinologue
echo org génit int et surrénales
caryotype ou FISH pr chromosome sexuel
dosage rapide et précis 17OHprog (att ! taux chez
prémas nx peuvent être élevés : peut être FP)
tableau 2 : profil biologique des
stéroïdes
Biologie...
perte de sels : acidose hypo Na, hyper K,
hypoglycémie ... (DD sténose pylore) ,
augmentation 17OHprogestérone, diminution
aldostérone, augmentation rénine, diminution
cortisol, Na urinaire augmenté.
augmentation 17OH-progestérone,
augmentation DHEAS, augmentation
androstènedione, diminution aldostérone,
augmentation rénine.
Biologie... Quelques remarques
17-OHprogestérone : paramètre le plus fiable – rythme
nycthéméral (att ! ds surveillance du R/ - méthode de dosage
spécifique chez NN – taux peut être élevé chez prémas/NN
malades (réf >3.500 ng/dL forme classique - > 200 ng/dL forme
tardive)
∆4-androstènedione : fiable, corrélée à 17-OHprogestérone
testostérone plasmatique : augm chez fille – augm chez garçons
après 6 mois (avant, augm testostérone=physio)
ACTH augmentée
test de stimulation à l’ACTH : augmentation éxagérée 170HP :
pas tjs nécessaire, peut être dangereux si forme avec perte de
sels – méthode standard pr diagnostic HCSNC
cortisol peut pfs encore être nl
activité rénine plasmatique : augmentée ds plupart des cas de
déficit 21-OHase
Screening néonatal systématique :
en France : dosage systématique 17 OH progesterone =
dans Guthrie, en Belgique : pas obligatoire.
Recommendé par « Consensus Statement on 21-HOase
deficiency par LWPES et ESPE »
ce test : spécifique et sensible pr presque tous HCS
classiques (et pfs ceux avec HCS non class - taux de
17OHP légèrement élevés en NN)
valeurs de réference : en fct âge gestationnel et PN
(170HP diminue avec augm Age Gest). Labos fiables.
Si test + : recontrôler 2èmeX 17OHP avec labo fiable –
profil stéroïdes urinaires – analyse gène CYP21.
Faux négatif si R/ corticoïdes in utéro (induction
maturation pulmonaire prématurés) - redoser 17OHP 2
sem après
Diagnostic anténatal :
Si 1er enft ou enft 1er degré atteint ou
parents hétérozygotes
dosage 17OHProgestérone liq amniotique, typage
HLA cellules foetales, analyse directe gènes
foetaux CYP 21 ds amniocytes ou biopsie
villosités choriales
Caryotype, gène CYP21 (sur villosités choriales =
biopsie placentaire)
Traitement anténatal de HCS par
déficit en 21-HOase
OK si forme classique
résultats semblent bons mais on n’a pas encore bcp de recul pr
voir effets à lg terme (adultes)
but : Éviter virilisation par R/ freinateur : 1 à 1,5 mg/m²/j ou 20
µg/kg maternel/j de dexamethasone (corticoïde qui traverse
placenta) à la mère en 3x (but : ceci va contrôler l’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien du foetus : évite
surproduction d’androgènes)
!!! R/ à débuter moins de 9 sem après dernières règles sinon ne
pas le faire
Effets II maternels : oedème, prise poids + imptte, vergétures –
ms pas HTA, diabète grossesse – surveillance mère : TA, P,
glycosurie, HbA1C, cortisol plasmatique,
DeHydroEpiAndrosterone, androstènedione, oestradiol urinaire
Traitement anténatal de HCS par déficit en 21-HOase
Effets II pr enfant : FTT, retard dvlpt psychomot, timidité,...
indications : 1)1er enft ou enft 1er degré atteint, HCS mutations
connues
2) même père
3) analyse génétique rapide et sûre disponible
4) R/ débuté moins de 9 sem après dernières règles
5) pas d’intention avortement
6) compliance OK
décision multidisciplinaire !
si DAN + : continuer ce R/ jq accouchement si foetus fille
Att !! ce R/ ne R/ pas le déficit en cortisol à R/ à nssce
si DAN nég ou garçon : stop R/
Protocole diagnostic et R/
anténatal...
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
Devant NN ♀ avec ambiguïté sexuelle/HCS :
prise en charge multidisciplinaire + endocrino
ped rapide
rem : patient porteur d’une carte spécifiant
qu’il doit recevoir des corticoïdes et doubler
dose si stress
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
→ perte de sels :
aigu : réhydrater IV, hydrocortisone IV
chronique : hydrocortisone PO 10 mg/m²/j en
3x(dose d’attaque 50// pdt 15j puis 25// pdt 30j puis
10-15// en continu) (NB : corticoïdes longue durée
d’action : prednisolone, dexaméthasone : qd
croissance staturale finissante)
+ 9alphafluoro(ou fludro)cortisone 50-100µg/j PO en
2x + NaCl PO (1-2g/j)
+ correction chirurgicale si ambiguité sexuelle
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
→ pas de perte de sels :
hydrocortisone PO 10 mg/m²/j (dose
d’attaque 50//)
proposition certains auteurs : +
fludrocortisone (diminue besoins en
hydrocortisone) mais pas de sens pq ceci =
dû à un effet corticoïde
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
buts :
17-OH progestérone < 10 ng/ml en début de
matinée avant R/ et <= 3 ng/ml l’après-midi/soir.
Taux ACTH, testostérone, et ARP doivent être nx.
Croissance staturo-pond doit être nle (+ âge
osseux).
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
att !! si stress/infection : dose hydrocortisone PO x 2 si
>38.5°C/stress modéré ; dose x 3 si temp >39°C
si intolérance PO/diarrhées, fièvre mal tolérée : hydrocortisone
IM (Solu-Cortef) 45 mg/m²/j 3x/j – parents doivent en avoir 1
dose à domicile – Hospit si pas d’amélioration.
si vomissements dans l’heure suivant prise PO : reprendre dose
si accident/anesthésie/stress important : Hospitalisation avec
Solu-Cortef IV (25 mg/m² en bolus puis 100 mg/m² et par 24h)
pas si stress émotionnel/psychologique (exams...)
donner une feuille avec conduite à tenir si stress : pr éviter
décompensation surrénalienne.
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
R/ HCSNC ??
Si symptômes (âge osseux avancé + taille
finale prévue/calculée : petite – comparaison
% famille ; hirsutisme ; acné +++ ; irrég
menstruelles ; masses testic palpées;
infertilité) – R/ peut être stoppé qd les signes
ne sont plus pertinents – exple : garçon avec
pub précoce devient adulte
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
R/ bien adapté si :
absence de signes d’hypercorticisme ou
hypocorticisme
bonne TA
normalisation de la biologie
contrôle : 2 à 3x/an : Poids, Taille, TA,
biologie, âge osseux annuel. (ions, 17OHP,
androstènedione, testostérone, ARP/rénine :
ts 3m pdt enfance puis ts 4-1m)
Traitement du déficit en 21
Hydroxylase :
complications du R/
- hypercorticisme : Cushing : ralentissement vitesse
de croissance et maturation osseuse. Faciès
arrondi, poids excessif.
- hyperaldostéronisme : HTA, prise de poids
excessive
- sous-dosage gluco- et mineralocorticoïdes :
freination insuffisante surrénale : accélération
croissance, virilisme, accidents de décompensation
chez NR si stress.
4,4% décès ; 7,7% hypoglycémies
correction chirurgicale des OGE chez fille :
- rapidement
- équipe expérimentée
- parents informés
recommandations :
entre 2 et 6 mois
but : OGE qui ont une apparence compatible avec le sexe
chromosomique
perméabilité des voies urinaires
continence, fonction sexuelle adulte et reproductive :
satisfaisante
qd jonction proximale basse entre vagin et urètre / si simple
réduction taille clitoris : discuter indication chir
soutien psychologique nécessaire !!! svt difficultés
psychosexuelles
A long terme :
chez patients avec croissance terminée : taille définitive : -1,4 à 1,6 DS sous taille-cible génétique.
Taille adulte ~ diagnostic et R/ précoce, doses faibles en
corticoïdes (stt lors 2 1ères années de vie - <12 mg/m²/24h),
administration de minéralocorticoïdes ds forme virilisante pure et
avec perte de sels.
équilibration difficile à la puberté (chgt dans pharmacocinétique
du cortisol : augmentation de sa clairance + augmentation du
volume de distribution sans modification de la demi-vie ??.)
autres R/proposés : GH, agoniste GnRH
prévalence augmentée tumeur testiculaire, diminution fertilité (stt
si R/ mal adapté)
génétique :
mutation : gène CYP 21 – maladie autosomique
récessive
analyse génétique moléculaire ≠ essentiel pr diagnostic
ms peut être utile (conseil génétique, établir diagnostic
cas incertains)
10 mutations rendent cpte pr 90-95% des allèles touchés
(mais il existe de nbreuses copies de gènes + possibilité
de mutations multiples pr 1 allèle)
qd diagnostic posé : faire étude en biologie moléculaire
du gène de la 21-hydroxylase chez enfants et parents pr
classer les formes cliniques, adapter le R/ et dét le
conseil génétique.
Perspectives pr avenir :
surrénalectomie :
indiquée si échec R/ conventionnel
but : éviter hyperandrogénisme + probabilité hypercorticisme
iatrogène
vigilance pr administrer correctt HC et FC
antagonistes CRH : prometteur ms en attente de dvlpt de nv
médict avec meilleures propriétés pharmacol.
R/classique + antiandrogènes et/ou inhibiteurs aromatase : but :
bloquer conversion androgènes->oestrogènes. Études sur 2
ans : semblent prometteuses ms pas encore bcp de recul
Déficit adrénaline ds HCS : HCS : dysplasie ou dysfonction
variable de la médullosurrénale – rôle ds réponse au stress
R/ substitutif DHEA : pr patients HCS avec R/ glucocorticoïdes :
taux bas de DHEA ms R/ substitutif : bénéfice non connu
Merci pour votre attention!
Bibliographie...
Lebreton M-C., Strivay M., Bourguignon J-P., Hyperplasie congénitale des
surrénales, forme classique. in Percentile, vol 11, déc 2006;173-177.
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Donohue P. A., Causes and clinical manifestations of primary adrenal
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CYP21A2 (21-Hydroxylase) deficiency - Treatment of congenital adrenal
hyperplasia due to CYP21A2 (21-Hydroxylase) deficiency in infants and
children.