LES AMYOTROPHIES SPINALES

Les amyotrophies spinales
Mars 2001
LES AMYOTROPHIES SPINALES
EN BREF
LA DESCRIPTION DES AMYOTROPHIES SPINALES
LA PRISE EN CHARGE DES AMYOTROPHIES SPINALES
LA RECHERCHE DANS LE DOMAINE DES AMYOTROPHIES SPINALES
LES AMYOTROPHIES SPINALES EN BREF
Qu'est-ce que les amyotrophies spinales ?
Comment se manifestent-elles ?
Comment fait-on le diagnostic ?
Comment évoluent-elles ?
Que peut-on faire ?
À quoi sont-elles dues et où en est la recherche ?
Qu'est-ce que les amyotrophies spinales ?
Les amyotrophies spinales sont des maladies neuromusculaires héréditaires à transmission
autosomique récessive. Elles sont dues à la dégénérescence des motoneurones de la moelle
épinière : les nerfs moteurs n'acheminent plus l'ordre du mouvement jusqu'aux muscles. Inactifs,
ceux-ci s'affaiblissent, s'atrophient et se rétractent.
On distingue plusieurs types d’amyotrophies spinales selon l’âge du début et l’évolution de la
maladie :
- amyotrophie spinale de type I ou forme aiguë de la maladie de Werdnig-Hoffmann, apparaissant
avant l'âge de 6 mois ;
- amyotrophie spinale de type II ou forme intermédiaire de la maladie de Werdnig-Hoffmann,
survenant entre 6 et 18 mois ;
- amyotrophie spinale de type III ou maladie de Kugelberg-Welander, survenant après l'âge
d'acquisition de la marche (18 mois-2 ans) ;
- amyotrophie spinale de type IV, se manifestant à l'âge adulte.
Comment se manifestent-elles ?
Ces maladies se traduisent par une faiblesse (paralysie) et une fonte (atrophie) précoces des
muscles du bassin, des épaules, du tronc et des membres (bras et jambes). Les mouvements de
ces muscles sont difficiles voire impossibles.
Comment fait-on le diagnostic ?
Un diagnostic direct de la maladie (analyse de l'ADN), à partir d’une simple prise de sang ou
même de la salive, est possible dans 95% des cas, permettant ainsi de confirmer le diagnostic et
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d’éviter la biopsie musculaire. Cette analyse de l'ADN permet de proposer un conseil génétique et
rend possible le diagnostic prénatal.
Comment évoluent-elles ?
L'évolution de ces maladies est variable, et il est difficile de se prononcer sur l’avenir. Cependant,
plus le début est précoce (dès la naissance ou au cours des premiers mois de la vie), plus le
pronostic est sévère. Quelle que soit l'importance de l'atteinte neurologique, l'évolution spontanée
en l'absence de prise en charge orthopédique se fait vers des déformations (scoliose, flexum...)
qui deviennent douloureuses et compromettent le confort de vie. C'est pourquoi une prise en
charge adaptée est fondamentale. Elle permet à certains des jeunes enfants atteints de parvenir à
l'âge adulte.
Que peut-on faire ?
Une prise en charge de la fonction respiratoire, de l'appareil locomoteur (os et muscles) par
kinésithérapie et appareillage, prenant en compte la douleur, ainsi qu'une prise en charge
nutritionnelle doivent être proposées aussitôt le diagnostic posé. Cette prise en charge doit être
permanente et régulière. Elle permet de limiter, voire de prévenir certaines conséquences de la
maladie. Un soutien psycho-socio-éducatif permettra à l'enfant ou à l'adulte et à sa famille de
vivre au mieux malgré la maladie.
À quoi sont-elles dues et où en est la recherche ?
Ces différents types d'amyotrophies spinales sont tous dus à des anomalies du même gène situé
sur le chromosome 5. Ce gène étant connu depuis 1995, on peut maintenant proposer aux
couples qui ont déjà eu un enfant atteint d'avoir recours à un diagnostic prénatal s'ils veulent un
autre enfant.
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LA DESCRIPTION DES AMYOTROPHIES SPINALES
L'amyotrophie spinale infantile (ASI) de type I (maladie de Werdnig-Hoffmann)
L'amyotrophie spinale infantile de type I "bis" (maladie de Werdnig-Hoffmann)
L'amyotrophie spinale infantile de type II (maladie de Werdnig-Hoffmann)
L'amyotrophie spinale infantile de type III (maladie de Kugelberg-Welander)
L'amyotrophie spinale de type IV (maladie de Kugelberg-Welander)
Les amyotrophies spinales sont-elles des maladies familiales ?
Comment fait-on le diagnostic d'amyotrophie spinale ?
Les amyotrophies spinales sont dues à une dégénérescence des motoneurones de la moelle épinière et
parfois de leurs équivalents au niveau du cerveau. L'atteinte, d'apparition plus ou moins précoce, se
manifeste par une faiblesse et une fonte des muscles squelettiques. Selon les formes, cette paralysie à
prédominance proximale (proche du tronc) et symétrique (touchant les deux côtés de la même façon), débute
au bassin et aux cuisses et s'étend plus ou moins au tronc et aux membres supérieurs. La face est le plus
souvent épargnée. L'atteinte des muscles respiratoires prédomine sur les muscles intercostaux et respecte le
plus souvent le diaphragme. L'intelligence est normale, souvent vive, permettant à l'enfant de suivre un
enseignement scolaire normal. Dans les formes d'apparition anténatale ou néonatale, peuvent coexister des
troubles de la déglutition (fausses routes), une anomalie de la commande respiratoire, des troubles
vasomoteurs…
L'amyotrophie spinale infantile (ASI) de type I (maladie de Werdnig-Hoffmann)
L'amyotrophie spinale infantile (ASI) de type I "vrai" (maladie de Werdnig-Hoffmann) apparaît très
précocement (avant que l'enfant ne tienne sa tête). L'enfant présente une hypotonie complète : il
est tout mou, ne tète pas, son cri est faible. Il existe une paralysie des muscles respiratoires
intercostaux et abdominaux et secondairement du diaphragme. De ce fait, le développement des
poumons est insuffisant et des déformations thoraciques apparaissent. Très rapidement s'installe
une insuffisance respiratoire très sévère associée à des troubles majeurs de la déglutition, à une
pâleur et à une transpiration. Dans cette forme grave, l'enfant ne peut pas respirer sans assistance
ni s'alimenter normalement.
Malgré une assistance ventilatoire permanente, l'évolution est très grave avec un risque de mort
subite. Détresse respiratoire, encombrement bronchique, infection pulmonaire, troubles de la
déglutition risquent d'entraîner le décès avant l'âge de deux ans.
L'amyotrophie spinale infantile de type I "bis" (maladie de Werdnig-Hoffmann)
L'amyotrophie spinale infantile de type I "bis" (maladie de Werdnig-Hoffmann) débute entre 3 et 6
mois : l'enfant peut tenir sa tête, mais il ne tient pas assis seul. Il existe une hypotonie et une
atteinte respiratoire sévère majorée par un encombrement des poumons à cause de l'atteinte des
muscles respiratoires (l'enfant ne pouvant pas tousser). L'assistance ventilatoire s'impose très tôt.
La prise en charge respiratoire et orthopédique précoce permet une survie prolongée avec une
certaine qualité de vie.
L'amyotrophie spinale infantile de type II (maladie de Werdnig-Hoffmann)
L'amyotrophie spinale infantile de type II (maladie de Werdnig-Hoffmann) atteint les enfants après
l'acquisition de la station assise (6 mois) et avant l'âge de la marche (12 mois). L'enfant tient sa
tête et tient assis seul. Une certaine motricité des membres supérieurs (possibilité d'écrire) est
conservée. L'atteinte des muscles est très variable. Elle prédomine aux membres inférieurs.
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L'atteinte des muscles respiratoires intercostaux est plus ou moins importante. À long terme
peuvent s'installer des déformations du thorax et du rachis (notamment une scoliose) qu'il faut
prendre en charge. Parfois la maladie semble stable, mais le plus souvent la faiblesse musculaire
s'accroît au fil des années. La scoliose, en évoluant, diminue l'amplitude thoracique et aggrave
l'atteinte respiratoire (il devient difficile de respirer profondément), entraînant gêne et douleur.
Pour toutes ces raisons, la scoliose doit être prévenue et combattue.
L'amyotrophie spinale infantile de type III (maladie de Kugelberg-Welander)
L'amyotrophie spinale infantile de type III (maladie de Kugelberg-Welander) débute plus
tardivement. Elle atteint les enfants après l'acquisition de la marche et peut survenir à n'importe
quel âge. Cette forme se caractérise par une faiblesse musculaire qui entraîne des difficultés à se
relever du sol et à monter les escaliers. Certains enfants gardent la marche, d'autres la perdent
vers 10 ans. Dans certains cas, une insuffisance respiratoire s'installe. L'évolution se fait par
poussées à n'importe quel moment de la vie. La prise en charge respiratoire et orthopédique,
indispensable, doit être adaptée et intensifiée à la puberté pour éviter l'aggravation de la scoliose.
L'amyotrophie spinale de type IV (maladie de Kugelberg-Welander)
L'amyotrophie spinale de type IV (maladie de Kugelberg-Welander) débute à l'âge adulte. Dans
cette forme, on observe une faiblesse et une fonte des muscles distaux des membres inférieurs
(au niveau des pieds et des jambes) ainsi qu'une faiblesse des muscles des cuisses et des avantbras. Elle se caractérise également par une atteinte respiratoire. L'évolution est variable.
Les amyotrophies spinales sont-elles des maladies familiales ?
Les amyotrophies spinales sont des maladies familiales (héréditaires) à transmission autosomique
récessive : chacun des parents n'a l'anomalie génique que sur l'un des deux chromosomes 5, il est
dit hétérozygote et il ne développera pas la maladie. Mais il risque de transmettre son
chromosome porteur du gène de la maladie avec un risque de 1 sur 2. Le risque cumulé pour le
couple d'avoir un enfant malade est de 1 sur 4 à chaque grossesse.
Un enfant malade a reçu deux chromosomes 5 porteurs de l'anomalie génique : celui de son père
et celui de sa mère ; il est dit homozygote pour ce gène, c’est-à-dire que la présence simultanée
des 2 chromosomes porteurs de la même anomalie génique conduira à développer la maladie.
Comment fait-on le diagnostic d'amyotrophie spinale ?
Après un examen clinique approfondi mené par le pédiatre, le neuropédiatre ou le neurologue,
certains examens vont permettre d'orienter puis de confirmer le diagnostic.
L'électromyogramme(EMG) indique si ces difficultés sont dues à une atteinte des nerfs ou à une
atteinte des muscles. En cas d'amyotrophie spinale, l'EMG mettra en évidence la responsabilité
des nerfs et l'intégrité des muscles. Cet examen, difficile à réaliser chez de très jeunes enfants,
est de moins en moins pratiqué.
En effet, le diagnostic direct de la maladie (analyse de l'ADN à la recherche de l'anomalie
génétique en cause) à partir d’une simple prise de sang voire même à partir de l'examen de la
salive est possible dans 95 % des cas, permettant ainsi de confirmer le diagnostic d'amyotrophie
spinale et d’éviter l’EMG et la biopsie musculaire.
L'analyse de l'ADN permet de proposer un conseil génétique à toute personne atteinte ou
apparentée à la personne atteinte d'amyotrophie spinale et rend possible le diagnostic prénatal.
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LA PRISE EN CHARGE DES AMYOTROPHIES SPINALES
La prise en charge respiratoire
La prise en charge orthopédique
La nutrition
L'anesthésie
La douleur
La compensation des fonctions
Le conseil génétique
Dès que le diagnostic est posé, une prise en charge précoce, permanente, et personnalisée doit être
proposée. Préservant au mieux le pronostic vital, elle concerne essentiellement les fonctions respiratoire,
locomotrice, et nutritionnelle.
Elle a pour but de limiter, voire de prévenir certaines conséquences de la maladie.
La prise en charge consiste également à assurer la meilleure autonomie possible par l'utilisation d'aides
techniques (fauteuil roulant électrique, ordinateur...). Parce qu'elle est individualisée, cette prise en charge
conditionne la qualité de la vie en améliorant les possibilités fonctionnelles des enfants et des adultes atteints
d'amyotrophie spinale. Elle permet aux enfants de suivre un enseignement normal et aux adultes d'avoir une
vie sociale, dans la mesure du possible.
La prise en charge respiratoire
Dès que le diagnostic est posé, une kinésithérapie respiratoire personnalisée est mise en route :
modelage thoracique manuel, aspirations… ; dès l'âge de 9 mois, quand il n'existe pas de troubles
de déglutition, l'utilisation du Bird® est possible. Cet appareil, par la pratique d'hyper insufflations,
permet d'assurer la croissance pulmonaire indispensable pour assurer la capacité respiratoire.
Dans l'ASI de type I"Bis", une ventilation assistée par trachéotomie ou par voie nasale est
nécessaire.
Dans l’ASI de type II, la prise en charge respiratoire est préventive et vise à obtenir une
croissance des poumons optimale. À la puberté, lors du pic de croissance de la colonne
vertébrale, des problèmes respiratoires peuvent survenir. Malgré une bonne prise en charge
préalable, une assistance ventilatoire par voie nasale ou par trachéotomie peut être nécessaire.
Elle est indiquée en cas de signes d'insuffisance respiratoire : difficultés à respirer,
encombrements à répétition, troubles du sommeil, maux de tête, ...
Les infections et l'encombrement bronchique doivent être traités dès les premiers signes
(antibiotiques, hydratation, désencombrement, ventilation assistée selon l'importance de la
faiblesse musculaire). Ils doivent être prévenus autant que possible, en particulier par des
vaccinations régulières (vaccin antigrippal, vaccins antihaemophilus B et antipneumococcique en
plus des vaccinations habituelles).
La prise en charge orthopédique
La prise en charge orthopédique a pour but de prévenir et de limiter les rétractions des muscles
(de garder la souplesse musculaire), donc de combattre les déformations de la colonne vertébrale
(rachis) et des articulations et de lutter contre la douleur. Elle vise notamment la prévention de la
scoliose afin d'éviter des déformations importantes du thorax responsables de l'aggravation de
l'insuffisance respiratoire et de la survenue d'infections broncho-pulmonaires récidivantes.
Dès le diagnostic posé, des séances régulières de kinésithérapie plusieurs fois par semaine
proposeront :
- mobilisation, étirements passifs, massages,
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- appareillage pour permettre à l'enfant de tenir debout (verticalisation), ce qui facilite ses
fonctions digestives et circulatoires,
- postures : changements de position (debout, assis, couché, plat dos, plat ventre),
- voire même travail actif aidé dans l'eau à bonne température, ne fatigant pas l'enfant,
- maintien nocturne en bonne position (attelles postérieures des membres inférieurs, lit plâtré ...) ;
Toutes ces mesures, permanentes, permettent de prévenir certaines complications orthopédiques.
Le développement de la scoliose est contrôlé le plus longtemps possible par la kinésithérapie et
par le port d’un corset, tout en surveillant la fonction respiratoire et la position du cou. Pour une
scoliose débutante, on utilise des plâtres correcteurs successifs avant la mise en place d'un corset
de maintien.
Certains gestes chirurgicaux permettent de lutter contre les rétractions musculo-tendineuses et les
déformations des membres, de la colonne vertébrale et de la cage thoracique.
En présence de déformations, les chirurgiens ont recours à différentes techniques : ténotomies
(libération d'un tendon rétracté), transpositions et/ou allongements tendineux, chirurgie osseuse.
La seule ressource thérapeutique contre la luxation antérieure de hanche est la prévention : le
changement de position est capital. Il n'y a pas de chirurgie satisfaisante.
Au niveau des genoux, le choix entre l'abstention ou l'indication chirurgicale tient compte de l'âge,
du stade évolutif, de l’état fonctionnel du patient et du bénéfice escompté.
La chirurgie de la colonne vertébrale est faite en général après le pic de croissance, sauf s'il existe
une aggravation fulgurante de la scoliose. Pendant la croissance si, malgré le corset, la scoliose
continue d'évoluer, la mise en place chirurgicale de tuteurs internes dans les vertèbres permet à
l'enfant de continuer de grandir tout en maintenant sa colonne vertébrale en bonne position. Le
port du corset reste cependant indispensable. Après le pic de croissance, des techniques
chirurgicales permettent d'obtenir une stabilité de la colonne vertébrale et de réduire au maximum
les déformations. Les techniques actuelles autorisent à se passer de plâtre et de corset après
l'opération et à verticaliser l’ enfant rapidement. Ces techniques nécessitent une prise en charge
respiratoire spécifique (intensification de la kinésithérapie, assistance ventilatoire, recours à la
trachéotomie) aussi bien avant qu'après l'acte chirurgical.
Lorsqu’arrive le moment de décider de la chirurgie du rachis, il est utile d‘en discuter avec d’autres
parents dont l’enfant est déjà passé par cette étape. Cela permet de mieux s’y préparer, de mieux
comprendre le bénéfice attendu de cet acte chirurgical et de mieux vivre cette étape importante
pour l’enfant et sa famille.
La nutrition
L'état nutritionnel est important, car il conditionne la qualité de la prise en charge globale,
notamment la chirurgie.
Un apport nutritionnel adapté permet à l'enfant de bénéficier de l'énergie nécessaire pour faire
face aux infections et aux situations chirurgicales. Une déshydratation peut avoir des
conséquences gravissimes chez ces enfants déjà affaiblis.
La texture des aliments sera adaptée à l'état de l'enfant, ses goûts seront respectés. Les repas
peuvent être fractionnés. Si c’est nécessaire, on peut proposer à l’enfant des compléments
nutritionnels oraux sous forme de boissons, biscuits, plats déshydratés… Ces aliments enrichis
sont le plus souvent remboursés par la Sécurité Sociale s’ils sont prescrits par le médecin.
L'anesthésie
Le cœur n'est pas atteint directement dans l'amyotrophie spinale. L'atteinte respiratoire n'est pas
une contre-indication à l'anesthésie mais elle implique de veiller particulièrement à la préparation
et au suivi opératoires sur le plan respiratoire.
Lorsque les risques d'une anesthésie générale remettent en cause l'indication opératoire de la
scoliose, des actes opératoires succincts et successifs, sous anesthésie régionale, permettent de
contourner de façon satisfaisante une contre-indication à l'anesthésie générale.
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La douleur
La chirurgie des membres inférieurs est souvent très douloureuse. Elle fait appel à des traitements
efficaces contre la douleur. Ces traitements nécessitent une surveillance et une prise en charge
respiratoire attentive.
La compensation des fonctions
Les progrès technologiques ont permis la mise au point d’appareils sophistiqués permettant de
compenser les fonctions déficientes :
- la prescription d'un fauteuil roulant électrique dans la petite enfance permet de respecter les
étapes du développement psychomoteur et l'autonomie de déplacement du jeune enfant ;
l'utilisation d'un fauteuil roulant électrique est indispensable ;
- des boîtiers de télécommande permettent le contrôle de l'environnement ;
- l'informatique, grâce à l'utilisation d'un ordinateur, préserve la communication ;…
Le choix de ces appareils ne peut pas se faire exclusivement sur catalogue : il faut aussi pouvoir
les essayer afin de vérifier leur adéquation aux besoins de la personne qui en aura l’utilité. Des
Centres d’Information, de documentation et de Conseil sur les Aides Techniques (CICAT) se sont
constitués un peu partout en France. Ces espaces offrent la possibilité de se documenter, et pour
certains de voir en grandeur réelle mais aussi d’essayer les diverses aides techniques existantes.
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LA RECHERCHE DANS LE DOMAINE DES AMYOTROPHIES SPINALES
L’anomalie en cause dans les amyotrophies spinales a été identifiée en 1995 : il s’agit dans 95%
des cas de l'absence (délétion) du gène SMN (pour “Survival of motor neurons” c'est-à-dire “survie
des motoneurones” ). Dans les autres cas, des mutations du gène SMN sont retrouvées (le gène
est présent mais il contient des anomalies, donc son message ne peut pas être traduit). Ce gène
est situé vers l'extrémité (partie télomérique) du bras long du chromosome 5, en 5q13.
Dans la même région, deux autres gènes ont été identifiés, le gène NAIP et le gène p44. La région
contenant ces 3 gènes est dupliquée, avec des copies dites “centromériques” (c’est-à-dire dirigées
vers la partie centrale du chromosome) des 3 gènes. Les gènes NAIP et p44 ne sont pas
responsables des amyotrophies spinales, mais on ne sait pas bien dans quelle mesure ils
pourraient intervenir dans l’expression de la maladie.
Le gène SMN code une protéine que l'on a appelée protéine SMN. Cette protéine est exprimée
habituellement dans le cytoplasme et dans le noyau de toutes les cellules de l’organisme, en
particulier dans les motoneurones de la moelle épinière et les fibres musculaires. Elle joue un rôle
dans le métabolisme de l’ARN.
Des anticorps fluorescents reconnaissant spécifiquement la protéine SMN ont été développés.
L'utilisation de ces anticorps, qui vont s'accrocher spécifiquement à la protéine SMN, permet de
visualiser la protéine SMN et sa quantité.
Chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale, l'expression de la protéine SMN est fortement
réduite dans les motoneurones de la moelle épinière par rapport à l'expression de cette protéine
chez les personnes non atteintes. On a observé une corrélation étroite entre la quantité de la
protéine et la sévérité de la maladie : moins il y a de protéine, plus la maladie est grave - dans les
formes sévères de la maladie (type I), le taux de la protéine SMN est très bas (5 à 20 % du taux
normal) ; il est moyen (30 à 80 %) dans les formes intermédiaires (type II) et normal dans les
formes modérées (type III). Il semble que cela soit le gène copie qui permet d’atténuer la sévérité
de la maladie en compensant la défaillance du gène principal.
La mise au point durant l’année 2000 de plusieurs modèles animaux (souris génétiquement
modifiés pour reproduire l’amyotrophie spinale humaine) ouvre de nombreuses pistes innovantes
pour une meilleure connaissance des mécanismes de la maladie (étude des conséquences de
l'altération de la protéine SMN) et pour le développement d’essais et de nouvelles stratégies
thérapeutiques.
L’une des pistes thérapeutiques prometteuses est celle qui consiste à déclencher une suractivation
du gène copie - toujours présent dans l’amyotrophie spinale quelle que soit la forme - pour lui faire
produire la plus grande quantité possible de protéine SMN. De nombreuses substances sont
actuellement à l’étude pour sélectionner celles susceptibles de stimuler de la manière efficace la
production de protéine SMN par le gène copie. On ne sait cependant pas encore s’il faut agir au
niveau des neurones ou au niveau des fibres musculaires.
La thérapie cellulaire suscite également un espoir depuis les travaux d’une équipe de chercheurs
américains de l’université John Hopkins de Baltimore. En effet, les résultats d’un essai de thérapie
cellulaire chez des souris présentant une maladie proche de l’amyotrophie spinale sont
encourageants pour envisager d’appliquer ce traitement dans la maladie humaine.
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