Amyotrophie spinale

Amyotrophie spinale
Description clinique de la maladie
Les amyotrophies spinales infantiles (SMA) représentent le groupe des affections héréditaires récessives
autosomiques le plus fréquemment fatales après la
mucoviscidose.
Elles sont caractérisées par une dégénérescence exclusive des motoneurones de la corne antérieure de la
moelle épinière, entraînant une paralysie progressive
des membres et du tronc associée à une atrophie musculaire. On les classe en catégories dites I, II et III selon
l’âge de début des symptômes et leur évolutivité.
• Le type I (ou maladie de Werdnig-Hoffmann ; MIM#
253300) ne s’observe que chez le nouveau-né et
l’espérance de vie ne dépasse pas quelques années.
C’est la forme sévère de la maladie. Elle se révèle souvent pendant la période anténatale, par une diminution des mouvements fœtaux actifs et un hydramnios.
Puis, à la naissance, apparaît une hypotonie axiale et
périphérique associée à des troubles de la déglutition
et à une aréflexie ostéotendineuse. L’atteinte bulbaire
est fréquente avec des troubles de la déglutition. La
mimique est respectée et aucune atteinte neurologique
centrale n’est observée. La station assise n’est jamais
acquise. L’évolution est rapidement létale par atteinte
des muscles intercostaux responsable d’une insuffisance respiratoire restrictive.
• Le type II (MIM# 253550) se révèle après l’acquisition de la station assise et les enfants atteignent au
mieux l’adolescence.
• Le type III (ou maladie de Kugelberg-Welander ;
MIM# 253400) apparaît chez l’enfant marchant ou
plus tardivement encore et évolue plus lentement.
• Le type IV est d’apparition encore plus tardive, après
l’âge de 30 ans.
Hormis le diagnostic fondé sur des signes cliniques et
paracliniques (électromyogramme et biopsie musculaire) peu spécifiques, le diagnostic repose sur la génétique moléculaire.
Épidémiologie et aspect génétique
L’incidence de ces pathologies de transmission autosomique récessive est de 1/6 000.
La région 5q13 ou locus SMA est de structure
complexe, composée de deux éléments de 500 kb,
dupliqués et inversés, chaque élément comportant une
copie du gène SMN (survival motor neuron), une copie
du gène NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein)
et une copie du gène p44.
Chez le sujet normal, le gène SMN est présent par chromosome en une copie télomérique ou SMN1 ou SMNt
(près du télomère du chromosome) et une copie centromérique dite SMN2 ou SMNc. Les 2 gènes SMN1 et
SMN2 ont une grande homologie et ne diffèrent entre
eux que par 5 bases à l’extrémité 3′ du gène.
Certains patients normaux peuvent porter plus de
2 copies du gène SMN par chromosome. La copie centromérique du gène SMN est absente chez 5 % des
patients normaux.
C’est la délétion du gène SMN1 (copie télomérique) à
l’état homozygote qui est responsable de l’amyotrophie
spinale avec délétion de l’exon 7 chez 96 % (dans la
majorité des cas, la délétion emporte les exons 7 et 8)
des patients, quel que soit le type de l’amyotrophie spinale. Les autres anomalies moléculaires sont des mutations ponctuelles du gène, mais elles sont beaucoup plus
rares et ne sont pas recherchées en pratique courante.
On sait aujourd’hui que la sévérité de l’atteinte est
influencée par le nombre de copies du gène SMN2.
Ainsi, 70 % des sujets atteints de SMA de type I ne
possède que 2 copies de SMN2 contre 2 copies ou 3
voire 4 copies pour respectivement 82 % et presque
100 % des sujets atteints de SMA de type II, III (et IV).
Cette donnée est essentielle, car le gène SMN2 produit
des transcripts dont 10 % sont correctement épissés et
codent une protéine identique à celle de SMN1. Le gène
SMN2 pourrait ainsi être une cible thérapeutique intéressante, puisque tous les patients atteints possèdent au
moins une copie de gène.
En pratique, le diagnostic moléculaire s’effectue donc
par la recherche de la délétion de l’exon 7 de la copie
télomérique du gène SMN, une différence d’une base de
l’exon 7 des gènes SMNt et SMNc permettant le diagnostic direct de l’amyotrophie spinale.
Le diagnostic prénatal est effectué par technique directe
(recherche de la délétion), mais est associé dans le cadre
d’une maladie familiale, de manière systématique, au
diagnostic indirect par microsatellites. Cette technique
permet, par l’étude familiale, de « pister » les chromosomes délétés et de mettre en évidence l’haplodifférence
entre le fœtus et le cas index référent.
Le dépistage des patients hétérozygotes est plus complexe, car il requiert des méthodes quantitatives de
dosage génique. Différentes méthodes ont été proposées : PCR quantitative en temps réel, MLPA, QF-PSF
PCR… Ce dépistage est surtout proposé dans les situations d’antécédents familiaux non nucléaires, pour lesquels le risque de récurrence est faible, afin d’éviter un
diagnostic prénatal.
Physiopathologie
La protéine SMN joue un rôle dans l’assemblage de
nombreux complexes ribonucléoprotéiques associés au
transport des ARN, dans l’épissage des ARN messagers,
la biogenèse des ARN ribosomaux et la transcription.
Cette protéine est transportée activement du noyau vers
le cytoplasme, puis le long de l’axone jusqu’aux dendrites. Ce mécanisme de transport comporte des interactions complexes avec d’autres protéines. Les délétions
de l’exon 7 du gène SMN1 entraînent l’accumulation
anormale de la protéine SMN mutée dans le noyau et
par conséquent son absence dans les prolongements
axonaux.
(
Lefebvre S, Bürglen L, Frézal J, Munnich A, Melki J.
The role of the SMN gene in proximal spinal muscular atrophy.
Hum Mol Genet 1998 ; 7/10 : 1531-1536.
Scheffer H, Cobben JM, Matthijs G, Wirth B.
Best practice guidelines for molecular analysis in spinal muscular
atrophy.
Eur J Hum Genet 2001 ; 9 : 484-491.
Wirth B, Brichta L, Schrank B, Lochmüller H, Blick S, Baasner A, Heller R.
Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number.
Hum Genet 2006 ; 119 : 422-428.