Rôle des androgènes dans l acné, place des traitements hormonaux

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Rôle des androgènes dans l’acné, place des traitements
hormonaux
● Ch. Jamin*
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ue l’acné ait un rapport avec les androgènes est
une évidence. En effet, elle n’apparaît qu’après la
puberté, chez l’adolescent comme chez l’adolescente. Elle n’apparaît pas en cas d’hypogonadisme, la castration
entraînant une baisse de la sécrétion de sébum... Cependant,
les relations entre acné et hormones mâles sont plus complexes qu’il n’y paraît : il suffit de très peu d’hormones mâles
pour que survienne l’acné ; tel est le cas de l’adrénarche
(puberté surrénalienne). De plus, son incidence et son importance ne sont pas corrélées aux taux des androgènes circulants,
la femme est touchée au même titre que l’homme ; même si,
chez ce dernier, elle est plus importante en moyenne, chez la
femme, une hyperandrogénie n’est pas toujours associée à une
acné et les femmes acnéiques peuvent avoir des taux d’androgènes très bas. Enfin, malgré la persistance de la présence des
hormones mâles, l’acné disparaît en général progressivement.
Ainsi, la présence d’hormones mâles est une condition nécessaire, mais non suffisante à l’existence d’une acné.
ANDROGÈNES ET GLANDE SÉBACÉE
Il existe plusieurs types d’androgènes circulants, par ordre
décroissant de concentration plasmatique : DHEA, delta-4androstènedione, testostérone, dihydrotestostérone. Au niveau
de l’organe cible de référence, la prostate chez l’homme,
l’ordre de puissance est inverse de celui des concentrations
circulantes. En revanche, dans d’autres organes cibles, la
glande sébacée en particulier, des androgènes faibles (comme
la DHEA) peuvent avoir un effet hormonal important du fait
de leur taux circulant élevé et de leur métabolisme in situ
conduisant par action enzymatique puissante (3-bêta-ol-déshydrogénase, 17-OH-stéroïde-déshydrogénase, 5-alpha-réductase), des pro-hormones (DHEA, delta-4-androstènedione) à
l’hormone active, la testostérone ou la DHT. La glande sébacée possède ces activités enzymatiques à des niveaux élevés. Il
n’est aujourd’hui pas clairement établi si l’hormone finale
active est la testostérone ou la DHT, en d’autres termes si la 5alpha-réductase est nécessaire à la production de sébum.
* Cabinet médical, 169, bd Haussmann, 75008 Paris et service de gynécologieobstétrique, CHU Bichat-Claude-Bernard, 170, bd Ney, 75018 Paris.
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ANDROGÈNES ET ACNÉ
Chez l’adolescent
L’acné chez l’adolescent apparaît dès la puberté surrénalienne
et son importance n’est corrélée qu’aux taux de SDHEA et de
TeBG circulants. Outre l’effet important de la DHEA sur la
production sébacée, cette hormone modifie la composition du
sébum, le rendant davantage comédogène. Une acné trop précoce, trop importante, associée à d’autres signes d’hyperandrogénie (hirsutisme, hypertrophie clitoridienne) doit faire
éliminer un bloc surrénalien congénital, ce bloc étant responsable d’une production exagérée de DHEA. Le diagnostic se
fait par un dosage de 17-OH-progestérone de base et après une
injection intramusculaire de Synacthène® 0,25 mg si le taux de
base est supérieur à 1,5 ng/ml (3,8,11).
Avec le temps, chez la majorité des sujets, l’acné disparaît.
Cela est probablement dû à une perte progressive de la sensibilité de la glande sébacée aux androgènes.
Chez l’adulte
La majorité des adultes n’ont pas d’acné. Cependant, un
nombre important d’entre eux voit l’acné perdurer ou même
réapparaître après un certain temps, alors qu’elle avait disparu.
Dans ce cas, il s’agit souvent d’une conséquence inattendue de
l’arrêt de la pilule.
Dans ces acnés tardives, il a été décrit de nombreuses anomalies hormonales, parfois contradictoires (17).
Chez l’homme, peu de travaux ont été publiés et aucune anomalie ne se dégage réellement à ce jour. C’est logique, puisque
avec un taux de testostérone normal chez l’homme, la glande
sébacée est déjà stimulée à son maximum.
Chez la femme, il existe plusieurs types de profils hormonaux
dans l’acné :
• acné avec hyperandrogénie (30 % des cas) associée à des
troubles des règles, dont l’exemple le plus classique est
l’ovaire polykystique (OPK). La testostérone totale, la D4androstènedione, la DHT y ont été trouvées élevées et la protéine porteuse de la testostérone (SHBG ou TeBG) abaissée ;
• acné à cycles normaux avec une élévation isolée de la DHEA
de base et après stimulation. Dans ce groupe, il existe peut-être
quelques cas de blocs surrénaliens en 3-béta-ol-déshydrogénase
(d’existence discutée), 21-hydroxylase ou 17-hydroxylase (4).
La Lettre du Gynécologue - n° 270 - mars 2002
Cependant, dans nombre de cas, cette élévation de la DHEA est
isolée, fluctuante, et on évoque le rôle du stress;
• acné à cycles normaux et androgènes normaux. Il a été évoqué
chez certains de ces sujets des anomalies totalement opposées
de la 5-réductase, élevées selon certaines publications, abaissées selon d’autres ;
• acné prémenstruelle ; il pourrait s’agir d’une hyperproduction
sébacée liée à une hyperandrogénie fonctionnelle lors de
troubles du cycle, hyperandrogénie survenue trois semaines
plus tôt, à la fin du cycle précédent (temps nécessaire à la production de sébum après injection d’androgènes). Il pourrait
s’agir aussi d’une obstruction du canal sébacé en fin de cycle,
liée à l’œdème cutané, forme particulière de syndrome prémenstruel ; les acnés de la grossesse auraient la même origine.
prise de vitamine A acide ou lorsqu’il existe une irrégularité
menstruelle ;
• chez l’adolescente, en cas d’acné modérée, pour attendre son
extinction naturelle ;
• si le traitement est justifié par d’autres signes d’hyperandrogénie associés (hirsutisme principalement) ;
• après échec de deux cures de vitamine A acide dans les acnés
graves ;
• en accompagnement ou en consolidation d’autres traitements,
en particulier s’il existe des cycles irréguliers ;
• un cas particulier : l’utilisation de la pilule avec la vitamine A
acide par voie orale, à visée contraceptive.
QUELS TRAITEMENTS HORMONAUX UTILISER ? (15)
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ACNÉ
L’acné est une maladie multifactorielle associant des facteurs
inflammatoires, anatomiques et hormonaux: l’hyperandrogénie.
Celle-ci semble n’être qu’accessoirement circulante. Elle est liée
à une hyper-réceptivité de la glande sébacée aux androgènes. Il
n’a à ce jour pas été mis en évidence d’anomalie de la production
d’androgènes in situ par hyperactivité enzymatique 3-bêta-ol, 17bêta-hydroxy-stéroïde-déshydrogénase, ou 5-alpha-réductase.
En revanche, il a été clairement établi que cette hyper-réceptivité était génétique. La réceptivité aux androgènes dépend de
la structure du récepteur des androgènes par un polymorphisme de l’exon 1 comportant plus ou moins de séquences
CAG : un faible nombre de séquences est associé à des manifestations d’hyperandrogénie : hirsutisme, alopécie et acné.
QUAND DOIT-ON FAIRE UN BILAN HORMONAL
CHEZ UN SUJET ACNÉIQUE?
Chez l’homme, à ce jour, jamais ;
Chez l’adolescent(e), uniquement lors d’acnés importantes et
trop précoces, surtout si elles sont associées à d’autres signes
d’hyperandrogénie. Les dosages sont : testostérone, SDHEA et
17-OH-progestérone avant et une heure après une injection
intramusculaire de Synacthène® 0,25 mg si le résultat de base
est supérieur à 1,5 ng/ml (2).
Chez la femme adulte, uniquement s’il existe un trouble des
cycles associé : dosage au 3 e jour du cycle : testostérone,
SDHEA, 17-OH-progestérone, prolactine. Des dosages plus
tardifs dans le cycle ne permettent pas de dissocier les hyperandrogénies organiques et fonctionnelles.
TRAITEMENTS HORMONAUX DE L’ACNÉ
Les traitements hormonaux de l’acné ne sont que suspensifs.
L’acné récidive presque toujours à leur arrêt, sauf si elle a
spontanément disparue avec le temps. Le seul traitement de
l’acné qui perdure à son arrêt est la vitamine A acide.
Les traitements hormonaux sont justifiés dans les cas suivants :
• s’il existe une demande contraceptive associée ;
• chez l’adulte, devant une acné modérée ne relevant pas d’une
La Lettre du Gynécologue - n° 270 - mars 2002
Les pilules estroprogestatives
La contraception orale a un effet antiandrogène par trois chemins :
• blocage des sécrétions androgéniques ovariennes ;
• élévation de la TeBG qui abaisse la testostérone libre ;
• effet nucléaire antiandrogène de l’éthinylestradiol au niveau
de la cible.
Une pilule à visée antiacnéique devra donc, au mieux :
• posséder un progestatif très antigonadotrope afin de mettre
l’ovaire au repos, en particulier lorsqu’il existe un trouble du
cycle, et a fortiori, un OPK ;
• posséder un progestatif non androgénique pour ne pas annihiler le bénéfice du blocage ovarien ;
• être suffisamment dosée en estrogènes, en particulier pour
élever la TeBG. Un dosage d’au minimum 30 µg d’éthinylestradiol est souhaitable. De plus, les pilules séquentielles et
multiphasiques sont plus estrogéniques que les monophasiques.
De nombreuses pilules ont été testées avec une amélioration de
l’acné incontestable après une utilisation supérieure à 3 mois.
Les premiers travaux, très anciens, ont évalué des pilules
contenant des progestatifs de première et seconde génération
plutôt androgéniques avec des résultats, certes, inconstants
mais globalement satisfaisants du fait du contenu élevé en
éthinylestradiol (EE2) (50 µg et plus) principalement Ovanon®.
Quelques travaux ont porté sur des pilules de seconde génération à 20 et 30 µg d’EE2 avec des résultats positifs, mais
moindres que ceux obtenus avec les progestatifs de troisième
génération dans les études comparatives (14).
Pour les pilules de troisième génération monophasiques, les
résultats ont été évalués sur les marqueurs biochimiques et cliniques. On observe une élévation de la TeBG, une baisse de la
testostérone totale – bio disponible (non liée à la TeBG) et libre
(non liée à la TeBG ni à l’albumine) – ; une baisse de la
DHEA, ainsi qu’une baisse de la séborrhée et une amélioration
clinique indéniable, portant principalement sur les lésions
inflammatoires.
En ce qui concerne les pilules multiphasiques, deux études
contre placebo avec une pilule au norgestimate non commercialisée en France ont été publiées avec un effet supérieur au
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placebo : cette pilule vient d’obtenir aux États-Unis dans son
AMM la mention “ traitement des acnés modérées ” (4, 9, 13).
Deux contraceptifs oraux de ce type contenant du désogestrel
(Gracial®, Trimiron®) ont été évalués (non commercialisés en France),
avec de bons résultats tant biochimiques que cliniques (5, 6, 16).
Les études comparatives
Dans une seule étude, la contraception orale estroprogestative
a été comparée aux cyclines avec un effet équivalent.
Les publications visant à comparer les différentes générations
de contraceptifs oraux montrent une supériorité thérapeutique
des pilules dites de “ troisième génération ” comparées aux
pilules de seconde génération (1, 12).
Peu d’études ont comparé les pilules de troisième génération
entre elles. Sur les marqueurs biochimiques, il n’est pas mis en
évidence de différence d’évolution des paramètres androgéniques entre ces différents CO monophasiques ; cliniquement,
il existe une tendance non significative à une amélioration plus
nette sous CO au désogestrel (2, 10).
Un traitement contenant 35 µg d’éthinyl estradiol et 2 mg
d’acétate de cyprotérone est largement utilisé dans l’acné. Il ne
s’agit pas d’un contraceptif d’après l’AMM en France (Diane
35®). Plusieurs travaux ont comparé l’efficacité de Diane® et
des pilules de troisième génération (Varnoline® et principalement Gracial®, dans trois études [4,7]). Dans ces travaux, il
n’est pas mis en évidence de différence d’efficacité entre
Diane® et les pilules au désogestrel. D’ailleurs, cela n’est pas
étonnant puisque qu’à la dose de 2 mg l’acétate de cyprotérone
n’a que peu ou pas d’effet antiandrogène et que cet effet est
produit par l’EE2.
Les anti-androgènes
La spironolactone est surtout utilisée outre-Atlantique. La
dose doit être progressivement augmentée de 25 à 200 mg par
jour, associée à une contraception orale. L’efficacité, certaine,
apparaît en 2 à 3 mois (15).
L’acétate de cyprotérone
À faible dose (2mg), associées à 35 µg d’éthinyl estradiol,
Diane 35 ® a une efficacité reconnue par l’AMM dans les
acnés modérées.
À dose de 25 à 50 mg, Androcur®
Il s’agit d’une arme extrêmement puissante face à l’acné, à
l’efficacité quasi constante et absolue (hors AMM).
Rappelons que l’acné réapparaît toujours à l’arrêt de ce produit : il ne doit donc être utilisé que s’il existe une autre indication associée (hirsutisme) ou après échec de deux cures
bien conduites de vitamine A acide per os. Androcur®, utilisé
21 jours sur 28, doit toujours être associé à une compensation
estrogénique, suivant les auteurs: estradiol oral (2 mg) ou cutané
(50 µg en patch, 1,5 mg en gel), ou éthinylestradiol® à la dose de
25 µg, ce dernier donnant un bien meilleur contrôle du cycle.
CONTRACEPTION ET VITAMINE A ACIDE PER OS
L’utilisation d’une contraception, en particulier orale et reconnue comme telle par l’AMM, est une obligation médico-légale
en association avec la vitamine A acide per os.
Le type de contraception orale à utiliser est, en théorie, sans
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importance, puisque l’effet antiacnéique est apporté par la
vitamine A acide. Cependant, la contraception orale doit être
poursuivie au-delà du mois indispensable après l’arrêt du produit, s’il existe un trouble des règles ou une demande contraceptive. Une contraception orale de troisième génération est
souhaitable dans ces deux cas pour consolider l’effet thérapeutique obtenu. Afin d’éviter un changement ultérieur, ce sont
ces pilules de troisième génération qui, donc, sont proposées
en première intention. Là encore, il vaut mieux utiliser des
pilules dosées au minimum à 30 µg d’éthinylestradiol.
Ainsi, les androgènes jouent un rôle indéniable, mais qui est
loin d’être unique, dans l’apparition de l’acné. L’utilisation
d’antiandrogènes contre l’acné, soit simples (pilule) soit plus
spécifiques (aldactone, acétate de cyprotérone), est dès lors
logique avec, cependant, des indications bien précises. Dans le
choix d’un contraceptif oral, il faut s’orienter vers un produit
contenant un progestatif de troisième génération non androgénique et fortement antigonadotrope, contenant au minimum
30 µg d’éthinylestradiol, afin d’avoir un climat estrogénique
suffisant.
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