GLYCEMIE ET DIABETE

GLYCEMIE ET DIABETE
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Mesure
Mesurede
delalaglycémie
glycémie
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1- Définition et mesure de la glycémie
La glycémie est le taux de glucose dans le sang.
La glycémie peut être exprimée en grammes par litre (g.L-1) ou mg.dL-1, mais aussi en
millimoles par litre (mmol.L-1), la mole étant un mode d'expression normalisé des
unités biologiques : - La conversion des g.L-1 en mmol.L-1 est obtenue en multipliant les
g.L-1 par 5,5.
- La conversion des mmol.L-1 en g.L-1 est obtenue en multipliant les mmol.L-1 par 0,18.
La valeur normale à jeun, ou dans la journée avant les repas, est comprise entre 0,70 et
0,90 g.L-1: on retient généralement la valeur de 1g.L-1. On peut aussi la mesurer 1 h 30
après le début du repas (glycémie postprandiale) et sa valeur normale est inférieure à
1,50 g.L-1.
On peut la mesurer très facilement soi-même, à domicile ou sur son lieu de travail, avec
un petit appareil appelé « lecteur de glycémie » qui analyse une goutte de sang, qui est
prélevée au bout du doigt avec une sorte de stylo appelé «autopiqueur». On parle de
«glycémie capillaire» car le sang provient des tout petits vaisseaux appelés capillaires.
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Les fluctuations physiologiques
normales de la glycémie
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2- Les fluctuations physiologiques normales de la glycémie
A jeun, la glycémie est, en moyenne, de 0.8 g/l (4.4 mmol). Elle fluctue de 3.6 à 5.5
mmol/l jusqu’à l’âge de 20 ans. La limite supérieure s’élève progressivement avec l’âge.
L’hypoglycémie s’observe à la suite d’un travail musculaire intense, en fin de nuit, en
période de jeûne ou de froid. L’hyperglycémie (plus de 1.2 g/l) se rencontre à la suite
d’un repas riche en glucides. Au-delà de 1.8g/l, il y a glycosurie.
La constance ou homéostat glycémique est une nécessité vitale:
-L'hypoglycémie est une urgence médicale notamment pour les neurones incapables
d'utiliser d'autres métabolites que le glucose. Des convulsions, puis un coma mortel est
redouté.
- L'hyperglycémie chronique (diabète) est un risque à long terme en entraînant une
dégradation progressive du système cardio-vasculaire, avec des troubles rénaux,
rétiniens. La présence de glucose dans l'urine (glycosurie) est le signe que la glycémie a
dépassé le seuil d'élimination urinaire du glucose de 1,8 g.L-1.
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Les fluctuations anormales
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3- Les fluctuations anormales de la glycémie
Des variations importantes de glycémie s’observe lors de l’atteinte de certains organes
tels que:
-Le pancréas: dans le diabète sucré, on note une hyperglycémie permanente. Le coma
hypoglycémique se déclenche au-dessous de 0.4g/L.
-Le rein: dans le diabète rénal, le seuil rénal du glucose s’abaisse,
-Le foie en cas de cirrhose;
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Mise en évidence d’une régulation de la glycémie
Le test d’hyperglycémie provoquée
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4- Mise en évidence d’une régulation de la glycémie: le test d’hyperglycémie
provoquée
Le plasma de l’adulte sain contient entre 4 et 6 g de glucose. Il y en a donc peu dans le
sang et, comme la glycémie demeure constante malgré la consommation tissulaire, le
glucose doit être renouvelé. Les apports alimentaires et la consommation cellulaire en
glucose varient selon les besoins physiologiques. Ainsi, les entrées et les sorties de
glucose sanguin varient, mais le bilan global demeure équilibré.
Le test d’hyperglycémie provoquée: On administre à des sujets à jeun depuis 12 heures
une dose de glucose pur adapté à leur surface corporelle (soit 45g/m2), puis on dose le
glucose sanguin à intervalles réguliers. Ce test montre que le sujet sain présente une
légère hyperglycémie corrigée en une heure environ. Cela signifie que des mécanismes
régulateurs entrent en jeu. Ce test permet également de dépister des diabètes
débutants ou déjà installés, ainsi que des troubles rénaux (diabète rénal).
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Stockage du glucose: la fonction glycogénique du foie
• L'importance du foie: Après ablation du foie
chez un chien, on fait toutes les heures un
prélèvement sanguin et on dose le glucose:
Temps
en
heures
0
Glycémi 1.11
e g/l
Effets
constatés
1
3
3
4
5
6
7
1.1
1
0.98
0.9
0.8
0.7
0.6
Tachycardie
Hypothermie
Respiration
accélérée
Fièvre
Coma
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5- Organes intervenant dans le stockage du glucose
5.1- Le foie: un organe tampon des variations de la glycémie
Quelques observations:
L’ablation du foie d’un animal entraîne la mort; il connait auparavant tous les les
désordres du à l’hypoglycémie (voir diapo). Cette chute de la glycémie montre que les
autres organes sont incapables de la maintenir à son niveau normal. L’aggravation de
l’état clinique est parallèle à la chute de la glycémie. L’administration de glucose
augmente immédiatement la glycémie après l’injection, mais celle-ci diminue ensuite.
Les expériences de Claude bernard (voir diapo).
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Stockage du glucose: l’expérience de Claude Bernard
glycogénique du foie
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PREMIERES OBSERVATIONS DE CLAUDE BERNARD
" Pour suivre les transformations des matières sucrées alimentaires dans l'organisme, je pris des
chiens qui, étant omnivores, se prêtent plus facilement à un régime déterminé. Je les divisai en
deux catégories, donnant aux uns et aux autres la même alimentation, sauf une substance: le
sucre. Les uns recevaient de la viande cuite seule, les autres de la viande additionnée de sucre.
J'ouvris l'un des chiens soumis au régime avec addition de sucre: je trouvai du sucre dans
l'intestin, j'en trouvai dans le sang. Ce résultat n'avait rien que de prévu puisque l'animal avait
mangé du sucre.
Je fis la même épreuve sur un chien soumis au régime exclusif de la viande cuite, je ne fus pas
médiocrement étonné de rencontrer chez lui, comme chez le premier, du sucre en abondance
dans le sang, quoique je n'en pusse déceler aucune trace dans l'intestin.
Je répétai l'expérience de toutes les manières; toujours le résultat se présenta le même: [du
glucose] en aval du foie, dans les vaisseaux sus-hépatiques, dans la veine cave inférieure, dans le
coeur droit et au delà."
L'EXPERIENCE DU "FOIE LAVE"
Cette célèbre expérience a été réalisée en 1855. Claude BERNARD l'a décrite en ces termes:
"J'ai choisi un chien adulte, vigoureux et bien portant, qui, depuis plusieurs jours, était nourri de
viande; je le sacrifiai 7 heures après un repas copieux de tripes.
Aussitôt, le foie fut enlevé, et cet organe fut soumis à un lavage continu par la veine porte
J'abandonnai dans un vase ce foie à température ambiante et, revenu 24 heures après, je
constatai que cet organe que j'avais laisséla veille complètement vide de sucre s'en trouvait
pourvu abondamment." Après avoir réalisé son expérience, Claude Bernard conclut: "cette
expérience prouve que dans un foie frais, à l'état physiologique, c'est-à-dire en fonction, il y a
deux substances:
- le sucre, très soluble dans l'eau, emporté par le lavage;
- une autre matière assez peu soluble dans l'eau: c'est une substance qui, dans le foie abandonné
à lui-même, se changea peu à peu en sucre."
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Les fonctions hépatiques
Les fonctions hépatiques
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Le foie, seul organe capable de libérer du glucose dans le sang par hydrolyse de ses stocks de
glycogène: La réserve musculaire est "une réserve privée" réservée aux seuls muscles, qui ne
peuvent libérer le glucose dans le sang. Bien que le stock hépatique de glucose soit limité, le foie
est capable d'en produire à partir d'autres métabolites comme les acides aminés (issus des
protéines), des acides gras (issus des réserves lipidiques), de l'acide lactique (issu de l'activité
musculaire): c'est la néoglycogenèse ou néoglucogénèse.
Entre les repas et en période de jeûne, il n’y a plus d’apport nutritif de glucose ; pourtant la
glycémie est maintenue proche de 1g/L. Ce sont les cellules du foie qui libèrent dans la
circulation sanguine le glucose qui sera mis à la disposition des autres cellules comme substrat
énergétique. Celui-ci résulte de la dégradation du glycogène hépatique au cours de la
glycogénolyse :
Il s’agit d’une phosphorylation, catalysée par la glucokinase dans le foie et l’hexokinase dans
les autres tissus. Le Km de la glucokinase est relativement élevé ; la vitesse de
phosphorylation augmentera donc en fonction de l’élévation de la glycémie. En revanche,
pour l’hexokinase, le Km vis-à-vis du glucose est faible, donc l’enzyme a une très forte affinité
pour son substrat ; ce qui est propice à la conversion du glucose en glucose-6-phosphate,
même en situation de glycémie basse.
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Insuline-organes cibles
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5.2- Les muscles squeletiques
Du fait de l’importance de la masse musculaire (35 kg pour un homme de 70 kg), les
muscles sont de gros consommateurs de glucose. Celui-ci est stocké dans les muscles
sous forme de glycogène. Par hydrolyse, le glycogène restitue ultérieurement des
molécules de glucose immédiatement utilisées par la cellule musculaire. Les muscles
peuvent également utiliser des acides gras libres dans le sang.
5.3- Le tissu adipeux
Le glucose peut être transformé en triglycérides (lipides) par les cellules du foie et être
stocké sous cette forme dans les cellules adipeuses (ou adipocytes).
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Enzymes responsables du métabolisme de glycogène
Réaction
Glucose + PO4H3 -> Glucose-6phosphate + H2O
nGlucose-6-phosphate ->
Glycogène + nH2O
Glycogène + nH2O ->
nGlucose-6-phosphate
Glucose-6-phosphate + H2O ->
Glucose + PO4H3
Enzyme
Glucokinase (ou hexokinase)
Glycogène synthétase
Glycogène phosphorylase
Glucose-6-phosphatase
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Comparaison des équipements enzymatiques des
cellules musculaires et hépatiques
Cellule musculaire
Cellule hépatique
Hexokinase
Glucokinase
Glucose phosphorylase
Glucose phosphorylase
Glycogène synthétase
(formes a et b)
Glycogène phosphorylase
(formes a et b)
Glycogène synthétase
(formes a et b)
Glycogène phosphorylase
(formes a et b)
Glucose-6-phosphatase
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Rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie
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6-Les mécanismes régulateurs de la glycémie
6.1- Observations
L'origine des diabètes a été comprise au XIXe siècle à la suite d'expériences réalisées
chez l'animal
Expérience d'ablation du pancréas ou pancréatectomie
Chez un chien pancréatectomisé, deux types de troubles apparaissent:
-digestifs d'abord, dus à l'absence du suc pancréatique
indispensable à la digestion,
- glycémiques ensuite comme l'indiquent les résultats graphiques
ci-dessus:
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Rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie
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Expérience de greffe d'un pancréas après ablation Chez un chien pancréatectomisé, on
raccorde un pancréas à la circulation sanguine du cou comme l'indique la figure. Des
prélèvements sanguins répétés permettent de suivre la glycémie. Après quelques
heures, le pancréas est "débranché".
Disparition du diabète pendant la gestation Chez une chienne diabétique, les troubles
liés au diabète disparaissent pendant la gestation, mais réapparaissent après la mise
bas. Expérience d'injection d'extraits pancréatiques Des extraits pancréatiques injectés
dans le sang d'un animal diabétique font rapidement baisser la glycémie.
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Etude histologique du pancréas
Etude histologique du pancréas
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6.2- Etude histologique du pancréas
Le pancréas est une glande mixte:
-ses cellules acineuses fabriquent et déversent des enzymes digestives
dans le duodénum (glande exocrine),
-les îlots de Langerhans sécrètent dans le sang des hormones faisant
varier la glycémie (glande endocrine). Ces îlots sont formés de cellules
alpha (à la périphérie des îlots) qui sécrètent le glucagon et les cellules
beta (au centre des îlots) l’insuline.
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Insuline-mécanisme de sécrétion
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6.3-Structure de l’insuline
L’insuline est un polypeptide formé chez l’homme de 51 acides aminés en deux chaines.
Elle est sécrétée par les cellules beta des îlots de Langerhans.
6.4-Effets de Deux hormones pancréatiques antagonistes: Afin d'étudier l'effet de
l'insuline sur la glycémie, on soumet, pendant 90 minutes, un chien à une perfusion
d'insuline dosée à 70 mU/kg/h (10 mU correspondent à 0,4.10e-9 g d'insuline). Pour
connaître celui du glucagon, on soumet un chien à une perfusion assurant dans un
premier temps, le maintien de la glycémie à une valeur normale, puis à une perfusion en
glucagon multipliée par quatre pendant 180 minutes
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Insuline-mécanisme de sécrétion
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Analysons le mode d'action des deux hormones sur les cellules hépatiques. Pendant 4
heures on injecte du glucagon à des chiens en bonne santé, à jeun depuis 12 heures. On
suit l'évolution de la teneur en phosphorylase hépatique, une enzyme du foie qui
intervient dans la glycogénolyse (graphe ci-contre, à droite). La teneur du foie en
glycogène est dosée chez un chien après une pancréatectomie, puis pendant un temps
au cours duquel on pratique des injections répétées d'insuline (graphe ci-contre, à
gauche).
6.5-Rôle de l’insuline
Les cellules cibles de l’insuline sont:
-le foie: l’insuline :
- augmente la perméabilité du glucose au niveau des hépatocytes
- bloque la glycogénolyse
- augmente la glycogénogénèse
-les muscles: l’insuline:
- augmente la perméabilité cellulaire au glucose
- augmente le catabolisme du glucose et augmente la glycogénogenèse
- augmente l’entrée des acides aminés et synthèse protéique
-Les adipocytes: l’insuline:
- augmente la lipogénèse et bloque la lipolyse
-Augmente la perméabilité cellulaire au glucose
Remarque: l’insuline n’a aucun effet sur le système nerveux, les
globules rouges, les reins et le tractus digestif
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Insuline-tissus cibles
Tissus cibles de l’insuline
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6.6- Mode d’action de l’insuline
Pour recevoir l’insuline, les cellules cibles possèdent un récepteur spécifique tel que
l’association de l’insuline avec son site récepteur augmente la perméabilité de ces
cellules au glucose d’où sa pénétration. La sécrétion de l’insuline est stimulée par
l’hyperglycémie et inhibée par l’hypoglycémie. En effet, le glucose sanguin pénètre
passivement dans les cellules pancréatiques pour ajuster la sécrétion de l’insuline.
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Glucagon-effets physiologiques
Glucagon
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6.7-Système d’hormones hyperglycémiantes
A-Le glucagon
-Structure
-L’étude de la structure histologique du pancréas a montré la présence de deux types de
cellules dans les îlots de Langerhans. Les cellules situées à la périphérie sécrètent le
glucagon qu’elles déversent dans le sang. Cette hormone protéique est un petit
polypeptide formé d’une simple chaîne de 29 acides aminés.
-Mécanisme de sécrétion
sa sécrétion est stimulé par l’hypoglycémie et inhibée par l'hyperglycémie.
Rôles
-augmente la glycogénolyse assurant la transformation de glycogène en glucose.
-Favorise la dégradation de triglycérides en acides gras et glycérol. Seulement, le
glycérol est utilisé pour la néoglucogenèse par activation de glycogène phosphorylase.
Le glucagon a donc une action antagoniste de celle de l’insuline.
B-L’adrénaline
Est une hormone sécrétée par les cellules de la médullosurrénale. Sa sécrétion est
déclenchée par des messages nerveux qui peuvent avoir plusieurs origines:
- baisse brutale de la glycémie
- stress
-réactions émotionnelles
L’adrénaline, en activant rapidement la glycogénolyse, fournit à l’organisme le glucose
dont il a immédiatement besoin: c’est l’hormone de l’urgence .
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Glucagon et phosphorylase
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Cellules cibles des hormones hyperglycémiantes
H. De croissance
Cortisol
- Stimule la lipolyse
-Stimule la glycogénolyse et
la néoglucogenèse
- inhibe l’utilisation du
glucose par les cellules
musculaires
Glucagon
Stimule la
glycogénolyse et la
néoglucogenèse
Adrénaline
Stimule la glycogénolyse et
la néoglucogenèse
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C-Le cortisol:
Est une hormone sécrétée par la corticosurrénale. Il est hyperglycémiant en agissant à
deux niveaux:
-Il diminue l’utilisation du glucose au niveau des cellules
-Il accroît la dégradation des lipides et des protéines: les acides gras et les acides aminés
ainsi libérés sont alors susceptibles d’être transformés en glucose au niveau du foie.
D-L’hormone de croissance (GH, Growth Hormon)
La GH est sécrétée par le lobe antérieur de l’hypophyse. Elle agit comme antagoniste de
l’insuline au niveau des cellules musculaires, bloquant l’utilisation du glucose; elle a
aussi une action positive sur la néoglucogenèse au niveau du foie.
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Synthèse
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Récapitulatif
23
En résumé,
les cellules produisent l'insuline (insula = île): polypeptide formée de 51
acides aminés. Elle déclenche une baisse de la glycémie: on dit qu'elle est
hypoglycémiante. C'est le chirurgien canadien Frederick BANTING qui fut
le premier à isoler l'insuline en 1922.
les cellules produisent le glucagon: polypeptide formé de 29 acides
aminés. C'est une hormone hyperglycémiante.
23
Déclenchement de la sécrétion des hormones
pancréatiques
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8- Déclenchement de la sécrétion des hormones pancréatiques: On opère sur un
pancréas isolé de chien sur lequel la circulation sanguine a été remplacée par la
perfusion d'un liquide physiologique qui assure la survie des cellules. Dans ce liquide on
modifie à volonté la concentration en glucose. On mesure la libération d'insuline et de
glucagon en fonction de la concentration en glucose du liquide de perfusion (graphe cicontre).
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Synthèse
25
9-Synthèse
25
LA REGULATION DE LA GLYCEMIE, EXEMPLE DE
MECANISME AUTOREGULE
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10- La régulation de la glycémie, exemple de mécanisme autorégulé
La glycémie, comme de nombreux paramètres physiologiques (concentrations de
constituants sanguins, pH, température,) est constamment contrôlée.
Sa valeur fluctue autour d'une valeur de consigne (1 g.L-1): cette homéostasie est
obtenue grâce à l'intervention de mécanismes autorégulés: la variation du paramètre
contrôlé ou système réglé déclenche une réaction du système réglant telle qu'une
correction aît lieu.
Le système réglé est susceptible de varier à la hausse (après un repas) ou à la baisse
(jeûne).
Le système réglant comporte d'une part des capteurs enregistrant les écarts de
glycémie par rapport à 1 g.L-1 et d'autre part les organes et mécanismes amenés à
réagir pour corriger ces écarts: - les cellules et des îlots de Langerhans sont sensibles aux
écarts glycémiques et sont donc les détecteurs,
- ces mêmes cellules constituent aussi le système de commande de la régulation en
adaptant leur sécrétion hormonale: après un repas, celle de glucagon est freinée, voire
supprimée, celle d'insuline accrue.
- les organes effecteurs, sensibles aux hormones pancréatiques, réagissent aux
messages chimiques en stockant ou en libérant plus ou moins de glucose.
Les écarts à la valeur de consigne sont corrigés automatiquement: une hyperglycémie
entraîne une hausse de l'insulinémie, associée à une baisse du taux de glucagon: le
prélèvement cellulaire de glucose est accru, assurant le retour de la glycémie à la valeur
de consigne, inversement lors du jeûne.
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L'origine complexe des diabètes
• Pour porter le diagnostic de diabète il suffit de
constater une hyperglycémie chronique:
– Glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/L (7 mmol/L) à
deux reprises
ou
Glycémie supérieure à 2 g/L (11,1 mmol/L) à
n'importe quel moment de la journée
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11- Les diabètes
11.1- Définition (voir diapo)
27
Classification des diabètes
DEUX GRANDS TYPES DE DIABETES
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11.2- définition et Classification
A-diabète de type I ou diabète insulino-dépendant
C’est un diabète sucré, dont la forme la plus fréquente est la conséquence
d'une maladie auto-immune, c'est-à-dire la destruction des cellules β des îlots de
Langerhans du pancréas (qui synthétisent l'insuline) par le système immunitaire,. Le
diabète de type 1 est le plus souvent un diabète insulinodépendant. C'est la cause la
plus fréquente de diabète chez l'enfant
Ce diabète de type I , appelé autrefois diabète juvénile, est remarquable par son début
brutal :
- Exagération anormale de la sensation de soif, poussant le malade à boire en grande
quantité (polydipsie) associée à une augmentation de volume des urines émises par 24
heures (polyurie).
-Exagération anormale de la prise d'aliments, habituellement liée à une
exagération de l'appétit (polyphagie).
-Amaigrissement et asthénie (affaiblissement prononcé de l'état général
accompagné d'une baisse de la vitalité de l'organisme) chez un sujet
jeune, mince.
-Cétonurie (élimination urinaire des corps cétoniques, normalement très
faible) associée à la glycosurie (élimination urinaire de glucose).
On ne retrouve d'antécédent familial que dans 1 cas sur 10.
Ce diabète survient essentiellement avant 20 ans, mais connaît 2 pics
d'incidence vers 12 et 40 ans.
Il peut être associé à d'autres maladies auto-immunes (réactions
immunitaires vis-à-vis de certains des propres antigènes de l'organisme).
28
Classification des diabètes
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B- diabète de type II ou diabète non insulino-dépendant ou diabète de maturité
Il résulte d’une mauvaise utilisation de l’insuline par l’organisme (résistance à l’insuline au niveau de ses
organes cibles). Le diabète de type 2 représente 90% des diabètes rencontrés dans le monde. Le diabète
de type II, appelé autrefois diabète de l'âge mûr, se caractérise typiquement par:
la découverte fortuite d'une hyperglycémie chez un sujet de plus de 40 ans, avec un
surpoids ou ayant été obèse, avec surcharge pondérale de prédominance abdominale
(rapport taille / hanche supérieur à 0,8 chez la femme, supérieur à 0,95 chez l'homme).
Le plus souvent, on retrouve une hérédité familiale de diabète non insulino-dépendant.
Il est souvent associé à une hypertension artérielle essentielle et/ou à une
hypertriglycéridémie.
Le diagnostic se fait le plus souvent lors d'un examen systématique. En effet, le diabète
de type II est asymptomatique. Le retard au diagnostic est d'environ 5 ans. Ainsi, dans
20 % des cas, il existe une complication du diabète au moment du diagnostic.
Les diabètes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) sont les conséquences de la
mutation de certains gènes impliqués dans le métabolisme du glucose et représentent
5% des DNID. Par exemple, l’un de ces diabètes résulte de la mutation du gène codant la
glucokinase.
Cette enzyme catalyse la phosphorylation du glucose en glucose-6-Phosphate après son
entrée dans les cellules hépatiques. La forme phosphorylée du glucose est indispensable
à son intégration dans la voie biochimique dela glycogénogenèse. La forme mutée de la
glucokinase est inactive et les cellules hépatiques ne peuvent plus stocker le glucose
excédentaire: il y ahyperglycémie. Les diabètes MODY s’installent chez les sujets jeunes
qui le plus souvent présentent une obésité
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Physiopathologie des diabètes
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Epidémiologie des diabètes
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11.3- Le diabète ans le monde (état en 2002)
On compte plus de 100 millions de diabétiques. Environ 2,8 % de la population adulte est
atteinte. Entre 6 et 10 % de la population américaine est atteinte. Les minorités noires,
indiennes et hispaniques sont les plus touchées.
Le diabète de type I ou DID (Diabète insulino-dépendant) n'est pas réparti uniformément dans
le monde. La France est parmi les pays où le taux est assez bas. La Finlande a un taux 3 fois plus
élevé que la France, la Chine et le Japon ont des taux plus faibles.
Il y a deux fois moins de diabète de type II ou DNID (Diabète non insulino-dépendant) dans les
populations rurales actives que dans les populations urbaines sédentaires.
Toutes formes confondues, la fréquence des diabètes dans la population augmente rapidement
à partir de 45 ans pour culminer entre 55 et 75 ans. Le vieillissement de la population permet de
prédire une augmentation sensible du nombre de patients diabétiques âgés.
Des prospectives annoncent pour l'an 2025 un chiffre de 300 millions de diabétiques, soit 5,4 %
de la population mondiale .
En France (état en 2002) Le DID concerne environ 120 000 à 150 000 personnes dont environ
30 000 ont moins de trente ans. Il représente 10 à 15 % de l'ensemble des diabètes.
On note des antécédents chez des parents au premier degré dans 5 % des cas, un peu plus
souvent du côté paternel.
Chaque année 4000 nouveaux cas sont identifiés.
Dans le cas des jumeaux monozygotes, si l’un est atteint du DID, l’autre présente 35 à 40 % de
risque de développer la maladie.
Le DNID concerne 1,5 million de personnes auxquelles il faut en rajouter peut être 300 000 qui
s'ignorent.
On constate que 53 % des hommes et 69 % des femmes atteints de DNID présentent une
surcharge pondérale. On note des antécédents chez les parents au premier degré dans 60 % des
cas.
Un quart des frères et soeurs d'un diabétique gras sont ou seront diabétiques ; l'existence d'un
père ou d'une mère diabétique multiplie le risque par deux.
Dans le cas des jumeaux monozygotes, si l’un est atteint du DNID, l’autre présente 80 % de
risque de développer la maladie
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Les causes de diabète
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11.4- Causes de deux types de diabète
Diabète de type I ou diabète insulino-dépendant (DID):
A-Facteurs génétiques
Le diabète de type 1, diabète insulinodépendant, est une maladie peu héréditaire : 10 % des cas
seulement sont familiaux. Il existe néanmoins une prédisposition d'origine génétique à cette affection.
Cette prédisposition est nécessaire mais elle ne suffit pas : d'autres facteurs, en particulier
d'environnement, participent au déclenchement de la maladie auto-immune. Une maladie auto-immune
est une réaction du système immunitaire contre l’organisme, dans le cas présent le système immunitaire
détruit les îlots de Langerhans ou le pancréas.
Les individus portant des marqueurs du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité ou carte d’identité
cellulaire) de type DR3 et DR4 ont 3 fois plus de risque de développer un diabète. Inversement il existe
des gènes protecteurs c’est à dire dont la présence dans le génotype implique un risque moins grand
de développer un diabète.
Chez la souris NOD (Non-Obese Diabetic), modèle animal expérimental on a pu constater qu’il existe
un gène de prédisposition porté par le chromosome 1 pour deux maladies auto-immunes très souvent
liées :
– la sialite ou inflammation des glandes salivaires provenant de l’accumulation de cellules du système
immunitaire autour des vaisseaux et des canaux sécrétoires,
– la péri insulite, inflammation autour des îlots de Langherhans qui se poursuit parfois par l’infiltration
de cellules immunitaires et la destruction des cellules productrices d’insuline. Cette destruction
provoque un diabète.
Ces maladies auto immunes sont autant de marqueurs du développement potentiel du diabète final.
Six gènes participeraient à l’apparition et au développement du diabète d’origine auto immune.
Le gène CTLA4 gouvernant la synthèse de la protéine CTLA4 est aussi impliqué dans l’apparition de
certains diabètes. Cette protéine est extrêmement importante dans la régulation des réponses
immunitaires. Son gène est aussi le siège d'un polymorphisme, qui pourrait expliquer pourquoi certains
individus sont plus exposés que d'autres à développer des maladies auto-immunes comme le diabète
insulino-dépendant.
B-Facteurs environnementaux.
On soupçonne certains virus d’être des éléments déclenchants en raison de la similitude de
certaines de leurs protéines antigéniques avec celles des cellules β. D’autres facteurs sont
envisagés : molécules d’origine alimentaire, le stress…
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Les causes de diabètec
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Diabète de type II ou diabète non insulino-dépendant (DNID):
A-Facteurs génétiques.
Des études de prévalence (la prévalence représente le nombre de cas (adultes) existant dans une population
déterminée à un moment donné) apporte de nombreux arguments et démontrent le rôle de l'hérédité dans le DNID.
Des études de population, soit à faible prévalence (Esquimaux), soit à prévalence très élevée (Indiens Pima ou
Micronésiens) plaident fortement en faveur de cette hypothèse. Il existe des arguments s'appuyant sur l'étude des
familles dans lesquelles le DNID est particulièrement présent. Les études de jumeaux monozygotes montrent que si
l'un présente un DNID, dans 90 % des
cas l'autre aussi est diabétique ou le deviendra.D'autre part, 26 % des frères ou soeurs d'un DNID sont ou seront
diabétiques. Toutefois l'étude de l'hérédité du DNID est délicate, l'âge de la découverte, relativement tardif dans la
plupart des cas, rendent difficile l'établissement d'arbres généalogiques.
Diabète MODDY (forme particulière de DNID): Le DNID, chez les sujets jeunes (moins de 30 ans) ou MODY ( diabète
de type adulte mais présent chez le jeune), constitue une prédisposition familiale particulièrement forte avec une
présence de diabète dans trois générations successives, et chez 50 % des sujets d'une même fratrie. Ceci plaide
fortement pour une transmission autosomique dominante.
Le gène responsable du diabète MODDY est le gène qui code pour le glucokinase. Cette enzyme, qui joue un rôle clé
dans le maintien de la glycémie normale, est n’intervient spécifiquement
que dans le foie et les cellules bêta. Elle participe en effet à l’entrée du glucose (sucre) par les
cellules du foie et à la libération de l'insuline par le pancréas en réponse au glucose. Une anomalie de ce gène a été
mise en évidence dans 50 % d'un diabète particulier : MODY, une forme minoritaire de
diabète de type 2 (moins de 5 % des patients) qui affecte des sujets jeunes (avant 25 ans).
B-Facteurs environnementaux
Des travaux analogues sont menés pour vérifier si certaines substances, éventuellement même d'origine
alimentaire, ne pourraient pas être également incriminées. Les protéines du lait de vache par exemple
sont aujourd'hui suspectées, sans que rien ne permette encore d'affirmer leur responsabilité.
Pour le diabète de type 2, il a en outre déjà été prouvé que l'état nutritionnel (obésité) et le comportement
(sédentarité) sont fortement en cause dans la révélation du diabète, mais sans doute aussi
dans le déclenchement du processus pathogène qui conduit à l'intolérance au glucose (sucre) et à
l'hyperglycémie chez les individus prédisposés.
Une obésité ou un surpoids important sont fréquemment associés au DNID.
50 à 80 % des DNID ont un excès pondéral supérieur à 10 %, ce qui représente un doublement de leur
masse graisseuse.
Il est possible que l'obésité n'agisse que comme facteur favorisant l'éclosion du DNID sur un terrain
génétiquement prédisposé, ou bien qu'obésité et diabète dépendent d'une même prédisposition génétique.
Il existe toutefois des obésités majeures sans diabète et des DNID sans surpoids.
Les facteurs nutritionnels semblent impliqués dans l’apparition du diabète.
Les causes de diabète
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Hormis l'excès d'apports caloriques par le biais de l'obésité qu'ils entraînent, des études récentes
plaident en faveur de facteurs nutritionnels qualitatifs spécifiques :
– la consommation excessive de sucre (saccharose),
– l'insuffisance d'apports en fibres alimentaires,
– la qualité des acides gras alimentaires.
Il existe des arguments en faveur du rôle protecteur de l'exercice physique, ou d'un effet défavorable
de la sédentarité.
Enfin prévalence et incidence du DNID augmentent en fonction de l'âge pouvant s'expliquer en partie
par une insulino-résistance qui augmente parallèlement de façon physiologique.
On peut ainsi formuler l'hypothèse d'une maladie génétiquement déterminée (génotype diabétique) et
de facteurs d'environnement favorisant l'éclosion de la maladie (phénotype diabétique). Dans certaines
formes l'anomalie génétique est si importante que le diabète apparaîtra quelque soient les circonstances.
Dans d'autres cas, l'apparition du diabète dépendra du cumul des facteurs de risques.
Le stress qui caractérise nos sociétés, s'associe volontiers à des conditions nutritionnelles et de
sédentarité tels qu'il est difficile de l'analyser de façon indépendante.
Le DINID augmente avec l’âge car la tolérance au glucose diminue progressivement avec l’âge c’est à
dire que les tissus deviennent résistants à l’insuline. La détérioration de la tolérance normale au glucose
et le glissement vers le DSNID se fait en deux étapes :
– l’apparition de l’abaissement de la tolérance au glucose,
– la progression vers un diabète de type 1.
Remarques
1- Gène du glucagon:
Cette hormone intervient dans la régulation de la glycémie en contrôlant la production et libération de
glucose par le foie et en régulant la sécrétion d'insuline. Elle agit sur les cellules par l'intermédiaire d'un
récepteur situé dans la membrane, dont le gène est localisé sur le chromosome 17. Une mutation de ce
gène serait impliquée dans l'apparition de certains diabètes (10 familles de la banque française
d'ADN).
2- La région promotrice du gène de l’insuline
L'insuline, bien que faisant défaut au cours du diabète insulino-dépendant, n'est pas anormale dans sa
structure. Cependant, la région du gène de l'insuline qui régule le niveau de production de l'hormone (ce
que l'on appelle la région promotrice) n'est pas identique d'un individu à l'autre (on appelle cela un
polymorphisme). Très récemment il a été montré qu'un polymorphisme de la région promotrice du gène
de l'insuline est associé au diabète de type1.
3-
Diabète et médecine prédictive
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12- Diabète et médecine prédictive
Actuellement la médecine a trois objectif complémentaires :
– soigner les malades c’est la médecine curative,
– prévenir l’apparition de certaines maladies, c’est la médecine préventive,
– prévoir ou tenter d’identifier les sujets, c’est la médecine prédictive.
Dans ce dernier cas des études épidémiologiques montrent que certaines maladies comme le diabète
sont associées à des facteurs de risques liés par exemple à l’alimentation. Les facteurs de risque qui
ont été associés à la mortalité chez des patients diabétiques sont l’âge, l’obésité, l’hypertension, le
tabagisme, la glycémie.
Tous les individus ne sont pas également sensibles car il existe des prédispositions génétiques c’est à
dire que certains sujets présentent un risque plus élevé de développer certaines maladies.
Le diagnostic prénatal offre la possibilités de rechercher les gènes de susceptibilité. Le principe des
Cette possibilité de diagnostic soulève des problèmes bioéthiques. Afin de prévenir toute dérive
eugénique que pourrait constituer une politique de santé publique basée sur l’élimination de tel ou tel
handicap, la France s’est doté en 1994 d’un ensemble législatif ayant pour but de fixer les limites de
l’utilisation, des techniques biomédicales modernes.
Ainsi l’article 16-4 du code civil stipule que « toute pratique eugénique tendant à l’organisation de la
sélection des personnes est interdite ».
De la même façon les progrès de la science permettent dans certains cas un thérapie génique, c’est à
dire de pouvoir modifier les gènes directement dans la cellule oeuf (méthode uniquement utilisée pour
l’instant chez l’animal).
On peut craindre alors que la moindre anomalie soit intolérable chez l’embryon et l’enfant or une des
caractéristique de l’espèce est sa diversité y compris pour l’espèce humaine.
Synthèse
Diabète de type 1
Diabète de type 2
Epidémiologie
10% des diabètiques
90% des diabètiques
Facteurs de
déclenchement
Gènes de prédisposition +
facteurs environnementaux
(virus..)
Gènes de prédisposition +
facteurs environnementaux
(obésité, sédentarité…)
Signes cliniques
Hyperglycémie, début brutal et
précoce, polydypsie, polyurie,
poids normal ou
amaigrissement
Hyperglycémie, début
progressif et tardif, parfois
absece de symptômes, obésité
dans 1 cas sur 5
Mécanisme de la maladie
Cellules beta détruites, peu
d’insuline libérée
Les récepteurs des cellules cibles
sont fonctionnels
Cellules beta intactes, production
normale d’insuline
Les récepteurs des cellules cibles
sont résistants à l’action de
l’insuline
Taux d’insulinémie
Très faible
Normale qui diminue à long terme
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Stimulation
La régulation de la glycémie
Inhibition
1 g/l
0
2
Ilot
Ilot de
de Langerhans
Langerhans
Hypoglycémie
2
Hyperglycémie
Cellules α
+
1 g/l
0
Pancréas
Pancréas
Cellules β
+
Insuline
Insuline
Glucagon
Glucagon
Cellule
Cellule Hépatique
Hépatique
Récepteur de
l’insuline
Récepteur du
glucagon
Hydrolyse du
glycogène
Glucose
Synthèse du
glycogène
Glucose
Glycogène
Synthèse du
glycogène
Cellule
Cellule musculaire
musculaire
0
1 g/l
2
0
1 g/l
2
Cellules
Cellules adipeuses
adipeuses
Synthèse d’acides
gras
Hypoglycémie
Compensée
Acides gras
Hyperglycémie 37
Compensée