Commercialiser plus rapidement les thérapies avancées : un rôle

O r i e n t a t i o n s f u t u re s
Commercialiser plus rapidement
les thérapies avancées : un rôle pour
la biosimulation ?
` David Polidori et Jeff Trimmer
Au cours des 10 dernières années, les technologies génomique
Modéliser l'organisme
et protéomique ont été appliquées pour identifier et développer
La biosimulation offre une approche
systématique pour l'intégration des
données cliniques et '-omiques' dans les
voies métaboliques fonctionnelles. Celles-ci
peuvent être évaluées comme un réseau
complexe afin d'identifier des cibles et des
composés biologiques en tant que
candidats pour le traitement d'une maladie.
Afin de garantir que le réseau complexe
offre une représentation raisonnable et
précise de la physiologie humaine, il est
essentiel qu'un processus de validation
rigoureux soit mis en place.
une nouvelle génération de traitements du diabète. Alors que
ces technologies se sont de plus en plus automatisées, créant
un nombre incalculable d'objectifs thérapeutiques potentiels et
de connaissances biologiques, les prévisions indiquent que le
temps et le coût de développement d'un médicament individuel
continueront d'augmenter et dépasseront bientôt le seuil du
milliard de dollars.1 Un facteur important de cette hausse des
coûts est le nombre important de composés qui échouent dans
les années suivant le développement pré-clinique (environ 50 %
des composés échouent au cours des premiers essais cliniques).
Un contexte biologique est nécessaire pour intégrer les
interactions dynamiques des mécanismes régulateurs qui font la
différence entre santé et maladie et prédisent ensuite les
résultats thérapeutiques. Il s'agit d'une lacune de l'approche
actuelle basée sur un usage intensif de données. La
biosimulation, aussi appelée modélisation par ordinateur ou
biologie in silico, constitue une solution à ce problème – en
utilisant l'énorme quantité de données diverses pour construire
un modèle dynamique de physiologie humaine.
>>
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Il y a un assez long historique de
modélisation mathématique en matière de
recherche sur le métabolisme et le
diabète, dû principalement au
comportement dynamique intéressant et
complexe des cellules bêta du pancréas et
à la boucle de régulation bien décrite du
glucose et de l'insuline. Parmi quelques
exemples dans ce domaine, citons :
Š la modélisation de l'électrophysiologie
des cellules bêta des îlots isolés et
couplés électriquement – utilisée depuis
plusieurs décennies et qui s'est avérée
utile pour identifier les mécanismes
impliqués dans la sécrétion de l'insuline
par ces cellules ;
Š de nombreux efforts visant à modéliser
les changements du glucose et de
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l'insuline dans l'organisme à différents
niveaux de détails pour toute une série
d'applications, notamment :
u
parvenir à une compréhension
quantitative de la régulation des
taux sanguins et des sécrétions
stimulées par le glucose afin
d'étudier le rôle que les différents
processus physiologiques jouent
dans le diabète et son traitement ;
u
évaluer la sensibilité à l'insuline et au
glucose chez les patients individuels.
Le 'modèle minimal' du métabolisme
du glucose (et plusieurs variantes
ultérieures de ce modèle) de
Bergman, qui permet de mesurer la
sensibilité à l'insuline et l'efficacité du
glucose par le biais d'un test clinique
standard de tolérance au glucose,
est un des modèles mathématiques
les plus appliqués dans tous les
domaines de la biologie et de la
médecine ;
u
développer un approvisionnement
en insuline automatisé par le biais
de pompes pour les personnes
atteintes de diabète en évaluant le
taux de glucose actuel et en utilisant
un modèle mathématique et une
théorie de contrôle afin de
déterminer l'approvisionnement
'optimal' en insuline d'une minute à
l'autre.
Š la modélisation de la voie de
signalisation insulinique dans les cellules
qui réagissent à l'insuline, y compris le
mouvement des transporteurs qui
alimentent la cellule en glucose, afin de
mieux comprendre les mécanismes
moléculaires impliqués dans la voie
de signalisation responsable de la
hausse du glucose stimulée par
l'insuline.
organe Y, quels effets (positifs ou
négatifs) cela aura-t-il sur la réaction de
l'ensemble de l'organisme ?" Les
programmes de modélisation précédents
se sont généralement concentrés sur
des systèmes isolés et n'ont donc pas pu
résoudre ce type de question. Etant
donné les récents progrès scientifiques
et informatiques, il est maintenant
possible de développer et d'appliquer
des modèles plus complets du
métabolisme et du diabète pour
répondre à ces questions.
Par exemple, les modèles actuels les plus
complets de métabolisme humain
contiennent plus de 400 variables
métaboliques différentes ; ces modèles
peuvent simuler une expérience de 24
heures en plus ou moins 45 secondes sur
un ordinateur de bureau standard. Des
groupes d'ordinateurs relativement bon
marché peuvent être utilisés pour
exécuter un grand nombre de simulations
représentant différents types de patients,
différentes hypothèses et plusieurs
approches thérapeutiques.
Utilisation des nouvelles
technologies
Parmi les principaux progrès qui ont
rendu cela possible, citons :
Les défis à relever
Même avec ces progrès, la complexité
typique nécessaire pour des biosimulations
à grande échelle fait de leur
développement un défi et nécessite un
grand nombre de ressources, notamment
une modélisation sophistiquée et un
logiciel d'analyse. L'application de ces
modèles à la découverte et au processus
de développement de médicaments
implique plusieurs défis supplémentaires,
notamment :
Une question importante soulevée lors de
la découverte et du développement de
thérapies est la suivante : "si un nouveau
médicament inhibe une voie X dans un
Amélioration de la puissance informatique
permettant la simulation de vastes systèmes
complexes sur des ordinateurs de bureau
bon marché
Le développement de techniques
expérimentales permettant de mesurer de
façon précise un grand nombre de quantités
et flux biologiques
Ces techniques, qui vont des
microréseaux pour mesurer l'expression
génétique aux marqueurs radioactifs et
non radioactifs pour mesurer la vitesse
de renouvellement dans l'ensemble de
l'organisme de substances in vivo, sont
utilisées pour collecter une grande
partie des données nécessaires au
développement et à la validation des
modèles mathématiques.
Progrès dans la compréhension et la
modélisation mathématique de systèmes
solides et complexes
Une grande partie de ce travail a été
réalisé en étudiant les systèmes
scientifiques constitués de plusieurs
composants (par ex un Boeing 777 ou
Internet) qui partagent des propriétés
similaires avec les systèmes biologiques.
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Š développer un logiciel qui rende
possible le développement, la
modification, l'expansion et la validation
rapides de ces modèles par rapport à
l'état actuel des connaissances (luimême en évolution)
Š modifier l'organisation des
départements de recherche afin de
faciliter la formation d'équipes
multidisciplinaires
Š former des mathématiciens, ingénieurs
et scientifiques en équipe
multidisciplinaire pour développer des
modèles de maladies complexes et
mener des recherches in silico
Š dépasser le scepticisme de la
communauté biologique relatif à la
capacité de modéliser
mathématiquement des systèmes
biologiques qui contiennent un haut
niveau de complexité et d'incertitude. >>
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Au cours des dernières années, nous avons
assisté à une reconnaissance de ces défis et
plusieurs efforts ont été consentis pour les
surmonter. Plusieurs universités sont en train
de créer des départements de bio-ingéniérie
et plusieurs instituts de biologie des systèmes
se sont établis en Asie, en Amérique et en
Europe. Un certain nombre de sociétés et
de groupes de recherche académiques
développent des modèles mathématiques
avancés et/ou des logiciels spécialement
conçus pour l'étude de systèmes biologiques
complexes. Plusieurs organisations
scientifiques réputées se penchent sur la
biologie des systèmes et la modélisation
mathématique, notamment, aux Etats-Unis,
les National Institutes of Health (NIH, Instituts
nationaux de la santé), le National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
(NIDDK, Institut national du diabète et des
maladies du système digestif et des reins), la
National Science Foundation (NSF, Fondation
nationale des sciences) et la American
Diabetes Association (ADA, Association
américaine du diabète).
Collaborer pour augmenter le
potentiel
Entelos Inc., un leader en biosimulation,
collabore avec les firmes pharmaceutiques
pour employer des méthodologies de
biosimulation tout au long du processus de
découverte et de développement de
médicaments. Parmi les collaborations
précédentes, l'évaluation d'un nouveau gène
comme cible médicamenteuse potentielle
avec Bayer,2 l'optimisation d'un modèle
d'essai clinique avec Johnson & Johnson,3 et
la mise en place d'une nouvelle revendication
médicale avec Merck.3 L'utilisation de la
biosimulation dans ces collaborations, et
quelques autres, ont permis de rassembler
des connaissances et des résultats qui ont
conduit à des plans de validation de cible
systématiques, des protocoles expérimentaux
spécifiques conçus pour confirmer les
fonctions faisant l'objet d'hypothèses et
l'optimisation des essais cliniques en cours.
Septembre 2003
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Afin de favoriser l'utilisation de la
biosimulation en tant qu'aspect
fondamental du processus de
développement des médicaments, la
ADA et Entelos ont créé le Diabetes
Research Forum (Forum sur la recherche
en diabète). Ce forum innovateur
implique des efforts de collaboration en
matière de recherche entre Entelos et
les principales firmes pharmaceutiques,
la supervision et la guidance scientifique
étant assurées par l'ADA. A travers ce
forum, Entelos continuera de
développer ses capacités de
biosimulation métabolique et d'établir
des partenariat avec des firmes
pharmaceutiques afin de mener des
recherches spécifiques en soutien des
efforts de cette firme pour développer
des thérapies pour le traitement du
diabète. Ce forum, qui bénéficie de
l'expertise combinée de Entelos, des
firmes pharmaceutiques et de l'ADA, a
été conçu pour soutenir le
développement de nouvelles thérapies
pour le diabète de type 2 à travers
l'intégration plus extensive de la
biosimulation dans le processus de
développement de médicaments.
La biosimulation offre un grand potentiel
pour améliorer la recherche
biomédicale et pour relever les
nombreux défis actuels liés au
développement de médicaments.
Quelques-uns des principaux domaines
de recherche future en biosimulation
incluent l'obtention d'une meilleure
compréhension de l'hétérogénéité de la
maladie et des changements biologiques
qui se produisent pendant l'évolution de
la maladie afin de mieux prévoir les
effets à long terme de différentes
approches thérapeutiques sur différents
individus. Comme toute nouvelle
technologie introduite dans la recherche
pharmaceutique, la biosimulation est
évaluée sur base de sa capacité
30
constante à permettre la commercialisation
plus rapide et meilleur marché de nouvelles
thérapies efficaces. Jusqu'à présent, la
biosimulation fait la différence.
` David Polidori et Jeff
Trimmer
Jeff Trimmer est Maître de recherches et
Directeur de programme du Diabetes Research
Forum -un forum de recherche qui inclut le
département Metabolic Diseases In Silico R&D
de Entelos, la American Diabetes Association
(ADA) et des partenaires de l'industrie
pharmaceutique. Il a obtenu un Doctorat
auprès de l'Université de Californie, Berkeley. Il
est licencié en sciences auprès de l'Université
de Californie, Davis, et est membre de l'ADA.
David Polidori est Directeur du département
Metabolic Diseases In Silico R&D auprès de
Entelos, Inc. Il a obtenu un Doctorat auprès du
California Institute of Technology, il est licencié
en sciences auprès de l'Université du
Wisconsin, et est membre de l'ADA.
Références
1. Dimasi TA. Tufts Center for the Study
of Drug Development Annual Forum.
Philadelphia 2001.
2. Scherrer D, Bacon K. From Gene to invitro/in vivo Function: Successful Target
Validation Using In Silico Technology, CHI
Genomics on Target Conference. Boston,
2002.
3. Wallwork C Using the Entelos Diabetes
PhysioLab to Improve Clinical Trial Design
and Data Analysis, In Silico Biology
Conference. San Diego, 2002.
4. Stokes CL, Lewis AK, Subramanian K,
Klinke DJ, Okino M, Edelman JM. A
computer model of chronic asthma with
application to clinical studies: example
of treatment of exercise-induced asthma.
Journal of Allergy and Clinical
Immunology 2001, 107(5): 933.