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B. Braun Vascular Systems Klinische Evidenz SeQuent® Please Einziger Paclitaxel freisetzender Ballonkatheter mit klinischer Evidenz Inhaltsverzeichnis 2 Hintergrund 3 Klinische Evidenz 8 Kernaussagen 15 Abstracts 17 Literatur 19 3 Hintergrund Während der letzten zwanzig Jahre hat sich in der Behandlung der meisten Koronarstenosen die Implantation eines Stents als Standardtherapie etabliert. Der signifikante Rückgang der In-Stent-Restenose (ISR) um 12 % wurde durch aktive Beschichtungen mit dem Zellzyklusinhibitor Sirolimus und dem zytostatischen Wirkstoff Paclitaxel erreicht. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass jährlich weltweit mehr als drei Millionen Stenteingriffe erfolgen, führen selbst geringe Rezidivraten letztendlich zu mehreren hunderttausend Folgeeingriffen pro Jahr. Noch immer stellt die Behandlung der In-Stent-Restenose eine klinische Herausforderung dar. Bei der Versorgung von In-Stent-Restenosen haben Therapieansätze wie die alleinige Angioplastie mit konventionellen Ballons, die erneute Implantation von unbeschichteten Metallstents, die Cutting-Balloon Angioplastie, die Rotablation sowie die Atherektomie zu unbefriedigenden und häufig auch widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Auch die Brachytherapie als möglicher Ansatz weist deutliche Nachteile auf. Die verzögerte Endothelialisierung die mit möglichen Spätthrombosen einhergeht, hat eine Häufigkeit kardialer Ereignisse von bis zu 30 % nach 12 Monaten und einem Anstieg auf bis zu 50 % nach fünf Jahren zur Folge. Verbunden mit dem erheblichen logistischen Aufwand in den Herzkatheterlaboren, gilt die Brachytherapie nicht als viel versprechender Weg in die Zukunft. Das Implantieren eines Medikamenten-beschichteten Stents (DES – Drug-Eluting Stent) in ein restenosiertes Gefäß geht mit einer erneuten Restenoserate von 14 – 22 % (1,2,3) einher. Dies scheint gegenüber den oben genannten Therapieansätzen vorteilig zu sein. Die breite Streuung der Ergebnisse und einige kardiale Spätereignisse lassen weiterhin Raum für alternative Behandlungsformen. Das Entstehen von Entzündungen und das Auftreten später Thrombosen aufgrund der Polymerbeschichtung der DES ist weiterhin in der Diskussion (4,5). Die Tatsache, dass die Stentstreben eines DES die Gefäßwand nur zu ca. 15 % abdecken können, führt zu einer inhomogenen Wirkstoffverteilung in der Gefäßwand Die Streben eines medikamentenbeschichteten Stents bewirken eine ungleichmäßige Wirkstoffverteilung. Ca. 85 % der Gefäßwand werden nicht durch die Stentstreben abgedeckt. Dies führt zu einer geringen Wirkstoffkonzentration im Gewebe.6 Homogene Wirkstoffverteilung mit der SeQuent® Please Technologie.11 4 Hintergrund Es gibt sicherlich keinen Grund, einen stenosierten Primärstent nochmals mit einem Stent zu behandeln. Eine Stentin-Stent Therapie ist auf Grund der zunehmenden Häufung von Metall im behandelten Segment nicht wünschenswert. Es ist denkbar, dass die unterschiedliche Flexibilität des gestenteten und nicht gestenteten Gefäßabschnittes sich nachteilig auf den Heilungsprozess auswirken kann (7). SeQuent® Please - sichere und wirksame lokale Wirkstofffreisetzung SeQuent Please® ist ein konventioneller Katheter für die Perkutane Transluminale Koronarangioplastie (PTCA), mit einem Ballon der mit einer wirksamen Dosis eines gebräuchlichen Zytostatikums (Paclitaxel) im distalen Bereich beschichtet ist. Dieser so genannte Medikament-freisetzende Ballon (DEB – Drug-Eluting Balloon) wird aufgedehnt um so das eingeengte Gefäßlumen der Koronararterie zu weiten oder wieder zu eröffnen, während gleichzeitig Paclitaxel in die Gefäßwand freigesetzt wird. Letzteres erfolgt durch Direktkontakt zwischen der mit Paclitaxel beschichteten Ballonoberfläche und der Innenschicht der betroffenen Koronararterie. Der Wirkstoff soll die überschießende Proliferation der Neointima, die durch die mechanische Wirkung des aufgedehnten Ballons hervorgerufen wird, einschränken oder vollständig unterdrücken. Paclitaxel inhibiert die Zellproliferation durch Einschränkung der regulären Mikrotubulifunktion bzw. präziser ausgedrückt durch eine anhaltende mitotische Blockade zwischen der Metaphase und der Anaphase (8). 5 Hintergrund Wirkungsweise SeQuent® Please Vereint die zielgerichtete Wirkstofffreisetzung mit der Flexibilität und Handhabung eines PTCA-Ballonkatheters. Reine Paclitaxel-Beschichtung Die Kurzzeitgabe einer Einzeldosis des Wirkstoffs ist nur dann möglich, wenn Paclitaxel auf der Ballonoberfläche bioverfügbar ist. Ist Paclitaxel direkt auf die Ballonoberfläche aufgetragen, so bedarf es einer Trägermatrix, mit deren Hilfe eine zuverlässige Freisetzung des Wirkstoffs und seine schnelle Aufnahme in die Gefäßwand sichergestellt werden kann. Wenn nur Paclitaxel als feste Verbindung ohne Matrix aufgebracht wird, fehlt die erforderliche Bioverfügbarkeit. Inflatierter Ballon Ballonoberfläche in Kontakt mit der Gefäßwand Die Aufdehnung des Ballons über 30 Sekunden setzt das Medikament wirksam in die Gefäßwand frei. Matrixbeschichtung mit "Platzhalter" Die Matrixbeschichtung des SeQuent® Please Ballonkatheters ist eine Mischung aus Paclitaxel und Iopromid. Iopromid übernimmt die Aufgabe eines Platzhalters ("Spacer"), wodurch die Beschichtung porös und das Paclitaxel bioverfügbar wird. Die Freisetzung des Wirkstoffs von der Ballonoberfläche und seine Abgabe in die Gefäßwand werden durch die hydrophile Natur des Iopromid und die lipophilen Eigenschaften des Paclitaxels ermöglicht. 6 Deflatierter Ballon Paclitaxel wandert in die Gefäßwand Die Trägermatrix löst sich auf. Paclitaxel wird von den glatten Muskelzellen absorbiert und verhindert rückstandslos die Zellproliferation. Hintergrund Die Ballonoberfläche des SeQuent® Please DEB ist mit einer Kombination aus Iopromid und 3µg/mm2 Paclitaxel beschichtet. Iopromid ist ein gut verträgliches, nicht-ionisches Röntgenkontrastmittel und in einer Dosierung von bis zu 100 g/Patient für die Koronarangiographie zugelassen. Getrocknet bildet Iopromid eine haftende Schicht. Durch den Kontakt zwischen der Ballonoberfläche und der Gefäßwand wird das Paclitaxel beim Aufdehnen des Ballons über einen Zeitraum von 30 – 60 Sekunden direkt in die Stenose abgegeben. Die Wiederentdeckung der Ballon-Angioplastie durch die Matrix-Beschichtungs-Technologie Im Tiermodell (Schwein) wurde nachgewiesen, dass beim Platzieren des Ballons, d. h. während des intraluminalen Vorschubs bis zur Koronarläsion, weniger als 10 % der Ballonbeschichtung verloren gehen. Beim Aufdehnen des Ballons werden etwa 80 % des Wirkstoffs freigesetzt und auf der Ballonoberfläche verbleiben weniger als 10 % der Ausgangsdosis. Ungefähr eine Stunde nach der PTCA mit dem SeQuent® Please Katheter wurden durchschnittlich 10 – 15 % der Wirkstoffdosis in der Wand des behandelten Gefäßes nachgewiesen (9). Experimente an Zellkulturen zeigten, dass Paclitaxel auch nach einer kurzen Einzeldosis eine über 14 Tage anhaltende antiproliferative Wirkung auf menschliche glatte Muskelzellen hat (10). Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem SeQuent® Please und einem unbeschichteten Metallstent wurde eine Endothelialisierung nach 5 Tagen beobachtet (11). Endothelialisierung nach 5 Tagen im Schweinemodell 7 Klinische Evidenz Tierexperimentell wurde nachgewiesen, dass die Paclitaxel-Ballonbeschichtung die durch die Verletzung der Arterien hervorgerufene Hyperplasie der Neointima wirksam hemmt (9). Es bestand allerdings großes Interesse an der Fragestellung, ob der kurze nachhaltige Kontakt der Wirkstoffbeschichtung mit einer Läsion in menschlichen Koronarien ausreichen würde, eine erneute Stenosierung zu verhindern. Dieser Fragestellung folgend, wurden drei randomisierte multizentrische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit der SeQuent® Please Technologie bei der Behandlung der koronaren In-Stent-Restenose (ISR) abgeschlossen. Zwei der drei Studien (ISR I und ISR II) wurden gegen den unbeschichteten PTCA-Ballon doppelblind randomisiert, während bei der dritten Studie (PEPCAD II) bedingt durch die gewählte Kontrollgruppe (TAXUS Liberté), keine Verblindung möglich war. PACCOCATH ISR I und II Bei den PACCOCATH ISR I und II Studien handelte es sich um randomisierte, multizentrische und plazebokontrollierte Doppelblindstudien zur Sicherheit und Verträglichkeit des mit Paclitaxel beschichteten Ballons bei der Indikation zur Behandlung koronarer In-StentRestenosen. In den PACCOCATH ISR-Studien wurden insgesamt 108 ISR-Patienten (ISR-I n = 52; ISR-II n = 56) randomisiert. Diese wurden entweder mit dem DEB-Katheter (3 µg Paclitaxel/mm2 Ballonoberfläche) oder einem unbeschichteten PTCA-Katheter (Kontrollgruppe) behandelt. Die Dauer der Ballondilatation betrug in allen Fällen 60 Sekunden. Zu den wesentlichen Einschlusskriterien gehörten eine ISR in einer Koronararterie mit einem Stenosegrad von mindestens 70 %, einer gestenteten Segmentlänge von < 25 mm (ISR-I) bzw. < 30 mm (ISR-II) und einem Gefäßdurchmesser zwischen mindestens 2,5 mm und höchstens 3,5 mm. Der primäre Endpunkt war der Late Lumen Loss (Verlust an freiem Gefäßlumen vom Zeitpunkt der Dilatation bis 8 zur Kontrollangiographie) nach 6 Monaten anhand der von einem unabhängigen Core Lab verblindet durchgeführten Kontrolluntersuchung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten u. a. die binäre Restenoserate (% der Patienten mit einer Stenose von > 50 % bei der Kontrollangiographie), ein kombinierter klinischer Endpunkt der den akuten und subakuten Gefäßverschluss umfasste, die Revaskularisation der Zielläsion (TLR), Myokardinfarkt, Tod und die linksventrikuläre Funktion. Als schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) galten der Gefäßverschluss/Thrombose, die Revaskularisation der Zielläsion, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Tod (12,13). Schlussfolgerung: Die Behandlung der koronaren ISR mit dem DEBKatheter reduziert den Late Lumen Loss (LLL), als dessen Ursache die neo-intimale Hyperplasie diskutiert wird, wirksam von 0,81 mm auf 0,14 mm. Des Weiteren zeigte sich, dass der DEB-Katheter die binäre Restenoserate, die Revaskularisation der Zielläsion (TLR) und die Häufigkeit schwerwiegender kardialer Ereignisse insgesamt reduziert. Aus der Literatur ist bekannt, dass der Late Lumen Loss (LLL) mit der Häufigkeit der Restenose korreliert. Die Verringerung des Late Lumen Loss und der binären Restenoserate war ausgeprägter als im Vergleich zu Medikamenten-beschichteten Stents. Die Aussicht auf eine Reduktion der notwendigen Eingriffe an einem stenosierten koronaren Gefäßsegment stellt für die Patienten einen großen Vorteil dar und könnte dazu beitragen, die durch die Interventionen und entsprechenden Begleitmedikation bedingten Gesundheitskosten weiter zu reduzieren. Bei der Behandlung der In-Stent-Restenose war der DEB-Katheter dem unbeschichteten PTCA-Katheter überlegen. Ergebnisse der ISR I/II-Studien nach 6 Monaten Kontrolle DEB p 54 54 - 18,6 18,3 0,862 minimaler Lumendurchmesser nach 6 Monaten 1,53 mm 2,30 mm 0,003 Late Lumen Loss nach 6 Monaten 0,81 mm 0,14 mm 0,001 Binäre Restenoserate nach 6 Monaten 51 % 6% 0,001 Reintervention der Zielläsion innerhalb 24 Monaten 37 % 6% 0,001 Myokardinfarkt nach 24 Monaten 9% 2% 0,577 Tod nach 24 Monaten 6% 4% 0,912 Schlaganfall nach 24 Monaten 6% 4% 0,840 MACE (TLR, MI, akuter und subakuter Gefäßverschluss, Schlaganfall, Tod) nach 24 Monaten 46 % 11 % 0,001 Anzahl Patienten insgesamt: Länge der Läsion: Klinische Evidenz Intention – to – Treat (ITT) MACE nach zwei Jahren 50 % Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Unbeschichteter Ballon 40 30 p=0.001 20 10 Medikament-freisetzender Ballon 0 Anzahl Tage seit Eingriff 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 9 Klinische Evidenz PEPCAD II Ziel der PEPCAD II Studie war die Sicherheit und Wirksamkeit des SeQuent® Please Katheters im Vergleich zu dem mit Paclitaxel beschichteten Taxus Liberté™ Stent bei der Behandlung der In-Stent-Restenose nativer Koronararterien mit einem Referenzdurchmesser zwischen 2,5 mm und 3,5 mm und einer Länge von % < 22 mm zu zeigen. Es wurden 66 Patienten in der DEBGruppe und 65 Patienten in der DES-Kontrollgruppe randomisiert (14). Tatsächlich behandelt wurden 70 Patienten in der DEB-Gruppe und 60 Patienten in der DESKontrollgruppe. Binäre Restenose nach 6 Monaten SeQuent Please Taxus Liberté 25 20 20.4% 18.3% 15 10 5 6.7% 4.7% 0 MACE PEPCAD II war die erste Vergleichsstudie zwischen der SeQuent® Please Technologie und einem Medikamentenbeschichteten Stent für die Behandlung der In-StentRestenose. In der As-Treated-Analyse lag die Gesamtrate schwerwiegender kardialer Ereignisse nach 6 Monaten in der DEB-Gruppe bei 4,7 % und in der DES-Gruppe bei 18,3 %. In der aktuellen Studie sind der Late Lumen Loss im Gefäßsegment und die binäre Restenoserate (0,18 ± 0,41 mm / 6,7 %) mit den Ergebnissen der PACCOCATH ISR I/II-Studie vergleichbar (0,14 ± 0,46 mm/ 6,0 %). Des Weiteren stimmt die binäre Restenoserate nach 6 Monaten in der mittels Paclitaxel-beschichtetem Stent behandelten Gruppe mit dem Ergebnis der ISAR-DESIREStudie überein (20,4 %). In den mit einem beschichteten Ballon behandelten Gruppen der vorliegenden und der PACCOCATH ISR I/II-Studie lag die Revaskularisationshäufigkeit der Zielläsion nach 12 Monaten mit 5,7 % auf vergleichsweise sehr niedrigem Niveau. 10 Binäre Restenose Dieses steht im Gegensatz zu den 16,7 % der gestenteten Gruppe dieser Studie. Letzterer Wert stimmt gut mit dem für die entsprechende Gruppe der ISAR-DESIREStudie angegebenen Wert von 19 % hinsichtlich der Revaskularisationshäufigkeit der Zielläsion überein. Somit bestehen kaum Zweifel, dass die nach Implantation eines unbeschichteten Stents aufgetretene In-StentRestenose in der vorliegenden Studie und in den bereits veröffentlichten ISR I/II-Studien wirksamer mit dem Medikament-freisetzenden Ballon behandelt werden kann als mit einem Medikamenten-beschichteten Stent. SeQuent® Please wurde in klinischen Studien nicht nur zur Behandlung von In-Stent-Restenosen, sondern auch zur Behandlung von de-novo Läsionen untersucht. Bei der Behandlung der In-Stent-Restenose war der DEB-Katheter dem Medikamenten-beschichteten Stent überlegen. As-treated-Analyse der PEPCAD II-Ergebnisse nach 12-monatiger Kontrolle: Ausgangsdaten, quantitative Koronarangiographie und klinische Kontrolle. Medikamentenbeschichteter Ballon Medikamentenbeschichteter Stent 70 60 Länge 2,22 ± 4,6 mm 2,16 ± 4,7 mm Durchmesser 2,99 ± 0,33 mm 2,97 ± 0,33 mm Länge der Läsion 15,7 ± 6,6 mm 15,4 ± 6,6 mm 0,85 Referenzdurchmesser 2,85 ± 0,39 mm 2,83 ± 0,36 mm 0,74 n P Prüfprodukt Klinische Evidenz 0,51 Angiographiebefunde nach 6 Monaten Kontrollangiographie, n 61 (87,1%) 54 (90,0 %) 0,61 In-Stent 2,07 ± 0,54 mm 2,15 ± 0,79 mm 0,54 In-Segment 2,03 ± 0,54 mm 1,99 ± 0,84 mm 0,76 In-Stent 0,20 ± 0,38 mm 0,47 ± 0,71 mm 0,01 In-Segment 0,18 ± 0,41 mm 0,39 ± 0,63 mm 0,03 In-Stent 0,13 ± 0,26 mm 0,25 ± 0,38 mm 0,05 In-Segment 0,11 ± 0,28 mm 0,27 ± 0,45 mm 0,03 In-Stent 4 (6,7 %) 9 (16,7 %) 0,08 In-Segment 4 (6,7 %) 11 (20,4 %) 0,03 MLD bei Kontrolle Late Lumen Loss Late Lumen Loss-Index Binäre Restenoserate Klinische Kontrolle bis 12 Monate nach Eingriff Revaskularisation der Zielläsion 4 (5,7 %) 10 (16,7 %) 0,04 0 1 (1,6 %) 0,28 Tod 2 (2,9 %) 3 (5 %) 0,53 Kardial 1 (1,4 %) 0 0,35 Nicht kardial 1 (1,4 %) 3 (5 %) 0,24 0 0 5 (7,1 %) 11 (18,3 %) Myokardinfarkt (Verschluss eines kleinen Seitenastes) Stentthrombose Revaskularisation der Zielläsion, Myokardinfarkt, Stentthrombose oder kardialer Tod 0,05 11 Klinische Evidenz PEPCAD I In der PEPCAD I-Studie wurde die klinische Wirksamkeit des SeQuent® Please DEB-Katheters bei Stenosen in nativen Koronararterien mit einem Referenzdurchmesser von >2,25 mm und <2,8 mm und einer Länge von <22 mm untersucht(15). Zielsetzung war es, die Läsion ausschließlich mit dem DEB-Katheter zu behandeln. Bei Auftreten eines Recoils oder einer Dissektion konnte zusätzlich ein unbeschichteter Stent implantiert werden. Ausgewertet wurden alle Patienten (n=118) und diejenigen, die mit dem DEB behandelt wurden (n= 82). Die in dieser Studie ermittelten Werte für den Late Lumen Loss und die binäre Restenoserate stimmen mit den kürzlich veröffentlichten Daten zur Behandlung kleiner koronarer Gefäße mittels Medikamenten-beschichteter Stents gut überein. In Gefäßen mit einem mittleren Durchmesser unter 2,4 mm hatten die allein mit SeQuent® Please behandelten Patienten eine binäre Restenoserate von 5,5 %. Bei dieser Patientenuntergruppe wurden für Medikamenten-beschichtete Stents bisher binäre Restenoseraten von 20 % - 31 % ermittelt. Frühere Studien zur Behandlung kleiner koronarer Gefäße ergaben für die Crossover-Häufigkeit einer zusätzlichen Stentimplantation Werte von 16 % - 40 % . In der vorliegenden PEPCAD l Studie wurden 28 % der Patienten nach Angioplastie mit dem Medikament-freisetzenden Ballon wegen akutem elastischem Recoil bzw. einer Dissektion ein zusätzlicher unbeschichteter Metallstent implantiert. Die deutliche Positionierungsdisparität („geographic mismatch“) bei den Patienten denen zusätzlich ein unbeschichteter Metallstent nach Vorbehandlung mit dem Medikament-freisetzenden Ballon implantiert wurde, stellt eine wesentliche Einschränkung dieser Studie dar. "Geographic mismatch" bedeutet, dass der unbeschichtete Metallstent teilweise in Gefäßabschnitten implantiert wurde, in denen vorher keine DEB-Medikamentfreisetzung erfolgte. Die Restenoserate von 18,1 % in dieser Patientenuntergruppe stimmt gut mit der entsprechenden Häufigkeit beim Einsatz Medikamentenbeschichteter Stents zur Behandlung der kleinen koronaren Gefäße überein. Die ausschließliche Behandlung kleiner koronarer Gefäße mit dem DEB-Katheter ergab eine geringe binäre Restenoserate von 5,5 %. 12 Medikament-freisetzender Ballon ohne Stent Alle Patienten 82 118 Referenzdurchmesser 2,36 ± 0,18 mm 2,35 ± 0,19 mm Länge der Läsion 11,27 ± 4,3 mm 11,52 ± 4,73 73 (89 %) 29 (90,6 %) In-Stent 1,68 ± 0,34 mm 1,57 ± 0,51 mm In-Segment 1,63 ± 0,32 mm 1,51 ± 0,50 mm In-Stent 0,18 ± 0,38 mm 0,32 ± 0,56 mm In-Segment 0,16 ± 0,38 mm 0,28 ± 0,53 mm In-Stent 0,13 ± 0,29 0,32 ± 0,56 In-Segment 0,12 ± 0,31 0,28 ± 0,53 In-Stent 4 (5,5 %) 18 (17,1 %) In-Segment 4 (5,5 %) 19 (18,1 %) In-Stent 0,98 ± 0,38 mm 0,87 ± 0,51 mm In-Segment 0,98 ± 0,38 mm 0,81 ± 0,51 mm Anzahl Patienten Kontrollangiographie Klinische Evidenz PEPCAD I 6-Monats-Daten Minimaler Lumendurchmesser Late Lumen Loss Late Lumen Loss-Index Binäre Restenoserate Lumengewinn insgesamt Klinisches Follow-Up nach 12 Monaten Revaskularisation der Zielläsion 4 (4,9 %) 14 (11,9 %) Myokardinfarkt 1 (1,3 %) 2 (1,7 %) Tod 0 0 Stentthrombose 0 2 (1,7 %) 5 (6,1 %) 18 (15,3 %) Revaskularisation der Zielläsion, Myokardinfarkt, Stentthrombose oder kardialer Tod 13 Klinische Evidenz Das klinische Studienprogramm PEPCAD Derzeit laufen weitere klinische Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von SeQuent® Please bei weiteren Indikationen. PI Verwendete Produkte Behandelte Läsionen der Zielgruppe Anzahl Patienten Studienstatus PACCOCATH ISR I Deutschland B. Scheller SeQuent® Please vs. unbeschichtetem Ballon In-Stent Restenose 52 2-Jahres Follow-Up PACCOCATH ISR II Deutschland B. Scheller SeQuent® Please vs. unbeschichtetem Ballon In-Stent Restenose 56 2-Jahres Follow-Up Studie 14 Länder PEPCAD I SVD Deutschland M. Unverdorben SeQuent® Please De-novo kleine Gefäße 120 Patienteneinschluss abgeschlossen PEPCAD II ISR Deutschland M. Unverdorben SeQuent® Please vs. Taxus™ In-Stent Restenose 131 Patienteneinschluss abgeschlossen PEPCAD III Europa C. Hamm B. Scheller Coroflex® DEBlue vs. Cypher™ Komplizierte de-novo Läsionen 643 Patienteneinschluss abgeschlossen PEPCAD IV DM Malaysia Thailand Rosli M. A. SeQuent® Please + Coroflex® Blue vs. Taxus™ De novo lesions in diabetics 83 Rekrutierung PEPCAD V Deutschland D. Mathey F. X. Kleber SeQuent® Please + Coroflex® Bifurkationen 28 Patienteneinschluss abgeschlossen CTO PILOT Deutschland J. Woehrle G. Werner SeQuent® Please + Coroflex® Blue chronische Komplettverschlüsse 48 Rekrutierung INDICOR Indien U. Kaul SeQuent® Please + Coroflex® Blue real world 125 Rekrutierung Kernaussagen SeQuent® Please Nutzen und Vorteile • Im experimentellen Schweinemodell hat sich die Paclitaxel-Matrixbeschichtung des Ballons als wirksam erwiesen. So wurde die Restenosierung nach Koronarangioplastie mit Stentimplantation signifikant gehemmt. Eine reine Paclitaxel-Ballonbeschichtung ohne Trägermatrix zeigte keine Wirksamkeit (9). • Die angiographischen Ergebnisse im Tiermodell zeigten, dass die mit dem DEB-Katheter behandelten Koronarien eine im Vergleich zur SES-Behandlung (Sirolimus-eluting tent) geringere Gefäßverengung aufwiesen (16). • Bei der In-Stent-Restenose ist die Angioplastie mit dem DEB-Katheter der konventionellen Ballonangioplastie (POBA) überlegen (12). • Trotz der Reduzierung der Neointima-Proliferation, wurde eine Endothelialisierung der Stentstreben histologisch nachgewiesen (18). • Trotz der verkürzten Begleittherapie mit Thrombozyten-Aggregationshemmern wurde keine Stentthrombose beobachtet (13). Schlüsselbotschaften • Die klinische Wirksamkeit konnte über 2-Jahres Follow-Ups nachgewiesen werden (13). • Bei der Behandlung der In-Stent-Restenose war der DEB-Katheter hinsichtlich des Late Lumen Loss dem mit Paclitaxel beschichteten Stent überlegen (14). • Das DEB-Konzept kann auch auf die Behandlung von de-novo Läsionen übertragen werden (15). • Weitere DEB-Indikationen werden derzeit untersucht (17). SeQuent® Please Klinische Evidenz und Empfehlungen In-StentRestenose De-Novo Erkrankung kleiner koronarer Gefäße Stentthrombose ClopidogrelNonCompliance 15 Abstract Präklinische Untersuchungen und Konzeptnachweis Invest. Radiol. 2004 Mar;39(3):182-6 Inhibition of restenosis in stented porcine coronary arteries: uptake of Paclitaxel from angiographic contrast media Radiology. 2006 Aug;240(2):411-8 Neointima inhibition: comparison of effectiveness of non-stent-based local drug delivery and a drug-eluting stent in porcine coronary arteries Speck U, Scheller B, Abramjuk C, Grossmann S, Mahnkopf D, Simon O Institut für Radiologie, Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Deutschland Speck U, Scheller B, Abramjuk C, Breitwieser C, Dobberstein J, Boehm M, Hamm B Institut für Radiologie, Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Deutschland HINTERGRUND UND ZIELSETZUNG: Im „overstretch“Schweinemodell konnte nachgewiesen werden, dass der Zusatz von Paclitaxel zum Kontrastmittel die Restenosierung inhibiert. Diese Studie bestimmte die lokalen Konzentrationen im Gewebe nach Freisetzung unterschiedlicher Paclitaxeldosierungen und Aufbereitungen. ZIELSETZUNG: Vergleich der Proliferationshemmung der koronaren Neointima des Schweins bei lokaler Wirkstoffverabreichung ohne Stent bzw. bei einem Medikamenten-beschichteten Stent. MATERIAL UND METHODE: 15 Schweinen wurden jeweils 2 Stents in die linke Koronararterie implantiert. Während und/oder nach der Intervention wurde Paclitaxel-haltiges Kontrastmittel oder verdünntes Taxol intrakoronar injiziert. 15 Minuten nach der letzten Injektion wurden die Paclitaxelkonzentrationen in der Arterienwand und im Myokard mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. ERGEBNISSE: Die mittlere Paclitaxelkonzentration in der linken Koronararterie lag bei 3-10 µM. Größere Volumina und höhere Paclitaxelkonzentrationen führten zu höheren Gewebekonzentrationen. Das Paclitaxel im Kontrastmittel wurde besser toleriert und resultierte in höheren lokalen Konzentrationen als verdünntes Taxol. Geringe Paclitaxelkonzentrationen in der nicht injizierten rechten Koronararterie und im Plasma wiesen auf die Selektivität der Paclitaxelgabe hin. SCHLUSSFOLGERUNG: : Als Zusatz zum Kontrastmittel erhöht Paclitaxel die lokalen Gewebekonzentrationen proportional zur Menge des injizierten Wirkstoffes. MATERIAL UND METHODE: Die Tierexperimente wurden mit Genehmigung des Tierschutzausschusses der örtlichen Behörde durchgeführt. Das Paclitaxel wurde entweder in nichtionischem Kontrastmittel aufgelöst oder direkt auf Ballons aufgetragen. Die Stents wurden auf die beschichteten Ballons gecrimpt. Die Wirksamkeit wurde an 22 Schweinen untersucht. Jedem Schwein wurden zwei Stents implantiert und es erfolgte dann eine leichte Gefäßüberdehnung. Die Tiere wurden wie folgt behandelt: Gruppe A (Kontrollgruppe): unbeschichtete Ballons, unbeschichtete Stents und "reines" Kontrastmittel; Gruppe B: dieselbe Behandlung wie Gruppe A, allerdings mit Paclitaxel-Zusatz im Kontrastmittel; Gruppe C: Paxclitaxel-beschichtete Ballons mit vormontierten unbeschichteten Stents und reines Kontrastmittel; und Gruppe D: Sirolimus-beschichtete Stents, unbeschichtete Ballons und reines Kontrastmittel. Die behandelten Gefäßsegmente wurden nach vier Wochen angiographisch und histomorphometrisch untersucht. Im Rahmen der explorativen Forschung wurden kontinuierliche Variablen der quantitativen Koronarangiographie und Histomorphometrie einer Varianzanalyse unterzogen. ERGEBNISSE: Die Ergebnisse bei der Kontrollangiographie ergaben eine mittlere Reduktion des Lumendurchmessers um 1,00 mm +/- 0,18 (Standardabweichung) in der Kontrollgruppe bzw. eine Verkleinerung um 0,14 mm +/- 0,18 in der mit dem Paclitaxel-beschichteten Ballon behandelten Gruppe (Gruppe C; p < 0,001). Die histomorphometrischen Befunde bestätigten die Wirk- 16 SCHLUSSFOLGERUNG: Trotz des nur kurzen Intimakontaktes hemmen die mit Paclitaxel beschichteten Ballons im Schweinemodell nach Stentimplantation die Neointimabildung. RSNA, 2006 Circulation. 2004;110:810-814 Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and therapy of restenosis Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Böhm M, Nickenig Klinik für Innere Medizin III – Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Deutschland HINTERGRUND: Medikamenten-beschichtete Stents konnten in klinischen Studien eine viel versprechende antirestenotische Wirkung nachweisen. Die lokale Wirkstoffapplikation ohne Stent bietet möglicherweise zusätzliche Flexibilität und könnte auch Gefäßabschnitte außerhalb der direkten Stentabdeckung erreichen. Zielsetzung der Studie war die Untersuchung eines neuartigen Verfahrens zur lokalen Wirkstoffapplikation mittels eines Angioplastieballons. METHODE UND ERGEBNISSE: Hausschweinen wurden Edelstahlstents (n=40; Durchmesser 3,0– 3,5 mm, Länge 18 mm) in die LAD und LCX der linken Koronararterie implantiert. Es kamen sowohl konventionell unbeschichtete wie auch drei unterschiedliche Ausführungen mit Paclitaxelbeschichteten Ballons für die perkutane transluminale Koronarangioplastie zur Anwendung (Kontakt mit Gefäßwand: 1 Minute). Es gab keinen Unterschied zwischen beschichteten und unbeschichteten Ballons nach Dilatation und es wurden keine Anzeichen thrombotischer Ereignisse beobachtet. Die gestenteten Arterien in der Kontrollgruppe und den drei Behandlungsgruppen waren angiographisch und histomorphometrisch gleich. Die Ballonbeschichtung mit Paclitaxel bewirkte einen ausgeprägten dosisabhängigen Rückgang der für eine In-StentRestenose typischen Parameter (Rückgang der Neointimafläche um 63 %). Obwohl die Neointima deutlich weniger proliferierte, kam es bei sämtlichen Proben zu einer Endothelialisierung der Stentstreben. Rund um die Stentstreben fand sich kein Hinweis auf eine signifikante Entzündungsreaktion. SCHLUSSFOLGERUNG: Im experimentellen Schweinemodell hat sich die Paclitaxel-Beschichtung des Ballons als wirksam erwiesen. Darüber hinaus hemmt diese wirksam die Restenosierung nach Koronarangioplastie mit Stentimplantation. Die Neointimabildung war vergleichbar mit den Ergebnissen bei Medikamenten-beschichteten Stents. 17 Abstract samkeit der Wirkstoffapplikation, wobei die der Neointimaproliferation am signifikantesten durch die beschichteten Ballons gehemmt wurde. Die Neointimafläche betrug 2,4 mm2 +/- 0.3 (P < .01 vs alle anderen Gruppen) gegenüber 5,2 mm2 +/- 0.3 in Gruppe A (Kontrollgruppe), 4,3 mm2 +/- 0,3 in Gruppe B bzw. 3,8 mm2 +/- 0,3 in Gruppe D. Abstract Präklinische Untersuchungen und Konzeptnachweis N Engl J Med. 2006 Nov 16;355(20):2113-24. Zuschriften in: N Engl J Med. 2006 Nov 16;355(20):2149-51 N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1071-2; Antwort der Autoren 1072-3 N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1071; Antwort der Autoren 1072-3 Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U, Böhm M, Speck U Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland HINTERGRUND: Die Behandlung der koronaren In-StentRestenose wird durch die hohe Rezidivrate der InStent-Restenose erschwert. Wir untersuchten in diesem Zusammenhang die Sicherheit und Wirksamkeit eines mit Paclitaxel beschichteten Katheters. METHODE: 52 Patienten mit einer In-Stent-Restenose wurden in einer multizentrischen Doppelblindstudie randomisiert. Im Rahmen der Koronarangioplastie kam ein mit Paclitaxel beschichteter Ballonkatheter (3 µg/mm2 Ballonoberfläche) im Vergleich zu einem unbeschichteten Ballonkatheter zum Einsatz. Primärer Endpunkt war der angiographisch nachgewiesene Late Lumen Loss. Die sekundären Endpunkte umfassten u. a. die Restenoserate (eine binäre Variable) sowie schwerwiegende kardiale Ereignisse. ERGEBNISSE: In beiden Gruppen waren bei 80 % der Patienten mehrere Gefäße erkrankt. Die quantitative Koronarangiographie zeigte keinen signifikanten Unterschied zu den Ausgangswerten bei Patienteneinschluss. Bei der Kontrollangiographie nach 6 Monaten betrug der Late Lumen Loss in der mit dem unbeschichteten Ballon behandelten Gruppe 0,74+/-0,86 mm ((+/-SD) bzw. 0,03 +/- 0,48 mm und in der mittels beschichtetem Ballon behandelten 18 Gruppe (p=0,002). Insgesamt 10 der 23 Patienten (43 %) in der Gruppe mit den unbeschichteten Ballons zeigten eine Restenose, während dies in der mit beschichteten Ballons behandelten Gruppe nur bei einem von 22 Patienten der Fall war (p=0,002). In der Gruppe mit den unbeschichteten Ballons traten nach 12 Monaten bei 31 % der Patienten schwerwiegende kardiale Ereignisse auf. In der Behandlungsgruppe mit den beschichteten Ballons gab es kardiale Ereignisse von 4 % (p=0,01). Hauptursache für diesen Unterschied war die Notwendigkeit einer Revaskularisation der Zielläsion bei 6 Patienten aus der Gruppe mit den unbeschichteten Ballons (p=0,02). SCHLUSSFOLGERUNG: Die Behandlung der koronaren In-Stent-Restenose mit Paclitaxel-beschichteten Ballonkathetern führte zu einer signifikant geringeren Restenoserate. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung der Restenosierung durch lokale Wirkstoffapplikation möglicherweise keine Stentimplantation und nachhaltige Wirkstofffreisetzung in die Gefäßläsion erfordert. Literatur 1. Kastrati A et al., JAMA 2005 ; 293:165-71 2. Holmes D et al., JAMA 2006 ; 295:1264-73 3. Stone GW et al., JAMA 2006 ; 295:1254-63 4. van der Giessen WJ et al., Circulation 1996 ; 94:1690-7 5. Virmani R et al., Circulation 1999 ; 109:701-5 6. Hwang CW et al., Circulation 2001 ; 104:600-5 7. Kastrati A et al, Circulation 2001 ; 103:2816-2821 8. Gottlieb A et al., J Cell Biol. 1981 ; 91:589-94 9. Scheller B et al., Circulation 2004 ; 110:810-4 10. Axel D et al. Circulation. 1997; 96(2):636-645 11. Scheller B et al., Heart 2007 ; 93:539-41 12. Scheller B et al., NEJM 2006 ; 355:2113-24 13. Scheller B et al., Clin Res Cardiol 2008 ; 97:773-81 14. Unverdoben M et al., in press 15. Unverdoben M et al., in press 16 Speck U et al., Radiology 2006 ; 240(2):411-8 17. 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