Composition Principe actif: progestérone. Excipients

Prolutex
Composition
Principe actif: progestérone.
Excipients: hydroxypropylbétadex, eau pour préparations injectables.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable.
Une ampoule perforable contient 25 mg de progestérone dans 1,119 ml (22,35 mg/ml).
Indications/Possibilités d'emploi
Pour soutenir la phase lutéale au cours d'un traitement d'assistance médicale à la procréation des
femmes adultes infertiles, chez lesquelles les préparations à administrer par voie vaginale ne
peuvent s'appliquer ou ne sont pas tolérées.
Posologie/Mode d'emploi
Un traitement avec Prolutex ne devrait être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté
dans le traitement des troubles de la fertilité.
Prolutex est destiné à l'administration sous-cutanée. Pour réduire le risque de lésions tissulaires
locales, l'injection subcutanée doit être effectuée doucement dans un angle de 45° à 90°.
L'injection peut aussi être effectuée par la patiente elle-même. Dans ce cas il est essentiel de
soigneusement instruire la patiente et la première auto-injection devra se faire sous la surveillance
du médecin.
Voir aussi «Remarques particulières» ainsi que les «Instructions pour l'auto-administration de
Prolutex» dans les «Informations destinées aux patients».
Une injection de 25 mg par jour à partir du 1er jour de prélèvement des ovocytes, habituellement
jusqu'à la 12ème semaine d'une grossesse confirmée.
Recommandations posologiques spéciales
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité de Prolutex n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les
adolescents. Le médicament n'est pas indiqué dans ce groupe d'âge.
Patientes âgées
Aucune donnée clinique n'a été reportée pour des patientes au-delà de 65 ans.
Après la ménopause il n'existe plus d'indication pour Prolutex.
Patientes avec insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude sur l'utilisation de Prolutex n'a été conduite chez des patientes souffrant
d'insuffisance rénale ou hépatique. Il est cependant connu que le métabolisme des progestatifs est
ralenti en cas d'insuffisance hépatique.
Contre-indications
Copyright
Avortement manqué ou grossesse extra-utérine.
Cancer déclaré ou suspecté du sein ou des organes génitaux.
Saignements vaginaux d'origine non diagnostiquée.
Tumeurs du foie (aussi dans l'anamnèse).
Insuffisance hépatique sévère.
Maladie thromboembolique artérielle ou veineuse active, thrombophlébite sévère ou évènement
semblable dans l'anamnèse.
Porphyrie.
Antécédent de jaunisse idiopathique, prurit sévère ou herpes gravidique au cours d'une
précédente grossesse.
Hypersensibilité à la progestérone ou à l'un des excipients selon la composition
Mises en garde et précautions
Avant d'initier un traitement par Prolutex, la patiente et son partenaire doivent avoir été identifiés
par un médecin comme présentant des problèmes de stérilité ou de grossesse à risque.
En cas de survenue de l'un des symptômes ou maladies suivants il faut immédiatement
interrompre le traitement par Prolutex:
premiers signes d'évènements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. sensation de
tension, douleur ou enflement des membres, douleur thoracique, dyspnée);
apparition ou exacerbation de crises de migraine ou manifestation fréquente de maux de tête
inhabituellement intenses;
soudains troubles de la perception (p.ex. troubles de la vue, de l'audition, pertes sensorielles);
présence d'hémorragies rétiniennes ou oedèmes papillaires;
augmentation de fréquence des crises d'épilepsie;
importante hausse de la pression;
présence de paramètres hépatiques anormaux, de jaunisse cholestatique ou de prurit généralisé;
importantes douleurs dans le haut du ventre ou hypertrophie du foie.
Les hormones sexuelles peuvent augmenter le risque d'évènements thromboemboliques veineux
et artériels (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral, thrombose rétinienne).
Pour éviter de telles complications, la prudence s'impose chez les patientes de >35 ans, les
fumeuses et les patientes présentant des facteurs de risques d'arthérosclérose. La patiente doit
être instruite d'immédiatement consulter un médecin en cas de symptômes d'un évènement
thromboembolique (p.ex. enflure douloureuse d'une jambe, soudaine douleur thoracique,
essoufflement).
Les patientes avec des antécédents de dépression doivent être étroitement suivies. Si les
symptômes s'aggravent il faut envisager la suspension du traitement.
Une brusque interruption de la prise de progestérone peut entraîner des états d'anxiété et
d'humeur maussade, ainsi qu'une sensibilité accrue aux crises convulsives.
Etant donné que la progestérone peut provoquer une rétention hydrique, les maladies qui
entraînent ce phénomène (p.ex. troubles de la fonction cardio-vasculaire ou rénale, épilepsie,
crises de migraine, asthme) nécessitent une surveillance attentive.
Utilisant des préparations contenant des progestatifs, dans de rares cas on a observé des
altérations bénignes du foie, encore plus rarement malignes qui dans des cas isolés ont conduit à
une hémorragie intra-abdominale très dangereuse.
Si lors de l'emploi de Prolutex se manifestent d'importantes douleurs dans le haut du ventre, une
hypertrophie du foie ou des indices d'hémorragie intra-abdominale, une tumeur du foie devra être
prise en considération lors de l'établissement du diagnostic différentiel.
La prudence est de mise chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Sous traitement de médicaments de combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, une diminution
de la tolérance au glucose a été rapportée.
Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Les patientes diabétiques devront être
étroitement surveillées lors d'un traitement à base de progestérone.
Interactions
Des études cliniques d'interactions avec Prolutex n'ont pas été effectuées.
Certains médicaments connus pour induire la production hépatique du cytochrome P450-3A4
(p.ex. barbituriques, carbamazépine, griséofulvine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne,
primidon, rifampicine, ritonavir, topiramate ou produits à base de plantes contenant du millepertuis
(hypericum perforatum) peuvent augmenter la clairance de la progestérone et ainsi diminuer sa
biodisponibilité.
A l'inverse, des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole,
clarithromycine, erythromycine) peuvent ralentir le métabolisme et ainsi augmenter la
biodisponibilité de la progestérone.
Les progestatifs peuvent inhiber le métabolisme de la ciclosporine, entraînant une élévation des
concentrations plasmatiques de la ciclosporine et un risque majeur de toxicité.
La progestérone pouvant affecter le contrôle du traitement diabétique, le cas échéant un
ajustement du dosage de l'antidiabétique sera nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse/Allaitement
Grossesse
©
Prolutex est indiqué pour soutenir la phase lutéale au cours d'un traitement d'assistance médicale
à la procréation (AMP) chez la femme stérile (jusqu'au maximum à la 12ème semaine de
grossesse).
Il existe des données limitées et non concluantes sur le risque d'anomalies congénitales,
malformations génitales chez le nourrisson inclues, suite à une exposition intra-utérine pendant la
grossesse.
Il faut tenir compte du fait qu'en cas d'indication de Prolutex durant la grossesse, l'actuel compte
rendu des données sur les progestatifs ne permet pas d'exclure strictement que l'éventualité d'un
hypospadias chez les nouveau-nés masculins puisse être favorisée par l'administration de
progestatifs en début de grossesse.
Allaitement
La progestérone passe dans le lait maternel. Pour cette raison Prolutex ne doit pas être administré
pendant l'allaitement.
2013
Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
Des études appropriées n'ont pas été menées. La progestérone peut causer de la somnolence
et/ou des vertiges. Il faut donc signaler aux patientes que la capacité de conduire et de manipuler
des machines peut être altérée.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés au cours de l'étude conduite avec Prolutex ont
été des réactions au site d'administration, ainsi que des saignements vaginaux et des crampes
utérines.
Ci-après les effets indésirables observés au cours de la phase III de l'étude chez les patientes
(n=339) traitées par Prolutex sont répartis selon les classes d'organes et dans l'ordre décroissant
de leur fréquence.
La fréquence a été classée comme suit: très fréquents (?1/10); fréquents (?1/100, <1/10);
occasionnels (?1/1000, <1/100), rares (?1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
Troubles psychiatriques
Rares: humeur fluctuante.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: maux de tête (13,3%).
Rares: vertiges, somnolence.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: ballonnements, maux de ventre, nausées, vomissements, constipation.
Troubles cutanés
Rares: prurit, exanthème.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Très fréquents: hémorragies vaginales (14,2%), spasmes utérins (12,4%).
Fréquents: fluor vaginalis, troubles vulvovaginaux (comme prurit vulvovaginal ou inflammation
vulvovaginale), sensation de tension et/ou de douleur dans les seins, hyperstimulation des ovaires
(HSO).
Rares: gonflement des seins, grossissement des seins et douleurs au niveau des mamelons.
Troubles généraux et troubles liés au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'administration [comme douleurs (49,6%), irritation (13,3%),
prurit (12,1%) ou enflures (10,9%)].
Fréquents: hématomes au site d'injection, induration au site d'injection, fatigue.
Rares: bouffées de chaleur, sensation de malaise général, douleurs.
Les effets secondaires suivants ont en outre été observés lors de traitements avec d'autres
gestagènes:
réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactoïdes), prise de poids, troubles du
métabolisme des lipides, dépressions, modifications de la libido, migraines, insomnie, hausse de la
pression sanguine, troubles de la fonction hépatique, jaunisse, acné, alopécie, hirsutisme,
IBSA
urticaire, oedèmes.
On ne sait pas dans quelle mesure ceux-ci pourraient aussi se manifester en cas d'administration
temporaire de progestérone (soit d'un maximum de trois mois).
Surdosage
L'administration de progestérone à une posologie trop élevée peut entraîner de la somnolence,
des nausées, des vomissements ou des vertiges.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu. En cas de surdosage, il s'agit d'initier un traitement
symptomatique approprié.
Propriétés/Effets
Code ATC: G03DA04.
Mécanisme d'action
La progestérone est un stéroïde naturel qui est sécrétée par les ovaires, le placenta et les glandes
surrénales. En présence d'oestrogènes adéquats, la progestérone transforme l'endomètre
prolifératif en endomètre sécrétoire. La progestérone est nécessaire afin d'augmenter la réceptivité
de l'endomètre pour l'implantation d'un embryon. Une fois l'embryon implanté, la progestérone agit
pour maintenir la grossesse.
Études cliniques
On a examiné l'efficacité de Prolutex pour soutenir la phase lutéale au cours d'une étude ouverte
contrôlée chez des patientes (n = 683) ayant bénéficié d'un transfert d'embryon. De la
progestérone appliquée vaginalement à raison de 90 mg/jour a servi de comparateur. Le taux de
grossesses en cours après 10 semaines de supplémentation de la phase lutéale avec Prolutex à
raison de 25 mg/jour était de 29,2% (95%-CI: 24,2?34,2).
Pharmacocinétique
Absorption
Une heure après administration sous-cutanée (s.c.) d'une seule dose de 25 mg de Prolutex à des
femmes post-ménopausées en bonne santé, la Cmaxmoyenne résultait être de 50,7 ± 16,3 ng/ml.
La concentration sérique de progestérone a ensuite diminué selon un profil biphasique, et après 12
heures suivant l'administration la concentration moyenne résultait être de 6,6 ± 1,6 ng/ml.
L'analyse pharmacocinétique a démontré la linéarité des doses testées (entre 25 mg et 100 mg).
Après l'administration de doses multiples de Prolutex 25 mg/jour par voie sous-cutanée, les
concentrations de l'état d'équilibre ont été atteintes en 2 jours de traitement environ. Les valeurs
résiduelles de 4,8 ± 1,1 ng/ml ont été observées avec une AUC de 346,9 ± 41,9 ng*hr/ml.
Distribution
Chez l'être humain, 96-99% de la progestérone sont liés aux protéines sériques, comme l'albumine
(50-54%) ou la trascortine (43-48%), et le reste est libre dans le plasma. En raison de sa
liposolubilité, la progestérone passe de la circulation sanguine vers les cellules cibles par diffusion
passive.
La progestérone passe la barrière placentaire et passe en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
La progestérone est principalement métabolisée par le foie (par réduction et hydroxylation), en
grande partie en prégnandiols et prégnanolones. Prégnandiols et prégnanolones sont conjugués
dans le foie en métabolites glucuronides et sulfates.
Institut
Élimination
L'élimination s'effectue essentiellement sous la forme des métabolites (avant tout prégnandiols),
principalement par voie rénale, puis biliaire. Les métabolites sont soumis à la circulation
entéro-hépatique.
La demi-vie d'élimination après une injection unique de 25 mg de Prolutex est de 13 ±7 h.
Données précliniques
Des lapins ont été traités avec 6,7 mg/kg/jour de Prolutex pendant un maximum de 7 jours
consécutifs par injection sous-cutanée ou intra-musculaire. Aucun effet significatif du traitement
par la progestérone injectée en sous-cutanée n'a été relevé lors de l'examen local, macroscopique
et histopathologique.
Lors d'examens locaux, les animaux traités avec le véhicule et la progestérone par voie
intra-musculaire pendant 7 jours ont eu une réaction locale faible de type hématome ou une
induration rouge du muscle. Une incidence plus élevée d'oedème a été observée che les animaux
traités avec Prolutex. Ces signes ont été corrélés avec une nécrose locale des tissus et une
réponse des macrophages à l'examen histopathologique. Une fibrose modérée était associée à
une administration par voie intramusculaire de Prolutex après la période d'observation
post-traitement de 7 jours. Cependant, aucune des modifications histologiques observées n'était
marquée ou étendue.
Une étude à plus long terme a été effectuée en administrant Prolutex à 1 mg/kg/jour en
sous-cutanée ou à 4 mg/kg/jour en intra-musculaire. Aucun signe toxicologique clinique important
n'a été enregistré et les signes mineurs observés étaient généralement similaires à ceux recevant
Une étude à plus long terme a été effectuée en administrant Prolutex à 1 mg/kg/jour en
sous-cutanée ou à 4 mg/kg/jour en intra-musculaire. Aucun signe toxicologique clinique important
n'a été enregistré et les signes mineurs observés étaient généralement similaires à ceux recevant
le véhicule. L'examen histopathologique des sites d'injection après 28 jours de traitement a
identifié des changements mineurs, ceux-ci étant généralement similaires aux animaux recevant le
véhicile. Après la période d'observation post-traitement (14 jours), il n'y a pas eu d'altérations liées
à l'injection de Prolutex.
Les autres études précliniques n'ont pas révélé d'autres effets que ceux déjà connus pour la
progestérone. Cependant, il faut noter que les hormones sexuelles telles que la progestérone
peuvent favoriser le développement de certains tissus/tumeurs hormonodépendants.
Remarques particulières
Incompatibilités
Prolutex ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur
l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15?25 °C) et à l'abri de la lumière dans son emballage
d'origine. Ne pas conserver au frigo, ni congeler. Tenir horsde la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution est à usage unique.
La solution doit être limpide et incolore. La solution ne doit pas être administrée si elle contient des
particules ou si elle résulte colorée.
Numéro d'autorisation
Biochimique
63225 (Swissmedic).
Présentation
Confections de 1, 7 oder 14 flacons perforables [A]
Titulaire de l'autorisation
IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano.
Mise à jour de l'information
Janvier 2014.
SA