troubles du désir et de l`excitation - SFMS

Traitement pharmacologique des
Dysfonctions Sexuelles Féminines
(troubles du désir et de l’excitation)
Où en est-on?
Présenté en partie à titre de State of the Art lecture de la SFMS
lors du 1er congrès de l’African Society for Sexual Medicine,
Dakar, Sénégal, 15-17 Décembre 2012
Complété après le congrès de l’International Society for
Women’s Sexual Health, Jérusalem, Israël, Février 2012
pour une présentation aux journées de Gynécologie
Obstétrique Pratique, Paris, 21 Mars 2012
Jacques Buvat, Lille
[email protected]
J Buvat 2012
Les phases du cycle
sexuel de la femme
Orgasme
Plateau
excitation
Résolution
Satisfaction
DSM-IV-TR (2000) and AUAF (2003) definitions
of desire disorders
(Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition, Textrevised and American Urological Association Foundation)
DSM-IV-TR: Hypoactive
Sexual Desire Disorder
AUAF: Sexual Interest /
desire disorder
 Persistently or recurrently
deficient or absent sexual
fantasies and desire for sexual
activity
 Absent or diminished feelings
of sexual interest or desire,
absent sexual thoughts or
fantasies,
lack of responsive desire
 The disturbance causes
marked distress or
interpersonal difficulty
 The SD is not accounted for
another Axis I disorder (except
another SD) and not due
exclusively to a substance or
medical condition
 Scarce or absent motivations
(reasons, incentives) for
attempting to become aroused
 Lack of interest considered to
be beyond a normative
lessening with life cycle and
relationship duration
J Buvat 2011
DSM-IV-TR (2000) and AUAF (2003) definitions of
women’s Sexual Arousal Disorders (SAD)
DSM-IV-TR: Female SAD
Subjective & Genital SAD
 Persistent or recurrent
inability to attain, or maintain
until completion of the sexual
activity, an adequate
lubrication-swelling response
of sexual excitement
 Subjective SAD: absent or
 Causes marked distress or
interpersonal difficulty
 Genital SAD: Absent or impaired
 SD not accounted for another
Axis I disorder (except
another SD) and not due
exclusively to a substance or
medical condition
diminished feelings of sexual
arousal (sexual excitement or
pleasure) from any type of sexual
stimulation. Vaginal lubrication or
other signs of physical response
still occur
genital sexual arousal (minimal
vulvar swelling or vaginal
lubrication and reduced
sensations from caressing
genitalia) Subjective sexual
excitement still occurs from non
genital stimuli
 Combined subjective & genital
J Buvat 2011
Evolution du concept de Trouble du DSH
 Recommandation de la 3ème ICSM (Brotto et al 2010):
 L’accent mis sur les fantasmes et le désir d’activité sexuelle
n’est pas applicable à toutes les femmes
 Le désir devrait être conçu comme le résultat d’un stimulus
incitatif qui active le système sexuel. Le désir perçu
subjectivement n’en est que l’une des nombreux composantes
 Projet de refonte pour le DSM V (2012) (Segraves et al 2010)
 Fusionner trouble du désir et de l’excitation en un seul trouble
 Manque d’intérêt sexuel et/ou d’excitation (> 4/6 critères)
•
•
•
•
•
•
Désir réduit ou absent
Et/ou absence de fantasmes
Pas d’initiation de l’activité sexuelle, ni de réceptivité aux incitations du part.
Absence ou  de l’excitation sexuelle et du plaisir pendant activité sexuelle
Désir ou excitation non déclenchés par stimulus sexuel ou érotique
Absence ou  réponses physiologiques génitales durant activité sexuelle
 Depuis > 6 mois, lors > 75% rencontres sexuelles, + souffrance
J Buvat 2010
The circular sexual
response cycle
The 3 elements of sexual desire
(Basson 2001)
(Masters et Johnson 1970)
 Drive (biological, emotional?)
 Motivation (cognitive)
 Responsivness to sexual stimuli
 The desire may or may not be present initially: it is triggered by
the arousal to sexual stimuli
 The sexual and non sexual outcomes influence future motivation
J Buvat 2011
Prévalence des troubles du désir et de
l’excitation
(Brotto et al 2010, ICSM, revue littérature)
 Désir sexuel faible:
 20 à 30% femmes
 Défaut de lubrification:
 11 à 31%
 Défaut d’excitation subject.
 17% (une seule étude)
 Association à souffrance
psychologique
50% des cas précédents
Prévalence du désir sexuel faible,
et de la souffrance en résultant
(TDSH) en fonction de l’âge chez
10400 américaines
(Rosen et al 2009)
J Buvat 2009
Pathophysiology of Sexual Dysfunction
Schematic representation of the triggering and
maintenance
SEXUAL
Buvat et al, Annual Review of Sex Research, 1990
Main organic factors associated with
desire/arousal disorders (Brotto et al 2010, Buvat 2012)
 Age
 Medical conditions, especially malignant or chronic
 Drug treatments
 Psychoactive, antidepressant
 Anti-cancer
 Anti-androgen
 Endocrine diseases





Hyperprolactinemia
Hypothyroidism
Adrenal insufficiency (DHEA)
Hypopituitarism (DHEA and testosterone)
« Female Androgen Insufficiency »
 Change in hormonal status (menopause? Iatrogenic)
J Buvat 2011
Main psychological factors associated with sexual
desire/arousal disorders (Brotto et al 2010, Carvalho & Nobre 2010)
Predisposing / Precipitating
Maintaining
 Sexual abuse, violence,
 Distraction
 Emotional neglect in childhood
 Automatic thoughts during SA
 traumatic experiences
 Failure/disengagement thought
 Religious, cultural messages
 Negative self-focused attention
 Low self-esteem
 Anxiety
 Histrionic personality
 Communication problems
 Body image dissatisfaction
 Socioeconomic difficulties
 Loss or death of close persons
 Depression
 Relationship discord
J Buvat 2011
Psychosexual treatments for low desire
(review in Brotto et al 2010: 3rd ICSM)
 4 uncontrolled psychological approaches have
reported effectiveness immediately after treatment in
57-74%, with sustained improvement at 1 year (64%)
in one traditional sex therapy study.
 Most were cognitive-behavioral interventions
 A newer cognitive-behavioural treatment which integrated
mindfulness meditation improved sexual desire, mood, and
other domains of sexual response
 Urgent need for randomized controlled trials of
psychological therapy for low desire in women
J Buvat 2011
Intérêt de l’écriture expressive dans le
traitement des séquelles sexuelles des
abus sexuels de l’enfance (ISSWSH 2012)
J Buvat 2012
Psychosexual treaments for low arousal
(review in Brotto et al 2010: 3rd ICSM)
 Sensate-focus exercises and masturbation training
with emphasis on becoming
 more self-focused
 more assertive
 Neither randomized controlled trial, nor clear
treatment protocol: no solid proof of efficacy
 Authors recommend psychological treatment for
sexual arousal disorders since no evidence of
(organic) impairment of genital responsiveness
 Urgent need for randomized controlled trials
J Buvat 2011
Testostérone et Fonction Sexuelle Féminine
(Buvat 2011)
 De nombreuses études épidémiologiques ont trouvé
des corrélations entre testostérone circulante et
différents paramètres de la FSF, évoquant un rôle
important de cette hormone dans le contrôle du
désir féminin:
 À la puberté et l’adolescence
 À l’âge adulte
 À la ménopause et après celle-ci
 D’autres études n’ont cependant pas confirmé les
précédentes, plus particulièrement après la
ménopause, époque où les taux circulants des
androgènes ne se situent plus qu’à la limite de
sensibilité des dosages. On ne croit plus réellement
à la responsabilité du déficit en testostérone
J Buvat 2010
Different types of Hormone Replacement Therapy have been
tried for improving the sexual function of oophorect. women
o
Pure estrogenic replacement :
 improves vaginal dryness and flushes
 but little effect on sexual interest (Utian 1972, Campbell
1977), except if dyspareunia (Studd 1977, Sherwin 1997)
o
Pure androgenic replacement (Testost.) :
 stimulates sexual interest and arousal
 but neither intercourse nor orgasm frequencies
(Sherwin et al 1985)
o
Combined estrogenic + androgenic replacement :
 stimulates sexual interest, activity and pleasure at a
greater extent than with estrogens only
 additional increase in bone mineral density
(Studd 1977, Burger 1984, 1987, Sherwin 1995, Davis 1995,
Sarrel 1998, Shifren 2000)
J Buvat 2008
ANDROGEN THERAPY IN POST-MENOPAUSAL WOMEN WITH
HSDD: initial double blind placebo controlled studies
All women on estrogens
+ = p < 0.05 vs placebo
Androgen
therapy
Sexual
Desire
Frequenc of
intercourse
Arousal
Pleasure
Lubrication
orgasm
Satisfaction
Shifren
2000
oophorec
patches
ns
+
ns
+
?
Floter
2002
oophorec
Testost
undecano
40mg/d
+
?
?
+
+
Dobs
2002
Methyl
testost
2.5 mg
+
+
?
+
?
Sarrel
1998
HSDD*
Methyl
testost
1.25 mg
+
+
ns
+
+
Lobo
2003
HSDD*
Methyl
testost
1.25 mg
+
Testost
In every 5 studies, testosterone did significantly better than placebo to
improve each parameter of the female sexual function, except lubrication
J Buvat 2008
Procter et Gamble randomized placebo controlled trials of
testosterone patches in menopausal women with HASDD
(low desire + distress)
 8 weeks run in period
 24 weeks double blind placebo controlled period
 Twice-weekly patches releasing 300 µg test./day or plac
 Efficacy endpoints:
 Primary:  total satisfying sexual activity
 Secondary 1: changes in 7 scores of Profile of Female Sexual
Function
 Secondary 2:  score of Personal Distress Scale
J Buvat 2009
Ovariectomized women taking estrogens: Increase
in total satisfying sexual activity at 24 weeks
(Kingsberg et al 2007)
The increase was significantly higher on testosterone patches,
though by only 1 more satisfying event / 4 weeks in average
J Buvat 2008
Ovariectomized women taking estrogens:
Increase in desire at 24 weeks, measured
with the « Profile of Sexual Function »
In average increase by 50% on testosterone with respect to baseline
J Buvat 2008
Ovariectomized women taking estrogens:
Improvement in the other domains of the
« Profile of Female Sexual Function »
At 24 weeks arousal, orgasm, pleasure, responsiveness as well as concerns
related to sexual dysfunction and self image were all significantly improved
J Buvat 2008
Ovariectomized women taking estrogens:
Decreased distress at 24 weeks, measured on
the « Personal Distress Scale »
Distress was reduced by 2/3 on TD testosterone, significantly more
than on placebo
J Buvat 2008
Procter et Gamble randomized placebo
controlled trials of testosterone patches
in menopausal women with HSDD (cont)
 Quite similar results were observed in other patient
populations:
 Naturally menopausal women taking estrogens (Schifren et al
2007)
 Ovariectomized and naturally menopausal women not
receiving estrogens, (Studd et al 2007, Panay et al 2010)
 suggesting that testosterone therapy alone may have a
future in the treatment of HSDD of post-menopausal women
J Buvat 2011
What is the clinical relevance of the benefits
associated with TDT in oophorectomized women
with HSDD? (Kingsberg et al 2007, 132 women representative of
the oophorectomized women having completed the INTIMATE studies)
Proportions of women
reporting a meaningful
benefit
placebo
n = 68
testosterone
n = 64
Overall meaningful
benefit
21
(31%)
33
(52%)
< 0.05
Meaningful increase in
sexual activity
21
(31%)
35
(55%)
< 0.02
Meaningful increase in
sexual desire
23
(34%)
34
(53%)
< 0.05
Treatment met
expectations
18
(37%)
30
(47%)
< 0.05
p value
J Buvat 2008
What is the clinical relevance of the benefits
associated with TDT in post-menopausal women
with HSDD? (Kingsberg et al 2007, 132 women representative of
the oophorectomized women having completed the INTIMATE studies)
Mean changes from
Experienced a
baseline in efficacy
meaningful
parameters according
benefit
to meaningful benefit 52% of w on test.
Did not
experience
such a benefit
P value
Frequency of
satisfying sexual
activities / 4 weeks
+ 4.4
+ 0.5
< 0.001
Sexual desire score
+ 21
+2.9
< 0.001
Personal distress
score
- 36.5
- 8.8
< 0.001
J Buvat 2008
Safety of T patch therapy for up to 4 years: results in
110 patients with at least 3 years exposure.
(Nachtigall et al 2011, ovariectomized taking estrogens)
Adverse event/Parameter
0-12 months
12-24 m
24-36 m
Serious adverse event (%)
4.5
2.7
1.8
Androgenic AEs (%)
28.2
17.3
11.8
Application site AEs (%)
21.8
5.5
5.5
Weight (kg)
+ 0.49
+ 0.79
+ 1.52
Systolic BP (mm Hg)
+ 0.2
- 0.1
+ 0.7
Diastolic BP (mm Hg)
+ 1.3
+ 1.7
+ 1.8
HDL CT (mg/dl)
+ 2.9
+ 6.2
+ 8.3
LDL CT (mg/dl)
+.1.5
- 4.1
- 3.0
Triglycerides (mg/dl)
- 9.9
- 15.2
+ 5.2
Major cardiovascular event
0
0
1 stroke
Invasive breast cancer
1
0
2
J Buvat 2011
Etude cas-contrôle rétrospective des EI du
traitement par la T chez la femme dans le GP
Research database anglais (van Staa & Sprafka 2009)
EFFET INDESIRABLE
RR ajusté
Intervalle conf.
Insuffisance coronarienne
1.02
0.7-1.47
Infarctus du myocarde
0.88
0.39-2.02
Insuffisance circulatoire cérébrale
0.95
0.42-2.17
Accident vasculaire cérébral
1.26
0.51-3;51
Cancer du sein
0.78
0.44-1.37
Cancer utérus/endomètre
0
-
Effets androgéniques: tous
1.55
1.21-1.97
Acné
1.65
1.1-2.16
Raucité de la voix
3.34
1.27-8.8
Alopécie
1.18
0.75-1.85
hirsutisme
1.58
1.01-2.46
2100 F traitées, 6300 T, Implants: 72%, Injections: 8%
J Buvat 2009
L’incidence du cancer du sein invasif ne semble pas
signif. augmentée chez les australiennes qui ont reçu de
la testostérone pour un problème de libido (Davis et al 2009)
 631 femmes traitées par la testostérone en moyenne 1.3
ans et suivies en moyenne 6.7 ans
 Toutes avaient reçu simultanément oestrogènes
 Comparées après appariement à la population générale du
même état
 RR cancer invasif/ population générale: 1.35 (IC 0.76-2.38)
 Critiques méthodologiques grpe Boston (Hall et al in press)
 Autres études discordantes:
 Autre étude australienne implants T+E2+P: pas  signif incidence
mais incidence 2 fois moindre si pas de P (Dimitrakakis et al 2004)
 3 études US methyl-T + oestrogénes conjugués: pas  incidence
dans la plus importante en taille mais  dans les 2 plus petites
J Buvat 2009
Données de tolérance de l’étude Libigel®
(4ème année, > 5000 années-femmes
d’exposition) (Snabes et al ISSWSH 2012)
 Gel de T, étude de tolérance, double insu contre plac.
 Induit taux circulant de T libre identique à Intrinsa®
 3656 femmes, âge moyen 58.6, avec facteurs de risque
CV
 Comité de revue des données, non aveugle, doit
périodiquement renouveler autorisation de poursuite
 Critères principaux:
 Incidence événements cardiovasculaires: 0.60%/an
 Incidence cancer du sein: 0.35%/an
 Correspondent exactement aux incidences attendues
 Développement s’interrompra vraisemblablement
J Buvat 2012
Testosterone therapy for low desire
Conclusions (Brotto et al 2010, Buvat 2011)
 Testosterone measurement presently of no help
 Psychosocial and relationship factors to be considered
 Effective for estrogen-replete ovariectomized and
naturally menopausa! women
 Conflicting data in estrogen depleted women:
 Effective in menopausal women without cancer
 No effect among cancer survivors
 Long term CV, breast and endometrial risks unknown.
 Requires information of the patient.
 First safety data up to 3-4 years reassuring
 Further studies needed in wom. with more severe HSDD
J Buvat 2011
Traitement par la T chez la femme
ménopausée: autres voies d’administration
 Administration chronique:
 Implants ou injections IM: + estradiol, pas d’essai avec
groupe témoin
 Gel:
 El Hage 2007: 10 mg/j vs placebo.  fantasmes, réceptivité,
initiatives et fréquence sexuelles
 Libigel®: augmentation non significative à 6 mois nombre
d’évènements sexuels satisfaisants
 Administration à la demande:
 Gel transdermique: Chudakov 2007: 50 mg 4-8h avant
rapport, 10 femmes,  significative limitée à excitation
 Gel intranasal (Vangorsel, ISSWSH 2012):  taux physiologique T
pendant 12h et  excitation génitale à 30 et 270 mn
 Voie sublinguale
J Buvat 2012
Pharmacokinetics of 0.25, 0.50 & 0.75 mg
of sublingual testosterone (van Rooij et al 2012)
Total testosterone:
Peak at 15 min
Peak levels:
3.8 to 6.73 ng/ml
Baseline levels:
reached by 150 min
Free testosterone:
Peak levels:
21 to 43 pg/ml
J Buvat 2012
Traitement par la testostérone des DS chez des
femmes en période d’activité génitale
(double insu contre placebo)
 Goldstat et al 2003:
 34 femmes avec libido faible, âge moyen 39.7 ans
 10 mg/j de gel de T/ gel placebo
 Amélioration significative:
 Bien être
 Désir, fantasmes, plaisir, activité, satisfaction sexuelles
 Davis et al 2008:
 261 femmes, satisfaction sexuelle, 35-46 ans, FT < 1.1
pg/ml
 3 doses d’un spray transdermique vs placebo
  significative du nombre des évènements sexuels
satisfaisants avec dose intermédiaire de T (+ 0.8/ 4 sem.)
 Emotional Brain: études en cours
J Buvat 2012
Other hormonal therapies for HSDD and SAD
 Local and systemic estrogens benefits vulvovaginal
atrophy and relieves vaginal dryness and dyspareunia
 Oral administration of DHEA in women > 40 years old:
 No effect in 4 RPCTs of 12 weeks duration (Buvat 2003)
 Significant improvement after 6 months in a 12 months RPCT of
50 mg/d, only in women > 70 years old (Baulieu et al 2000)
 Vaginal application of DHEA (RPCT) improves vaginal
atrophy, desire, arousal, and pain in post-menopausal
women (Labrie et al 2009)
 Ospémifène: SERM, RPCT, only vag. impact (Simon 2012)
 Tibolone (SERM)  desire, fantasies, arousability,
lubrication, intercourse frequency more than placebo
and estrogens in RCTs of post-menopausal women
(Nijland et al 2008, Wierman et al 2010)
Sildenafil therapy in women with SAD
(Brown et al 2009, Chivers & Rosen 2010, Alexander et al 2011)
 17 published trials, mostly randomized, placebo controlled
 Significant effect in antidepressant-related SD of women:
should be considered as first line therapy
 Significant improvement of genital vasocongestive response
(Genital SAD)
 Improvement in psychophysiological measures of subjective
arousal in only a part of studies
 In most studies no  in sexual satisfaction or ability to engage
in sexual intercourse
 PDE5-Is may increase discordance between psychological and
physiological states of arousal that characterizes female sex.
 Success in Subjective and Combined SAD unlikely with PDE5-I
therapy alone. May complement psychological interventions
J Buvat 2011
Convenient Delivery of Alprostadil Cream for FSAD
Alprostadil + DDAIP = Femprox™
(Moncada et al, poster at ESSM congress, Milano 12 2011)
DDAIP is a novel proprietary skin permeation enhancer
It acts by loosening the tight junctions of the skin
Dosing Instructions
Single Dose Dispenser
To be applied topically to clitoris and
distal anterior vaginal wall (G-Spot)
1
Femprox: Phase 3 – Clinical Trial in Female Sexual Arousal Disorder
(FSAD)
Overall population: n= 400 women with FSAD, 22 to 65 years old, mean age: 60.7 years
Population of this analysis: Age group < 45, n= 168; age group 46 - 65 years, n= 206
1st Treatment Period (2 months)
2nd Treatment Period (2 months)
n = 100 : 900 µg alprostadil, 225 mg cream (0.4%)
n = 100 : 700 µg alprostadil, 175 mg cream (0.4%)
4 week
Run-In Phase
n = 100: 500 µg alprostadil, 125 mg cream
(0.4%)
n= 400
n = 100: Placebo, 225 mg cream (0.4%)
-30 (3) or 3-5
intercourses completed
Baseline Visit 2
Assessment
Visit 3
After 3-5 doses used
Safety
follow-up
28 days
after
End of
Treatmen
Visit 4 t
After 3-5 doses used
Primary Efficacy Endpoints

Satisfactory Sexual Events (SSE), defined as the number of “Yes” responses to
Question 3 of the Female Sexual Encounter Profile (FSEP) divided by number of the
sexual encounters.
Secondary Efficacy Endpoint
 Female Sexual Function Index (FSFI), Female Sexual Distress Score (FSDS)
 Global Assessment Question (GAQ)
2
Key Overall Efficacy Results (Intent-To-Treat Population)
Scores of the Female Sexual Function Index
•
The overall analysis of the
primary endpoint showed
statistically significant
superiority of the
900 mcg dose over placebo
(54% vs. 33 %, p=0.0002)
Number of
patients
Desire factor
The mean changes in the total
FSFI score, relative to baseline
were 5.4 for placebo and 8.6 for
the 900 mcg alprostadil treatment
group
(p = 0.0017)
500 mcg
700 mcg
900 mcg
97
91
91
95
0.70
(1.36)
0.87
(1.22)
1.11
(1.36)
1.20
(1.25)
0.189
0.076
0.002
1.21
(1.20)
1.31
(1.24)
1.48
(1.32)
0.017
0.009
<0.001
1.50
(1.44)
1.52
(1.30)
1.64
(1.48)
0.263
0.25
0.0001
1.25
(1.33)
1.27
(1.22)
1.56
(1.44)
0.020
0.033
0.0001
1.25
(1.24)
1.37
(1.19)
1.31
(1.23)
0.008
0.001
0.0005
1.64
(1.48)
1.67
(1.65)
1.62
(1.76)
0.335
0.149
0.045
p-Value
Arousal factor
•
Placebo
0.720
(1.26)
p-Value
Lubrication factor
1.19
(1.60)
p-Value
Orgasm factor
0.73
(1.41)
p-Value
Satisfaction factor
•
The 900 mcg alprostadil
treatment demonstrated
statistically significant superiority
over placebo for all FSFI domains
(see Table)
0.72
(1.53)
p-Value
Pain factor
p-Value
1.24
(1.77)
Mild to moderate AEs with 900 µg dose in 20% of women < 45 and 42% > 45 yr
Age Group Analysis for Primary and Secondary
Efficacy Endpoints
Primary Endpoint: Arousal Success Rate (SSEs)
% patients with SSE
%
70
60
50
40
30
20
10
0
Age (y)
p = 0.003
p = 0.030
42
33
49
46
33
Placebo
n= 40 / 57
p = 0.079
61
41
47
500 mcg
700 mcg
900 mcg
n= 40 / 51
n= 39 / 52
n= 49 / 46
25-45
46-65
Secondary Endpoint: Female Sexual Function Index (FSFI)
Mean Score Change
from baseline
p = 0.004
10
9,1
8
7,4
6
4
7,9
7,3
p = 0.004
Age (y)
8,9 8,2
25-45
6.1
46-65
4,5
2
0
Placebo
n= 40 / 57
500 mcg
n= 40 / 51
700 mcg
38
n= 39 / 52
900 mcg
n= 49 / 46
Other pharmacological agents proposed to
improve sexual desire and arousal of women
 Bupropion LP:
 Antidepressant resulting in little or no impairment of sexual
function (Clayton 2007)
 Improved 39 to 65% women with HSDD in 2 RPCTs (Segraves
2004, Safarinejad 2010)
 Bremelanotide (PT 141): Melatonin receptor antagonist:
 Significant  desire but not arousal in pilot study in WSAD
(Diamond 2006). Development suspended due to hypertensive
 Phentolamine:
 2 pilot studies:  genital and subjective arousal (RubioAurioles 2002, Rosen 2003)
 Apomorphine daily:
 RPCT: significant  in sexual desire and arousal (Caruso
2004)
LA FLIBANSERINE
(Smith et al 2009)
 Agoniste R-5HT 1A et antagoniste R-5HT 2A
 Activité antidépressive faible ou nulle
 Pic plasmatique 45-60 mn
 Demi-vie 10-12h à partir de l’état d’équilibre (3j)
J Buvat 2010
Premiers résultats de la Flibansérine:
conclusions
 L’amélioration, en termes d’augmentation du nombre
moyen d’épisodes sexuels satisfaisants, est de
l’ordre de celle qui a été observée chez les femmes
ménopausées avec les patchs de testostérone:
 + 1,5 à 2 par 4 semaines / état basal
 + 0.7 à 1 par 4 sem / placebo
 La Flibansérine améliore probablement les autres
paramètres de la fonction sexuelle selon  FSFI total
 Elle diminue significativement la souffrance
psychologique liée au problème sexuel
 Il existe probablement des populations de sensibilité
différente à la Flibansérine
J Buvat 2010
Limitation des effets des IPDE5 dans les
DS féminines (van der Made et al 2009)
 IPDE5s (sildenafil) stimulent excitation et plaisir sexuels
chez femmes normales (Laan 2002, Caruso 2003), mais pas
chez majorité femmes dysfonctionnelles
 L’activation de mécanismes centraux est nécessaire
pour que stimuli soient interprétés comme sexuels et
induisent les mécanismes centraux indispensables à
l’activation de la voie NO-GMPc, qui conditionne
l’efficacité des IPDE5
 Capacité réduite à interpréter les stimuli comme sexuels
est associée à trouble désir et/ou excitation
 Association de substances à impact central,
augmentant la sensibilité aux stimuli sexuels, pourrait
être nécessaire pour plus d’efficacité des IPDE5
J Buvat 2012
Impact d’une administration aigue de testostérone sur
la réponse à la stimulation sexuelle audiovisuelle chez
des femmes normo-fonctionnelles
  excitation génitale et
subjective 4 h 30 après
administration sublinguale de T
Heard-Davidson
et al 2007
(Tuiten et al 2000, 2002, Heard-Davidson
et al 2007)
  seuil qui permet de traiter les
stimuli sexuels, et d’augmenter
l’attention aux signaux sexuels?
 Rôle d’un réseau nerveux
central sensible aux stéroïdes,
qui amplifierait les signaux
susceptibles de faciliter le
comportement sexuel? (van der
Made 2009)
Augmentation significative de
l’amplitude des pulsations
vaginales 4.5 heures après T
par rapport au placebo
J Buvat 2012
Le Masked Emotional Stroop Task
Méthode d’évaluation des émotions préconscientes via
leur impact sur le traitement de l’information
(Williams et al 1996, van der Made et al 2009)
 Des mots neutres, ou susceptibles d’impact émotionnel,
écrits dans différentes couleurs, sont projetés. Chacun
est suivi de la projection d’un masque de même couleur
 Le sujet doit nommer le plus vite possible la couleur du
masque
 Un allongement de la latence de nomination de la couleur
du masque projeté après un mot érotique, par rapport à
celle suivant un mot neutre, indique une affectation de
l’attention préconsciente au traitement de ce signal sexuel
(biais émotionnel préconscient)
 Cette méthode pourrait fournir une estimation de la
sensibilité du cerveau au traitement des stimuli sexuels
J Buvat 2012
Le Masked Emotional Stroop Task: un
moyen de catégoriser les femmes avec
TDSH? (Williams et al 1996, van der Made 2009 a)
 Chez 13 femmes avec TDSH divisées en 2 groupes selon
que abus sexuel de l’enfance (ASE, n=5) ou non (n=8):
 Stroop test comparant mots « sexuels » et neutres, et prise de T/pl:
 Sous placebo:
 Biais attentionnel préconscient important en cas d’ASE ( attention)
 Pas de biais attentionnel en l’absence d’ASE
 Après prise sublinguale de testostérone:
  biais attentionnel dans groupe ASE
 biais attentionnel dans le groupe sans ASE
 Interprétation du profil du groupe ASE:
 Attention plus importante portée aux mots
sexuels = menace = réaction d’alerte
  attention après T, qui augmente la
sensibilité aux signaux sexuels = réaction d’évitement
J Buvat 2012
Confirmation de l’existence de 2 souspopulations de femmes avec TDSH selon
l’Emotional Stroop Test (van der Made 2009b)
 28 femmes avec TDSH; répartition en 2 groupes selon le
profil du Stroop test sous placebo et T (cross-over)
 Attention initialement élevée (11 dont 7 ASE)
 Attention initialement faible (17 dont 3 ASE)
 Même profil de réponse que ds étude 1
 Pas d’impact de T sur excitation génitale
après vidéos (amplitude des pulsations
vaginales-APV, expérience subjective)
après
 Impact du Vardenafil pris 2h après prise T:
 Groupe attention initialement élevé: pas effet sur excitation
 Groupe attention initialement faible:  significative excitation
génitale (APV, sensations génitales) non observée sous
vardenafil seul + tendance à  désir
J Buvat 2012
Effets de la testostérone et du vardenafil sur l’excitation
génitale et le désir de 17 femmes avec TDSH et attention
initialement faible pour les stimuli sexuels
(Masked Emotional Stroop test) (van der Made et al 2009b)
J Buvat 2012
Interprétation des études de van der
Made et coll, et conclusions pratiques
 L e Masked Emotional Stroop test réalisé avant et après
administration sublinguale de 50 mg de T pourrait
différencier 2 sous-populations chez les femmes avec
TDSH:
 Des femmes avec attention initialement élevée aux stimuli sexuels
qui pourraient souffrir d’une inhibition sexuelle possiblement due à
des traumatismes sexuels (ou affectifs?) et ne seraient améliorées
ni par la T, ni par IPDE5, ni par leur association
 Des femmes avec attention initialement faible aux stimuli sexuels,
qui pourraient souffrir d’une hyporéactivité constitutionnelle à ces
stimuli, améliorable par l’effet de stimulation centrale de la T, et
surtout par la combinaison T-IPDE5, susceptible d’augmenter les
manifestations d’excitation génitale, et peut être, par cet
intermédiaire, de renforcer encore le désir
J Buvat 2012
Recherches cliniques en cours (laboratoire
« Emotional Brain ») (ISSWSH 2012)
 Evaluation chez les femmes avec TDSH de tous les
marqueurs de sensibilité et d’imprégnation
androgénique (y compris prénatale)
 Evaluation chez ces femmes de tous les marqueurs
connus des systèmes sérotoninergiques
 Essais cliniques d’associations pharmacologiques
chez des femmes avec TDSH et trouble de l’excitation
en fonction du Masked Emotional Stroop test:
 T sublinguale + vardenafil: « Lybrido » (groupe avec attention
initiale faible)
 T sublinguale + IRS: « Lybridos » (groupe avec attention
initiale élevée)
J Buvat 2012
Conclusions d’ensemble (Brotto et al 2010, Buvat 2012)
 Désire et excitation sont probablement 2 facettes du
même phénomène sexuel
 Toujours évaluer la qualité de la stimulation sexuelle
 Toujours prendre en compte les facteurs
psychosociaux et relationnels
 On ne s’attendait pas à ce que des traitements
hormonaux ou pharmacologiques autres puissent
résoudre à eux seuls des dysfonctions sexuelles si
complexes et multifactorielles que les DSF
 La testostérone, la tibolone et probablement la crème
d’alprostadil sont utiles pour potentialiser les effets de
l’éducation et de nos traitements psychocomportementaux éclectiques
J Buvat 2011