I. PHYSIOLOGIE DE LA JONCTION NEURO MUSCULAIRE • 1

I. PHYSIOLOGIE DE LA
JONCTION NEURO MUSCULAIRE
• 1/ Anatomie de la plaque motrice
• 2/ Physiologie de la contraction
• 3/ Mode d ’action des curares
• 4/ Classification des curares
1/ Anatomie de la plaque motrice
• Unité motrice = neurone + axone + nerf +
muscle
• Synapse
• Plaque motrice
• Fente synaptique
• NB: le nbre de fibres muscu dans une UM
varie en fonction du groupe musculaire
2/ Physiologie de la contraction :
Processus PRE synaptique
• Synthèse d ’acéthylcholine (Ach) :
choline + acetyl CoA = Acetylcholine
• Stockage d ’Ach : 80 % vésicules
• Régulation + : influx nerveux, Na+ ¢aire, Ach
• Libération d ’Ach : Quanta, Ca2+
• Les récepteurs pré synaptiques : régulation
cholinergiques
nicotiniques (épuisememt tétanique, fasciculations)
Synapse et Plaque motrice
2/ Physiologie de la contraction :
Processus POST synaptique
• Les récepteurs cholinergiques
• Fonction de l ’Ach
• Destruction de l ’Ach :
– Hydrolyse
– acétylcholinestérase
– anticholinestérasiques (Néostigmine)
Le Récepteur cholinergique
Le Potentiel d’action
0 mV
dépolarisation
-60
-90
Potentiel de
repos
Potentiel
d’action
repolarisation
Fonction de l ’Ach
Na+ ++++
------- K+
Na+
------++++
K+
1/ POTENTIEL DE REPOS
Ach (+ Ca2+)
2/ DEPOLARISATION
Acetylcholinestérase
Na+ ++++
------- K+
POTENTIEL
D ’ACTION
3/ REPOLARISATION
3/ Mode d ’action des curares :
• Empêcher l ’action de l’Ach ⇒ absence
de dépolarisation = CURARE NON
DEPOLARISANT (CND),
Acetylcholinocompétitif
• Prolonger l ’action de l’Ach ⇒
dépolarisation prolongée = CURARE
DEPOLARISANT,
acétylcholinomimétique
3/ Classification des curares :
• Curare non dépolarisant (CND) :
– pachycurare
– radical ammonium quaternaire
(allergie)
– antagoniste :
ANTICHOLINESTERASIQUE
– CI absolues : myasthénie, absence de
matériel de ventilation.
3/ Classification des curares :
• Curare dépolarisant (CD) :
– leptocurare
– radical ammonium quaternaire
(allergie)
– antagoniste = 0
– CI absolues : hyperthermie maligne,
allergie, hyperkaliémie.
PHARMACOLOGIE DES
CURARES
HISTORIQUE
• XVIème siècle : Sir Walter Raleigh
découvre un poison utilisé par les indiens
d’Amérique
• 1942 : 1ère utilisation de la D Tubocurarine
en anesthésie
• Depuis synthèse de molécules ayant de
moins en moins d ’effets secondaires
Curare dépolarisant
CELOCURINE®= Suxaméthonium
•
•
•
•
Synthétisée en 1906
utilisée en 1949
Seul CD
Vitesse d ’installation et courte durée
d ’action inégalables mais effets secondaires
+++
• 2 molécules d ’Ach unies par des radicaux
quaternaires, à conserver à + 4°C
METABOLISME
SUXAMETHONIUM
pseudocholinestérases
SUCCINYLMONOCHOLINE
Élimination
urinaire
ACIDE
SUCCINYQUE
CHOLINE
MODE D ’ACTION
•
•
•
•
Fixation au récepteur cholinergique
Dépolarisation prolongée/Ach
Bloc de phase I : après injection unique
Bloc de phase II : après des injections
répétées (≅ CND)
EFFETS SECONDAIRES
• Musculaires : Fasciculations, douleurs
musculaires, spasme des masseters
• Hyperkaliémie
• Cardio-vasculaires : tachy ou
bradycardie
• Digestifs
• Oculaires : ↑ de la PIO
EFFETS SECONDAIRES
• ALLERGIE : collapsus,
bronchospasme, œdème de Quincke,
rush
• Curarisation prolongée : déficit
acquis ou congénital en
pseudocholinestérases
• Hyperthermie maligne : rare,
halogénés, chr 19
CLINIQUE
• 1 mg/kg, IOT possible 30 à 60 s après
• Indications : estomac plein,
sismothérapies
• CI : ATCD hyperthermie maligne,
myopathie, allergies, déficit congénital
en pseudocholinestérases,
hyperkaliémie
• CI relatives : atopie, TDR, IC, plaie
du globe, myasthénie
CND : Propriétés Générales
• Fixation sur récepteur cholinergique mais
pas de dépolarisation
• Action compétitive
• Effets pré-synaptiques : rétrocontrôle +
bloqué par de faible doses de CND ⇒
épuisement tétanique
• Activité anticholinestérasique : inhibition
des anticholinestérases pour des doses >>>
aux doses cliniques
CND : Propriétés Générales
effets sur Σ nerveux autonome
• Dose dépendant, additif, indépendant de la
vitesse d ’injection
• effets ganglioplégiques avec la D
Tubocurarine, inexistants avec les CND
actuels
• Inhibition des R. muscariniques M2 du
nœud sinusal ⇒ tachycardie
• inhibition du recaptage de la noradrénaline
pour le Pancuronium® ⇒ tachycardie, TDR
CND : Propriétés Générales
libération d ’histamine
• Histaminolibération non spécifique :
non médiée par Ac, clinique modérée,
favorisé par vitesse d ’injection, dose
et atopie
• Anaphylaxie vraie : ∀ CND, radical
ammonium quaternaire, tableau
clinique grave (œdème de Quincke,
hypoTA, bradycardie, bronchospasme)
CND : Propriétés Générales
Relation structure-activité
• 1 à 2 groupes ammonium quaternaire se
fixant sur R. cholinergique
• Hydrosolubles ⇒ peu de passage de la
barrière hémato-encéphalique ou foetoplacentaire
• Stéroïdiens : moins histaminolibérateurs
• Benzylisoquinolines : histaminolibérateurs,
élimination rénale
CND : Propriétés Générales
Pharmacocinétique, pharmacodynamique
• Vitesse d ’installation :
– relation avec DC ⇒ nourrisson > enfant >
adulte > sujet âgé
– avec hypnotique : Ethomidate > Propofol,
Pento
– débit sanguin musculaire
– Relation inverse à la puissance du CND
– Intensité dose dépendante non linéaire
– raccourcie à forte dose mais ...
CND : Propriétés Générales
Pharmacocinétique, pharmacodynamique
• Durée d ’action : délai entre injection et
récupération de 25% de FM (<
<8 mn =
CND ultra-court, 8 à 20 mn = CND court,
20 à 50 mn = CND intermédiaire, > 50
mn = CND long )
Index de récupération :délai pour
récupérer de 25 à 75% de FM
DE 95 : dose efficace pour ↓ de 95 %
réponse du twitch à adducteur du I
CND : Propriétés Générales
Pharmacocinétique, pharmacodynamique
• Pharmacocinétique : durée d’action
dépend des concentrations plasmatiques
(redistribution, élimination, métabolisme)
• Pharmacodynamie : dépend de la
« RESISTANCE » des muscles ⇒
curarisation et décurarisation en 1er du
diaphragme et des muscles laryngés si dose
suffisante !!!
CND : Propriétés Générales
Interactions pharmacologiques
• Halogénés : potentialisent, fonction de
concentration alvéolaire, mécanisme ?
• Entre les CND :
– Plus d ’association synergique avec les
nouveaux CND
– L ’administration préalable de CD ⇒ ↑
de intensité du bloc et durée des CND
CND : Propriétés Générales
Utilisation prolongée = réanimation
• Tachyphylaxie après 2 à 4 j ⇒↑ les doses x2
• Paralysie après arrêt des CND : atrophie
musculaire avec atteinte des muscles respiratoires
+ prolifération de récepteurs extra jonctionnels et
immatures
• Favorisé par CND stéroïdien + corticoïdes, tbles
métaboliques
AVENIR des CURARES
AVENIR des CURARES
6 nouveaux curares en 10 ans :
• 3 AMM : Mivacurium, Rocuronium,
Cisatracurium
• 2 CND longs abandonnés : Pipécuronium,
Doxacurium, et Pancuronium ??
• Aucune nouvelle recherche à ce jour
AVENIR des CURARES
• Le CND idéal : action rapide et courte, sans
accumulation, sans effet secondaire
allergique ou cardio vasculaire ⇒
N ’EXISTE PAS après 20 ans de recherche,
nouvelles molécules ?
• LE CND à Abandonner : Pancuronium,(+/Vécuronium ⇒ Rocuronium, Atracurium ⇒
Cisatracurium)
AVENIR des CURARES
• Le CND à l ’avenir incertain : Mivacurium
• Le CD à conserver :
SUCCINYLCHOLINE : inégalée en termes
de durée d ’action et de délai d ’action
« sa sécurité d ’utilisation sera
augmentée par le respect de ses
contre-indications »
CONFERENCE DE
CONSENSUS 1999
Indication de la
curarisation en anesthésie
IOT
La curarisation facilite l ’IOT si :
• dose suffisante
• attendre le délai d’installation du
bloc
⇒ diminution des traumatismes
laryngés et des lésions dentaires
IOT en chirurgie programmée
IOT facile :
• avec (SFAR 2005) ou sans curare
• sans recommandée si allergique aux curares
• Célo si acte bref ou CND intermédiaire si >
30 mn
IOT difficile :
• si ventilation au masque OK ⇒ Célo
• si IOT impossible prévue : fibroscope
IOT en urgence
Induction en séquence rapide
avec Célocurine + Thiopental
+ manœuvre de Sellick
Aucune étude ne permet de
recommander IOT sans curare
Curarisation PER-OPERATOIRE
• Quand ? chirurgie abdominale et
thoracique, coelioscopie, orthopédie si
réduction difficile, sismothérapie
• Règles de sécurité : maîtrise des VAS,
VC, choix du CND en fonction de durée
et terrain, monitorage recommandé
• Décurarisation : attention à curarisation
résiduelle, monitorage recommandé
Curarisation en PEDIATRIE
• Effets secondaires de Célo +++ : arrêt
cardiaque, spasme des masséters,
hypertermie maligne
• sans si pas de curarisation per-op
• IOT difficile : VS (Propofol, sévo)
• Estomac plein : célo +/- atropine
• Indication de curarisation per-op : Strabisme
++
• Règles de sécurité = adulte