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Les Perturbateurs
Endocriniens :
un enjeu majeur de santé
environnementale
André Cicolella
Chimiste Toxicologue
Porte-parole du Réseau Environnement Santé
Causes du cancer du sein
D’après
Breast
Cancer
Fund
« State
of the
Evidence
2008 »
Voir
version
française
Incidence et mortalité du cancer du
sein en France (1er K chez la Femme)
100
80
Incidence
Mortalité
60
40
20
0
1980
1985
1990
Taux standardisé sur la structure d ’âge de la population mondiale
exprimé en nombre de nouveaux cas pour 100 000 femmes et par an
1995
2000
Source : Remontet et al, 2003
EPC-CIRC
Taux d’incidence et de mortalité du cancer de
la prostate en France (1er K chez l’Homme)
80
60
Incidence
Mortalité
40
20
0
1980
1985
1990
Taux standardisé sur la structure d ’âge de la population mondiale
exprimé en nombre de nouveaux cas pour 100 000 hommes et par an
1995
2000
Source : Remontet et al, 2003
EPC-CIRC
Le cancer touche aujourd’hui
1 Homme sur 2
+
= 2 couples sur 3
1 Femme sur 3
Un couple moderne….
France : + 88 % en 25 ans
Depêche afp 18/05/2005
« La chanteuse pop australienne Kylie Minogue, qui a
annoncé mardi souffrir d'un cancer du sein, devait être
hospitalisée mercredi ou jeudi en Australie...
Kylie, qui fêtera ses 37 ans la semaine prochaine, a fait
annuler sa tournée "Showgirl" en Asie et en Australie…. »
En France, 1ère cause de mortalité après
• 32 ans chez la femme
• 44 ans chez l ’homme
BPA interdit au Canada dans les biberons
depuis Oct 2008
Paris, Reims, Toulouse, Chicago, Besançon, Lille….
Qu’est-ce que le bisphénol A ?
 C’est une substance chimique utilisée dans la composition de
certaines matières plastiques, principalement polycarbonate
(65% des usages) et polyépoxy (30% des usages).
Où le trouve-t-on ?
 1. Usages alimentaires : biberons, récipients plastiques pour
micro-onde, bouteilles d’eau réutilisables, revêtement des
boîtes de conserve et des cannettes, films étirables PVC,
électroménager (bouilloires, cafetières..) . On le trouve dans
les plastiques identifiés n°7 et, dans une moindre mesure,
n° 3 (PVC) et n° 6 (Polystyrène).
 2. Usages non alimentaires : pare-choc, lunettes, CD, papier
thermique, ciments dentaires…
03 Mars 2009
http://www.reseau-environnement-sante.fr
8
Comment est-on exposé au BPA ?
Par la voie alimentaire à 99 %, par migration des
plastiques.
Qui est exposé ?
93 % de la population américaine est imprégnée;
 Enfants plus imprégnés que les adultes.
 Femmes > Hommes
 Bas Revenus > Hauts Revenus
 On le trouve dans le lait, le sérum, la salive, le liquide
amniotique.
Le Bisphénol A est-il stocké dans
l’organisme ?
 Non, l ’exposition est donc quotidienne.
http://www.reseau-environnement-sante.fr
9
Impact sanitaire du BPA
38 scientifiques (USA, Japon, Allemagne, Espagne,
GB, Italie) : Déclaration de la Conférence de Chapel
Hill (NIEHS,EPA)
« le BPA est suspecté d’être impliqué dans les grands
problèmes de santé actuels : cancer du sein, cancer
de la prostate, diabète de type 2 et obésité, atteinte de la
reproduction, problèmes neuro-comportementaux,
maladies cardio-vasculaires…. »
Reproductive Toxicology 24 (2007) 131–138
115 études sur mammifères au
31/12/04 Vom Saal EHP 2005
 82 % études positives (96% sans études sur rat CD-SD,
souche peu sensible aux oestrogènes)
31 études Dose < DJA (AFSSA/EFSA/FDA) 50 µg/kg/j
Données nouvelles
(In vivo, In vitro)
 Etude chez la souris pendant la lactation: BPA (25 et 250
μg/kg/j) + DMBA (Cancérogène de référence) => K sein
(Jenkins EHP 2009)
 Etude sur cellule cancéreuse testiculaire humaine 1nM
(0,23 µg/kg)==>  cellule (Bouskine EHP 2009)
  Efficacité chimiothérapie cellule humaine BPA 1nM
◦ K sein (doxorubicine, cisplatine, and vinblastine) (La Pensée
EHP 2009) ;
◦ K prostate
(Hess-Wilson CCC 2009)
• 249 enfants (2 ans) Troubles du comportement liés au BPA
dans urine maternelle 16ème sem gestation (Braun, EHP,2009)
• Asthme chez progéniture souris exposée BPA 2 mg/kg/j
Midoro, EHP, 2009
Données nouvelles
(In vivo, In vitro)
 Souris : Exposition génération F0 (BPA= 1,2 et 2,4 μg/kg/j de
12éme j gestation à 21j post-natal F1) => Effets sur la
spermatogénèse de la génération F3 (profils d'expression des
récepteurs stéroïdiens) (Salian Life Sc 2009 )
==> Effets transgénérationnels
 Singe : Exposition de la mère BPA= 50 µg/kg/j
==> Atteintes cérébrales chez l'enfant de même nature que
chez le rat (Leranth PNAS 2008)
 Cellule adipocytes : BPA= 0,1 nM +1nM blocage de
l’adiponectine, hormone des adipocytes  sensibilité insuline
(Hugo, EHP, 2008)
==>
BPA > Oestradiol
Données chez l'Homme
 Imprégnation :
◦ Urine USA :92,6 % (Calafat EHP 2008, 2009) F> H ; Prématurés =
8 x Enfants (6-8) > Adultes ; Faibles revenus > Hauts revenus;
Chine : 50% ; (Ye Env Res 2009)
◦ Sang, Cordon ombilical, Placenta ( 12,7ng/l) vs 3,1 ng/l plasma
maternel, 2,3ng/l plasma foetal (Schönfelder, EHP, 2002)
◦ Niveaux équivalents au niveaux mesurés chez l'animal (Expo
maternelle souris 25 µg/kg/j =>Impact sanitaire ; conc foetus
souris= conc foetus humain) (Vom Saal RepTox,2007)
◦ Lait jusqu'à 7 µg/l (Calafat, EHP 2006)
 Impact sanitaire
◦ Taux élevé BPA urinaire lié à Maladies coronariennes, Infarctus du
Myocarde, Troubles hépatiques, Diabète (Lang, JAMA 2008) :
Une norme européenne basée sur une
déontologie discutable (Doc. 9/7/2008)
le nouveau-né moins sensible que l ’adulte sur la
base d’une assimilation
paracétamol
= BPA
“ No information on the biotransformation of
BPA in human neonates is
available....qualitative conclusions on the
biotransformation of BPA in human neonates
may be drawn from toxicokinetic data such
as the paracetamol” ==> Meilleure
détoxification du Foetus/Adulte
Or Enzyme hépatique UGT
– 1/5 foetus/adulte (Cappiello,EJDP 2000
– Aucune activité UGTfoie foetus homme
(Strassburg, Gut2002 ) foetus rat (Matsumoto
EHP 2002)==> « This means that a fetus can
face a higher risk from BPA than adult »
(Kang, Tox 2006)
Une norme européenne basée sur une
déontologie discutable
 l’homme moins sensible que le rat (“rats would therefore
be more susceptible to BPA-induced toxic effects than
humans” )= Elimination urinaire sous forme de BPA
conjugué (non PE) plus élevée (mais non totale) chez
l'homme que chez le rat .
Mais :
 Urine  Hommes BPA 29,1%, BPA-Sulfate 4,8% BPAGluc 66,2% Femmes BPA 33,4% BPA-Sulfate 33,5%
BPA-Gluc33,1% (Kim Tox Let 2002)
 conjugaison/déconjugaison intestin
 fecés 56-82% BPA libre
(Kang,Tox 2006)
 BPA libre présent dans le lait maternel jusqu'à 7,3µg/L
(Calafat, 2006)
Quels Risques ?
 Quelle DJA ?
◦ Effets sur le comportement (Palanza ER 2008) + 30 études :
DMENO 10 µg/kg/j => DJA = 0,01 µg/kg/j (10 ng/kg/j)
◦ Baisse production sperme et fertilité 0,2 µg/kg/j (Vom Saal, TIH
1998) => DJA 0,2ng/kg/j
◦ Altération glande mammaire foetale 0,025 µg/kg/j (MunozdeToro, End 2005) => DJA 0,025 ng/kg/j
◦ Effets in vitro à partir de 1pg/kg (Wozniak, EHP 2005) =
0,001ng/kg
 Dose Journalière Moyenne : Nourrisson:1,6 µg/kg/j ; Enfants:
1,2 µg/kg/j; Adultes:0,4 µg/kg/j (EFSA 2002)
 Exposition nourrisson: 1 an , 9kg Consommation 500 ml/j
◦ Biberons chauffés à 70 °C, la migration varie de 228 à 521
µg/L==> DJ Max 28,9 µg/kg/j
DISTILBENE: 1948 : mise sur le marché, 1971:
retrait aux USA; 1977: retrait en France
Pb psychiatriques ?
K sein 1ère génération
Atteinte reproduction 2ème génération
D’après Cravedi Méd Sc 2007
Distilbène : comparaison Homme
Animal
Médicament
100 µg/kg > Années 50-70
pendant la grossesse
 Impact sur la
descendance:
malformations génitales,
infertilité, cancer (vagin)

 Bilan Comparaison
Souris/Homme

(Newbold EHP1995)
Effet Transgénérationnel
 Excès K sein
(Palmer,CEB 2006)
 Effet sur la 3ème
génération
(Titus-Ernstoff ,Epid 2008)
Le Système
endocrinien
Principales
sources de
sécrétion des
hormones
D’après www.astrazeneca .
Les perturbateurs endocriniens
1991 Déclaration de
Wingspread
Mise en évidence du rôle
de la perturbation
endocrinienne comme un
autre mécanisme d ’action
explicatif des maladies
chroniques : cancer,
reproduction, atteintes
mentales, diabète… mais
aussi de l'atteinte de la
faune
==> vision globale de
l ’écosystème
D’après Darbre, 2008
Différentes catégories de perturbateurs endocriniens
(d’après Cravedi, Méd Sc 2007).
Médicaments : Traitement ménopause (THS)
Cat 1 : Méthoxychlor, mancozeb, zineb, fenarimol, resméthrine,
deltaméthrine, métribuzin, ketoconazol, carbaryl, terbutyn,
fenitrothion,
Polybromés, perfluorés (Teflon), perchlorate…
Cadmium, arsenic, mercure, Benzo(a)pyrène, Dioxines....
Cosmétiques
: Anti UV Cat
BP2, 3MBC 3BC…
Principales
sources
de1 : PE
Parabens ( Anti-transpirants, Lingettes….)
Une source d’imprégnation de la
quasi-totalité de la population
BPA : 93 %
BP3 (Crèmes
anti-UV): 98 %
Perfluorés :98 %
Phtalates : 97 %
Tableau III. Exemples de composés œstrogéniques présents
naturellement dans des aliments ou à la suite de diverses
contaminations d’après Cravedi, Méd Sc 2007.
Les composés perfluorés
PFOS
PFOA
Dans les ustensiles de cuisine, les cosmétiques, les emballages (pizza et
pop corn par ex), dans l’imprégnation et l’imperméabilisation des textiles ,
vêtements, chaussures, meubles et moquettes, dans les peintures , les
lubrifiants et cires pour sols et voitures , dans les mousses anti-incendies.
PFOA,PFOS : données chez l'homme
 un excès de cancer : prostate en milieu professionnel
 baisse de la qualité du sperme : au Danemark : 2, 5
fois moins de spermatozoïdes chez les hommes les
plus imprégnés en PFOA et PFOS (Moyenne 6,2 M
spermatozoides/ml; limite fertilité = 5 M/ml)
 une atteinte du développement : baisse du poids de
naissance et taille aux USA corrélée négativement à la
concentration dans le sérum du cordon en PFOA et
PFOS
 une atteinte de la reproduction : baisse de la
fécondité liée au niveau d'imprégnation maternelle
==> Abandon du PFOA par DuPont annoncé Mardi 7/10
suite à la conférence de presse du RES
PCB et troubles du comportement
Jacobson and Jacobson 1996
Un contaminant ubiquitaire de l’homme et de
l’écosystème (lien aussi avec K sein)
24 heures après la naissance: atteintes
neurologiques chez les nouveau-nés dont la mère
avait consommé le plus des poissons contaminés en
PCB.
 4 ans : relation problèmes de mémoire à court
terme chez l’enfant et quantité de PCB dans le sang
de cordon ombilical
11 ans : baisse de QI de 6,2 points en moyenne,
associée avec exposition prénatale, mais pas avec
leur propre imprégnation sanguine. Problèmes
audiovisuels. Jusqu’à 2 ans de retard scolaire,
hyperactivité, attention.
L’exposition des baby boomers
DDT et Cancer du sein Cohn 2007
 jeunes mères 26 ans
 prélèvements de sang faits
entre 1959 et 1967
Chez les femmes nées après
1931 : Haut niveau DDT
= taux de K sein x 5
Développement des affections
mentales chez les enfants des
baby boomers: autisme,
hyperactivité > 1970 ?
Effluents de papeterie et
perturbation hormonale
1997: 1,7 km de l’usine
= 54,5% mâles
1999 : arrêt 17 jours
pendant la période de
reproduction
= sexe ratio près usine
normal.
2000: sexe ratio
= 61,3% mâles
Caractéristiques des Perturbateurs
endocriniens
Rapport de 1 à 10 000
Effet plus fort à faible dose qu’à forte dose
(Boulkhil, 2009)
Caractéristiques des Perturbateurs
endocriniens
2 pesticides (vinclozoline + prochloraz) + 1 plastifiant (DEHP) + 1 médicament (finastéride)
Effets de synergie : malformations génitales
(Christiansen, 2009)
Impact des Perturbateurs Endocriniens
chez l'homme  Nouveau paradigme
 Ancien paradigme (Paracelse1493-1541)
◦ « C'est la dose qui fait le poison »
<1945 Toxicité aiguë
◦ >1945  Toxicité chronique
 Nouveau paradigme (Theo Colborn 1996
“Our stolen future” “L'homme en voie de
disparition”) Rôle des Perturbateurs Endocriniens
- La période fait le poison : sensibilité de la
période de gestation
- Relation dose-effet non linéaire: effet plus
fort à faible dose qu'à forte dose
- Coexposition  Amplification de l'impact
- Ne pas attendre d'avoir la preuve
épidémiologique pour agir