Présentation

Les perturbateurs endocriniens:
quel rôle dans les maladies métaboliques
et cardiovasculaires ?
Gilles Nalbone
DR Inserm émérite
(Marseille)
Annecy 28 juin 2013
L’obésité: une véritable «pandémie» !
Etude ObEpi
2012
Au moins 400 millions d’adultes dans le monde
sont obèses.
15%
2012
L’OMS prévoit qu’en 2015, 2,3 milliards
d’adultes seront en surpoids, et plus de 700
millions seront obèses.
Syndrome Métabolique
Diabète
Risque cardiovasculaire
L’incidence croissante des maladies métaboliques:
uniquement un problème de vieillissement ?
Etude ObEpi
2012
Diabète
Atteinte de 10%
d’obésité
L’incidence croissante des maladies métaboliques:
Quelle part de la génétique ?
Elle est mineure
Le patrimoine génétique de l’Homme est resté
relativement stable depuis ces 50 dernières années
Qu’est-ce qui a changé depuis ?
Environnement et Santé
intimement liés et pourtant...
…souvent encore occultés !
" Pour approfondir la médecine, il
faut considérer d'abord les saisons,
connaître la qualité des eaux, des
vents, étudier les divers états du sol
et le genre de vie des habitants ”
Hippocrate
v. 460 - 377 av. J.-C.
« Airs, eaux, lieux »
La santé: à l’intersection du moi et
de ce qui n’est pas moi
A. Einstein «l’environnement, c’est tout ce qui n’est pas moi»
Le moi
-
Le terrain génétique
Le sexe
Origine ethnique
l’âge
L’environnement
Santé
- facteurs infectieux...
- milieu social, mode de vie
- alimentation
- profession,
- stress, bruits, ondes EM
- pollutions chimiques
Epigénome
Hasard ?
- régule l’expression des gènes,
- modulé par l’environnement,
- transmissible à la descendance
Environnement et maladies métaboliques
Les facteurs environnementaux identifiés
• Nutritionnels (excès calorique, flore microbienne
intestinale)
• Sédentarité
• Socio-économiques (stress, revenu, éducation...)
Un facteur supplémentaire
polluants chimiques, perturbateurs
endocriniens
Génétique/épigénétique
Phénotype:
ensemble des caractères observables
Dynamique de l’épigénome
L’épigénome, un
commutateur
de l’expression des
gènes
3 – micro ARN
Les premières observations suggérant un lien entre
environnement et modifications de l’épigénome
Observation nutritionnelle : restriction alimentaire fœtale avec faible poids
de naissance et rattrapage pondéral rapide, prédisposent à l’obésité et aux
troubles métaboliques plus tard dans la vie.
Hypothèse de Barker (David Barker, 1990): les pathologies peuvent
être programmées dès le stade fœtal mais ne se manifester que plus
tard dans la vie.
«origines développementales de la santé et des
pathologies chez l’adulte»
Les polluants chimiques modifient l’épigénome
Associés avec
hypométhylation de l’ADN
Conséquences
potentielles sur les
pathologies ?
l’Homme et les écosystèmes exposés aux
Perturbateurs Endocriniens (PE)
Environ 140 000 molécules de synthèse sont sur le marché,
Entre 1500-3000 posent problème pour la santé, dont les
perturbateurs endocriniens (PE): environ 800 molécules
Contamination avérée et quasi généralisée des
organismes vivants par les PE
Conséquences environnementales et sanitaires
Les PE: une classe particulière de polluants
?
Les PE seraient impliqués dans la forte progression observée depuis
environ 50 ans de certaines pathologies qui sont sous le contrôle des
régulations endocrines: cancers hormonaux-dépendants, dysfonctions
thyroïdiennes, troubles neurocomportementaux, de la reproduction, du
développement, de l’immunité, syndrome d’hypersensibilité chimique,
maladies métaboliques (diabète, obésité) et cardiovasculaires,…
Qu’est-ce qu’un PE ?
Définition basée sur le principe de la «causalité»
International
Programme on
Chemical
Safety
2002: “Un perturbateur endocrinien est une substance exogène,
seule ou en mélange, qui modifie les fonctions du système
endocrinien et provoque par voie de conséquence des effets
néfastes sur la santé chez des organismes sains, les souspopulations et la descendance”.
Définition basée sur la «sensibilité»
2009: «Un perturbateur endocrinien est une substance,
naturelle ou synthétique qui, lors d’ expositions
environnementale ou développementale inappropriées,
modifie les équilibres hormonaux et les régulations
homéostatiques qui permettent à l’organisme de
communiquer avec son environnement et d’y répondre»
PE ou pas PE ?
Fonction endocrine normale
- La tarte Tropézienne augmente la glycémie
- L’augmentation de la glycémie induit par réaction une augmentation de la
sécrétion d’insuline dans le sang
- L’insuline abaisse la glycémie à son niveau normal
- L’insuline revient à son niveau normal
Ce n’est pas une altération du système hormonal
La tarte Tropézienne n’est pas un PE !
Fonction endocrine perturbée
En revanche, une substance chimique exogène sera un PE si elle interfère
avec:
- la capacité du glucose à libérer l’insuline
- la capacité de l’insuline à interagir avec son récepteur
- la capacité de l’interaction insuline/récepteur à réguler la glycémie
Voies d’exposition aux PE
Les principales familles de PE
Persistants bio-accumulables (POP)
- pesticides/insecticides organochlorés (DDT, HCB): interdits,
- dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières organiques),
- PCB: pyralène, lubrifiants, adhésifs, peintures, papiers autocopiants, matériels informatiques.
Interdits depuis 87.
- PFC: composés perfluorés. Revêtements anti-adhésifs (Téflon®) et dans certains vêtements
imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements résistants à l’huile, mousses
carboniques, les cires à parquet et les insecticides.
- Antibactériens : triclosan (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants, dentifrices)
- Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto,
informatique...). Certains sont interdits.
- Alkylphénols : vêtements, agents tensioactifs, additifs de désencrage, adjuvants de formulation
de pesticides et autres produits agricoles, peintures à l’eau, pneus, adhésifs, papier carbone et
caoutchoucs haute performance. Certains sont interdits.
- Organostaniques, biocides : tributylétain (peintures antifouling, antisalissure, antimoisissure),
papier, cuir, textile. Interdits
- Métaux lourds: mercure, cadmium, plomb, nickel,
Les principales familles de PE
Peu ou moyennement bio-accumulables
- Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes et
conserves, ciments dentaires, certains contenants plastiques codes 3, 6 et 7).
Interdiction totale janvier 2015
- Phtalates: assouplissants des plastiques, emballages utilisés en cuisine,
jouets, produits cosmétiques et de soin (fragrances, déodorants),
revêtements médicaments, savons… certains seront interdits
- Parabènes : conservateurs cosmétiques,
- Pesticides organophosphorés: malathion, parathion, chlorpyrifos, atrazine...
- Pyréthrinoïdes : certains suspectés d’être PE
- certains résidus médicamenteux (hormones de synthèse)
- Phyto-oestrogènes
…/…
Cibles des perturbateurs endocriniens
D’après Diamanti-Kandarakis, E. et al.
Endocr Rev 2009;30:293-342
Mécanismes d’action des PE
- Lient les récepteurs naturels des
hormones (œstrogènes, androgènes,
thyroïdiennes) et d’autres récepteurs
membranaires et nucléaires (ncmER, ERRγ,
AhR, G protein-coupled 30, PPARγ, RXR…)
- Lient des protéines intracellulaires
(protéines de transport, enzymes)
Miment ou bloquent l’action des hormones et
interfèrent avec leur métabolisme (synthèse,
élimination, transport) de manière illicite
Se comportent comme des leurres hormonaux
Perturbent les régulations endocrines
PE
Récepteur
cellulaire
Hormone
Toxicologie des PE – changer de paradigme
- Faibles doses:
La dose fait le
poison
Pas si simple
avec les PE !
<<DJA, ≤ imprégnation humaine
- Réponses non monotones: changement de signe
de la courbe dose/réponse. Effets des faibles
doses plus forts que ceux doses plus élevées
- Effet cocktail: imprévisibilité de l’effet d’un PE
en mélange avec d’autres PE
Fenêtre d’exposition (exposition in utero, postnatale, enfance). Modifications épigénétiques,
effets transgénérationnels
Latence exposition/troubles, pathologie
Origines développementales de la santé et des pathologies chez l’adulte
Diamanti-Kandarakis E. et al. Endocrine Reviews. 2009
Vandenberg L.N. et al. Endocrine Reviews 2009
Réponse biologique
Les réponses non monotones des PE
Toxicologie classique
Dose
Perturbation
endocrine
Que signifie une DJA pour un PE ?
pas grand-chose !!
Des régulations biologiques sous l’influence de
réponses non monotones induites par les PE
La fenêtre d’exposition
De Vom Saal Berlin 2012
De Vom Saal Berlin 2012
Troubles métaboliques et
cardiovasculaires
Quels impacts des
perturbateurs endocriniens ?
Cibles des PE dans l’organisme: le lien probable avec les
troubles métaboliques
SNC
Sang
PE
Contrôle de la
Prise alimentaire
Foie
Tissu adipeux
Adiponectine
Leptine
Cytokines
AGL
....
Sensibilité insuline
lipoprotéines
Muscle
squelettique
Sensibilité insuline
Pancréas
Insuline
PE
Les mécanismes obésogènes
et diabétogènes des PE
Données expérimentales
PE et perturbations métaboliques
La majorité des études expérimentales montre un
impact des PE sur le métabolisme glucido-lipidique
Des effets non linéaires et transgénérationnels sont
observés
BPA et perturbations métaboliques transmises
à la descendance directe
Rates Sprague-Dawley gestantes exposées à 70 µg/kg/j BPA du J6 fécondation jusqu’à fin
de la lactation.
Poids de naissance plus élevé (mâles et femelles): +7.3% en moyenne
Au sevrage, seules les femelles présentent un poids plus élevé (+12%)
A l’âge adulte les rats présentent un poids plus élevé surtout sous régime gras+BPA. Effet +
marqué chez les femelles (+7%) = effet persistant du BPA chez la descendance.
Augmentation masse du tissu adipeux blanc plus marquée chez les femelles (x2.9) que chez
les mâles (x1.4).
Transcription gènes de l’adipogénèse et lipogénèse (SREBP, PPARγ, C/EBP-α…) augmentée
Somm E. et al. 2009, Environ Health Perspect
BPA et perturbations métaboliques transmises
à la descendance directe
•Souris OF-1 gestantes traitées BPA (J9-16) (10 et 100 µg/kg/j).
•Perturbations glucido-lipidiques chez les post-partum à 4 mois et
chez les descendants males à 6 mois
(Alonso-Magdalena et al. Environ Health Perpect 2010)
Naville et al.
♀
X
♂
Exposition à un mélange de 4 polluants à
faibles doses (dioxine, PCB153, phtalate,
BPA) + régime gras
Âge adulte
♂
Altérations expression
gènes du métabolisme
lipides, sexe-dépendant
♀
Exposition prénatale au tributylétain prédispose les
cellules souches à se transformer en adipocytes
Descendance
Exposition au TBT
Souris gestantes
Prélèvement
tissu adipeux
Isolement
cellules souches
Etude de la
différenciation
La différenciation des
cellules souches en
adipocytes
Hypométhylation des
gènes de l’adipogénèse
Kirchner et al. Mol Endocrinol 2010
Perturbateurs endocriniens et maladies métaboliques et
cardio-vasculaires
(obésité, diabète, athérosclérose)
Données épidémiologiques
PE et maladies métaboliques (diabète, obésité)
• Etudes contamination accidentelle ou fortes (Veterans Vietnam,
Seveso, Taïwan)
• Exposition professionnelle
• Etudes contamination moins élevée mais chronique:
- La « National Health And Nutrition Examination Survey »,
NHANES (US 1999-2002) et (2003-2004)
- Riverains de la rivière Hudson, grands lacs Canadiens USA
- Forts consommateurs de poissons de mer (pêcheurs)
Beaucoup d’études transversales – très peu d’études
longitudinales
Liens imprégnation PE - obésité et diabète
40
<25
Cas de diabète (%)
30
IMC
25-30
>30
20
Adapté de Goncharov et
al. Environ. Res. 2008,
10
0
<25
25-50
50-75
75-90
>90
Imprégnation en PE (percentile)
Association positive entre imprégnation PE et diabète,
plus marquée chez les obèses
PCB et diabète : méta-analyse
Thayer KA et al. Environ. Health Perspect 2012
Associations entre imprégnation Bisphénol A et MCV, diabète
Etude transversale NHANES (2003-2004), 1455 adultes, dosage BPA urinaire.
Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme, IMC, taille.
Lang et al. JAMA, 2008.
Association entre imprégnation BPA et obésité centrale
Etude transversale NHANES (2003-2006), 2740 adultes, dosage BPA urinaire.
Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme.
L’imprégnation en BPA est associée positivement au phénotype obèse
Carwile et al. Env Res 2011
Trasande et al JAMA 2012
Etude NHANES, 2838 sujets, 6-19 ans, mesure BPA urinaire, IMC et tour de taille, ajustement ethnie, âge, socioéconomique, sexe, apport calorique, télévision, et créatinine urinaire,
Le risque de développer une obésité est augmenté de plus d’un
facteur 2 chez les enfants et adolescents dont les niveaux de
BPA urinaire sont les plus élevés
Modifications épigénétiques et troubles métaboliques
Programmation fœtale de l’obésité
chez l’Homme par les polluants
Conclusion: les PE pourraient programmer dès le stade fœtal le
développement des maladies métaboliques et CV
Enfance, adolescence:
troubles glucido-lipidiques
Obésité
Atteintes in utero, gestation,
modifications épigénétiques
transmissibles
Exposition aux
PE
Aggravent, accélèrent des
pathologies sous-jacentes.
Interaction avec les gènes
Pathologies chez l’adulte
Diabète, obésité, MCV,
« Nous devons mener d'urgence davantage de
recherches afin de mieux connaître les
conséquences sanitaires et environnementales des
perturbateurs endocriniens. Les données
scientifiques les plus récentes montrent que des
communautés dans le monde entier sont exposées
aux perturbateurs endocriniens chimiques et aux
risques qui y sont associés. L'OMS collaborera avec
ses partenaires pour définir des priorités de
recherche afin d'étudier les liens entre les
perturbateurs endocriniens chimiques et la santé et
ainsi d'atténuer les risques. Il nous incombe à tous
de protéger les générations futures »
Dr María Neira, Directeur du Département Santé publique et
environnement de l'OMS. Février 2013
Réduire son exposition aux polluants chez soi
Réduire la contamination alimentaire:
X
6X
les pesticides: se nourrir bio de préférence, local et de saison
les PCB, dioxines: limiter la consommation de viandes, de poissons et
produits laitiers trop gras
bisphénol A, phtalates: éviter les conserves en métal, les canettes en
alu et privilégier les conserves et boissons vendues dans les
récipients en verre, éviter les plastiques codes 3, 6, 7.
X
Cuisiner sain:
Bisphénol A, phatalates: ne pas réchauffer au micro-ondes les plats
préparés dans les récipients en plastique
Perfluorés: éviter les revêtements anti-adhésifs Téflon, et privilégier le
verre, le gré, terre cuite, l’inox, la céramique, la fonte émaillée…
Réduire son exposition aux polluants chez soi
Réduire la contamination intérieure
- Aérer le plus possible
- Privilégier les matériaux sains plutôt que moquettes, textiles
synthétiques, revêtements plastiques, bois agglomérés
- Préférer une literie, équipements de salon sans retardateurs de
flamme
- Préférer les peintures sans COV
- Bannir les aérosols désodorisants, dépoussiérants, lingettes,
insecticides chimiques
- Préférer les produits naturels de nettoyage (vinaigre d’alcool, savon)
Un changement de paradigme pour intégrer les PE dans l’étiologie du
diabète, obésité, MCV
Nalbone et al.
Médecine/Longévité
2011
Environnement et modifications épigénétiques chez l’Homme
3422
Heijmans BT et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
Le degré de méthylation du gène IGF2 est inférieur chez les individus
soumis à la restriction alimentaire 60 ans auparavant, durant leur vie fœtale
précoce, mais pas tardive.
Un exemple : le BPA
Le BPA lie in vitro ERα et ERβ avec une affinité 10 000 fois moins élevée que l’œstradiol
Cependant, activité œstrogénique démontrée in vivo similaire à celle de l’œstradiol.
Domaine de liaison ligand-récepteur ER varie selon les composés et les tissus
Autres récepteurs que ER: ncmER, ERRγγ, AhR, G protein-coupled 30 (GPR30), GCR,
Voies de signalisation impliquées dans les faibles doses
Modifie l’épigénome (hyper et hypométhylation)
Hormones naturelles et PE présentent
le même type de réponse non-monotone
PCB et syndrome métabolique
Etude CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults)
Lee DH et al. 2011
PE ou pas PE ?
Fonction endocrine normale
- La tarte Tropézienne augmente la glycémie
- L’augmentation de la glycémie induit par réaction une augmentation de la
sécrétion d’insuline dans le sang
- L’insuline abaisse la glycémie à son niveau normal
- L’insuline revient à son niveau normal
Ce n’est pas une altération du système hormonal
La tarte Tropézienne n’est pas un PE !
Fonction endocrine perturbée
En revanche, une substance chimique exogène sera un PE si elle interfère
avec:
- la capacité du glucose à libérer l’insuline
- la capacité de l’insuline à interagir avec son récepteur
- la capacité de l’interaction insuline/récepteur à réguler la glycémie
Environnement et héritabilité épigénétique
La souris agouti:
couleur du poil et statut métabolique
dépendent du degré de méthylation
du gène agouti.
Les folates (B9) favorisent la
méthylation de certains gènes
Diabète
Obésité
+++
CH3
CH3
+/-
Lorsque des souris gestantes (brunes) sont nourries avec une alimentation
pauvre en folates, la descendance aura une fourrure claire et développera le
phénotype obèse.
Epigénétique: mécanisme rapide par lequel un organisme peut
répondre à un changement environnemental sans changer son code
génétique
Wolff GL et al. FASEB J (1998)