Les nouveaux marqueurs génétiques et biologiques des cancers de

52es Journées de biologie clinique Necker
thématique
– Institut Pasteur
à taper
Les nouveaux marqueurs génétiques et
biologiques des cancers de la prostate : intérêt
diagnostique, pronostique et thérapeutique
Stéphane Oudarda,b,*, E…... Barrascouta, J……… Ayllona, J………. Medionia, F…………. Scottea, B…….. Beuselincka
1. Introduction
Le développement des biomarqueurs pour le dépistage,
la détection et le pronostic du cancer de la prostate a
fait évoluer la prise en charge de cette maladie. Le cancer de la prostate constitue actuellement un problème
majeur de santé publique. Il se situe au premier rang des
cancers avec 62 245 nouveaux cas estimés en France
en 2005. Son incidence est en augmentation (+ 8,5 %
par an entre 2000 et 2006) en raison de l’effet combiné
du vieillissement de la population, de l’amélioration des
moyens diagnostiques et des meilleures techniques de
dépistage.
Bien que beaucoup de patients soient encore diagnostiqués avec des tumeurs de haut grade et à un stade
avancé, une proportion croissante est diagnostiquée à
des stades plus précoces de faible agressivité. Ce phénomène, appelé en anglais « migration scène » est probablement la conséquence d’une diffusion du dépistage
avec le dosage du PSA [1].
Depuis la découverte du PSA comme marqueur de l’adénocarcinome en 1980, le PSA est devenu l’outil indispensable du dépistage, du diagnostic précoce, de la
stadification et du suivi des patients atteints de cancer
prostatique. Cependant, ce marqueur biologique présente plusieurs limitations : les cancers associés à un
taux de PSA inférieur à 4 ng/ml ainsi que les faux positifs.
En effet, environ 15 % des cas de cancer de prostate
surviennent chez des patients ayant des taux sériques
très faibles de PSA [2]. Ces données ont obligé à une
utilisation plus prudente de ce marqueur, mais aussi à
la recherche de nouveaux marqueurs du cancer de la
prostate. Cette présentation a pour objectif de faire une
révision actualisée de ce que l’on connaît de ces marqueurs, dont quelques-uns sont déjà en utilisation dans
la pratique médicale.
a Service de cancérologie médicale
Hôpital Européen Georges-Pompidou (AP-HP)
20, rue Leblanc
75908 Paris cedex 15
b EA 4054 Université Paris Descartes – Paris 5
* Correspondance
stephane.oudard @egp.aphp.fr
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
2. Le PSA et ses multiples
utilisations
Le seuil de 4 ng/ml du PSA a été décrit comme offrant le
meilleur équilibre entre spécificité et sensibilité lorsque le
PSA est utilisé seul pour dépister un cancer de la prostate.
Avec ce seuil, la sensibilité du PSA varie de 72 à 90 %
avec une moindre performance en termes de spécificité.
Ainsi avec un seuil de 4 ng/ml, la valeur prédictive positive du PSA oscille entre 11 et 45 %. Ces valeurs varient
en fonction de la tranche de PSA examinée. Entre 4 et
10 ng/ml, la valeur prédictive positive est de 18-25 % et
au delà elle est de 58-64 %. Du fait de ces mauvaises
performances en terme de spécificité, le nombre de faux
positifs est élevé et responsable d’un grand nombre de
biopsies prostatiques inutiles et coûteuses.
Le second problème réside dans l’incidence du cancer
de la prostate parmi les patients ayant un PSA inférieur à
4 ng/ml qui est régulièrement évaluée entre 10 et 25 %.
Le problème pour cette population est de détecter des
tumeurs dont on n’est pas sur qu’elles aient un potentiel
évolutif justifiant un traitement. Cependant, on peut penser
qu’un dépistage plus précoce permette d’intervenir à un
stade plus aisément curable. De plus, Catalona et al. [3]
estime le taux de maladie localement avancée à 17 % et
Schroder et al. [4], le taux de Gleason > 7 à 48 %. Il semble donc pertinent de dépister ces cancers prostatiques
s’accompagnant d’un taux de PSA inférieur à 4 ng/ml
même si on ne peut affirmer à ce jour que cela améliore le
pronostic des patients dépistés. Dans l’objectif d’améliorer
ses performances (faux positifs et cancer de la prostate
à PSA < 4 ng/ml), le taux de PSA peut-être pondéré en
fonction de différents critères.
La pondération la plus intéressante en termes de gain
de spécificité est la densité du PSA (PSAD). LA PSAD et
la densité du PSA dans la zone de transition (PSAD-TZ)
sont le rapport du taux du PSA sur le volume prostatique
global et le volume de la zone de transition déterminés
par échographie. L’étude de la densité de PSA (PSAD)
et de la PSAD-TZ permet un gain réel en termes de spécificité mais également de sensibilité parmi les patients
ayant un PSA inférieur à 4 ng/ml. La spécificité rapportée de la PSAD est de 15 à 37 % avec une sensibilité de
plus de 90 % en fonction des seuils utilisés (de 0,78 à
0,1 ng/ml/cc). Elle permettrait ainsi d’éviter 15 à 37 % de
biopsies inutiles tout en méconnaissant pas plus de 10 %
des cancers prostatiques [5]. La PSAD-TZ est encore plus
Revue Francophone des Laboratoires - Février 2010 - Supplément au n°419 //
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performante. Avec des seuils compris entre 0,20 et 0,22 ng/
ml/cc, on obtient une sensibilité proche de 100 % avec
une spécificité de 22 à 35 % [6]. Cependant, les problèmes
de coût et de reproductibilité de cette technique limitent
son utilisation en première intention.
les androgènes et d’un membre de la famille du facteur de
transcription ETS [ERG (21q22.2), soit ETV1 (7p21.2), soit
ETV4 (17q21)] codant pour des facteurs de transcription
intervenant dans les voies de signalisation régulant la croissance cellulaire, la différenciation, la cancérogenèse.
De même, le rapport PSA libre sur PSA total (PSA L/T)
permet un gain en spécificité net mais uniquement en
cas de PSA inférieur à 10 ng/ml. Il est actuellement admis
qu’un PSA L/T < 15 % est en faveur d’un cancer prostatique, qu’un PSA L/T > 25 % est en faveur d’un adénome
ou d’une prostate normale et qu’entre les deux, il n’est
pas contributif. Une des limitations de l’utilisation du PSA
L/T est que la plupart des patients se situent entre 15 et
25 % ou le PSA L/T n’est pas informatif. Il ne saurait donc
être proposé en première intention dans le dépistage du
cancer de la prostate. Cependant cette mesure permet
d’éviter 20 à 30 % de biopsies inutiles tout en conservant
une sensibilité supérieure à 90 % [7, 8].
Ces mutations ont été observées dans 40 à 80 % des
patients avec un cancer prostatique, 20 % des néoplasies intraépithéliales prostatiques et plus rarement dans le
tissu prostatique bénin [12]. Une étude a été menée chez
252 patients atteints d’un cancer prostatique à un stade
T1a/b suivis pendant une médiane de 9 ans. Le gène de
fusion TMPRSS2-ERG a été associé le plus souvent à
des scores de Gleason > 7 (41 % contre 12 % ; p = 0,01),
à une mortalité plus élevée et une diffusion métastatique
plus importante (53 % contre 23 % ; p = 0,03). En analyse univariée, le rapport d’incidence cumulative était de
2,7 (95 % IC, 1,3-5,8 ; p < 0,01) pour l’association entre le
gène de fusion TMPRSS2-ERG et les décès et/ou évolution
métastatique du cancer de la prostate. Après ajustement
du score de Gleason, cette incidence cumulative était en
revanche non statistiquement significative [13]. Par ailleurs
les données de Nam à Toronto, chez des patients traités par chirurgie, ont été confirmées dans une série plus
importante de 165 patients présentant une tumeur localisée
traitée par prostatectomie totale entre 1998 et 2006. Le
sous-groupe présentant un gène de fusion (49,1 %) avait
un risque de rechute à 5 ans significativement supérieur
(58,4 % contre 8,6 % ; p < 0,0001) représentant, en analyse multivariée, le facteur pronostique le plus important
(HR = 8,6 ; IC 95 % 3,6-20,6) indépendamment du grade,
du stade et du taux de PSA [14].
Enfin, l’étude des isoformes du PSA libre et des autres
kallikréines humaines reste encore expérimentale. On
sait que le PSA est composé d’au moins 3 fractions. Une
fraction correspond au pro enzyme (pPSA) et est liée au
cancer. Une seconde correspond à une forme dégradée du
PSA (BPSA) et est hautement spécifique de l’hypertrophie
bénigne de la prostate. La troisième forme contient un certain nombre de variantes mineurs, mais semble composée
en grande partie de PSA intact, similaire à la forme naïve
active, à l’exception des changements structurels ou de
conformation qui le rendent enzymatiquement inactif [9].
3. Les biomarqueurs DNA
3.1. Les marqueurs épigénétiques
L’hyperméthylation des îlots des dinucléotides de guanine
cytosine (CPG) au niveau des régions de gènes promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs à été reconnue
comme événement important dans la tumorigenèse, y
compris du cancer de la prostate. Parmi plusieurs gènes
étudiés, le glutathion S-transférase (GSTP1) a montré une
hyperméthylation plus importante chez les patients avec un
cancer de la prostate. Ce gène a été analysé initialement
comme un marqueur pour distinguer entre tissu bénin et
malin. Par la suite, l’hyperméthylation GSTP1 a été étudiée
dans le sédiment urinaire comme un test non invasif pour
déterminer la nécessité de pratiquer des biopsies [10]. Une
étude a mis en évidence dans le sédiment urinaire la présence d’au moins un gène hyperméthylé chez 52 patients
présentant un cancer de la prostate subissant une prostatectomie radicale et 80 % de ces patients exprimaient
au moins trois gènes [11].
3.2. Les gènes de fusion
Des gènes de fusion ont été démontrés pour un certain
nombre de cancers, notamment pour les leucémies et les
lymphomes. Récemment, des études ont mis en évidence
des gènes de fusion chez des patients atteints d’un cancer
de la prostate. Ceci constitue un progrès majeur dans la
connaissance des événements moléculaires précoces de
la carcinogenèse de ce type de tumeurs. Les gènes de
fusion impliquent une partie du TMPRSS2, gène régulé par
26
Concernant la mise en évidence des gènes de fusion,
celle-ci fait appel en pratique à des techniques de FISH ou
de RT-PCR. Une équipe française de Nice a montré dans
une étude rétrospective que la détection par RT-PCR était
réalisable sur des blocs fixés en paraffine ou dans le formol
et a mis en évidence la présence de gène de fusion dans
72 % des cas de cancers prostatiques (40/55 cas) [15]. Un
test urinaire pour la détection du produit de fusion TMPRSS2ERG a été développé en utilisant l’amplification du RNA et la
PCR quantitative. Dans l’étude pilote menée chez 19 patients
avec un cancer de la prostate, un prélèvement urinaire a été
collecté après massage prostatique. Quarante-deux pour
cent des patients ont exprimé le gène de fusion dans les
urines. D’autres études sont nécessaires pour démontrer
l’utilité de cette analyse. Par ailleurs, uniquement une isoforme de ce gène de fusion a été évaluée dans cette étude,
sachant que c’est la plus fréquente [12].
3.3. Perte d’hétérozygotie
La perte d’hétérozygotie d’une cellule représente la perte
de matériel génétique provenant d’un des deux parents.
Celle-ci peut survenir par différentes voies, comme une
délétion, une conversion génique, une recombinaison
mitotique ou une perte chromosomique. La perte d’hétérozygotie est une anomalie génétique fréquente dans le
cancer de la prostate qui a été observée dans des multiples
localisations chromosomiques. Un groupe de recherche a
récemment travaillé pour le développement d’un marqueur
urinaire de perte d’hétérozygotie comme 7q31, 8p22, 12p13,
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13q14, 16q23.2 et 18q21. Chez 99 patients soumis à une
biopsie prostatique (dont 58 % présentaient un cancer de
la prostate), le DNA génomique a été obtenu après massage prostatique. En le comparant au rapport PSA L/T, la
perte d’hétérozygotie a présenté une sensibilité supérieure
(87 % contre 44 % ; p = 0,002) mais avec une spécificité
moins satisfaisante (55 % contre 76 % ; p = 0,006). Cette
anomalie a été confirmée avec une concordance de 86 %
dans les tissus prostatiques du sous-groupe de patients
soumis à une prostatectomie radicale [16].
4. Les biomarqueurs RNA
4.1. PCA 3
Parmi les gènes les plus spécifiquement exprimés dans
le cancer de la prostate, on relève aussi PCA3, dont la
description remonte à la fin des années 1990. Le PCA3
est probablement un des marqueurs les plus prometteurs
dans ce domaine. Dans une étude, le dosage urinaire du
PCA3 a été effectué chez 50 patients avant une première
série de biopsie prostatique indiquée pour élévation du PSA
ou toucher rectal anormal. Les résultats ont montré que le
PCA3 était significativement plus élevé chez les patients
ayant des biopsies prostatiques positives. Le PSA était lui
aussi élevé chez ces patients que chez ceux ayant des
biopsies négatives, mais de manière moins significative
que ne l’a été le PCA3 (p = 0,003 contre 0,015) et sans que
les deux marqueurs ne soient corrélés entre eux. La sensibilité du PCA3 était de 68,8 %, sa spécificité de 88,9 %
et sa valeur prédictive négative de 91,7 % [17]. Une autre
étude a démontré que le PCA3 pouvait être associé à un
risque de cancer chez les patients ayant eu des biopsies
négatives. Ainsi, les patients qui avaient un PCA3 élevé
avaient significativement plus de risque d’avoir un cancer
de la prostate sur une nouvelle série biopsique que ceux
avec un score PCA3 faible (c’est-à-dire < 35) (57 % contre
11 % ; p = 0,04) [18]. En pratique, le test PCA3 semble
apporter la spécificité qui manquait au dosage sérique
du PSA et pourrait en constituer un complément utile. Il
reste à déterminer ses indications en pratique clinique,
en privilégiant la distinction entre cancer et prostate non
cancéreuse, la distinction entre cancer évolutif et cancer
indolent ou encore la meilleur sélection des patients pouvant
réellement bénéficier des biopsies prostatiques.
4.2. Alpha-methyl-acyl CoA racemase
Deux études publiées simultanément en 2002 décrivent la régulation positive du gène codant pour l’alphamethyl-acyl CoA racémase (AMACR) dans les tissus des
cancers prostatiques. Les auteurs ont constaté que les
niveaux d’ARNm de AMACR étaient exprimés neuf fois
plus dans 88 % des tissus de cancer prostatique par rapport au groupe contrôle, de même que pour les lésions
précancéreuses. Cette surexpression a été confirmée par
des analyses en western-blot et par immunohistochimie.
Actuellement, il semble que la détection du AMACR soit
utile pour le diagnostic des tissus prostatiques non conclusifs [19, 20]. Une étude a évalué la faisabilité d’un test
urinaire. Des niveaux élevés ont été mis en évidence dans
18 des 26 patients présentant une suspicion de cancer
de la prostate (69 %). Les 12 patients ayant un diagnostic
positif de cancer ont présenté une sensibilité de 100 %
avec une spécificité de 58 % [21].
5. Les nouveaux antigènes
prostatiques
En dehors du PSA, plusieurs antigènes prostatiques spécifiques ont été évalués pour la détection du cancer de la
prostate, dont l’antigène prostatique spécifique de membrane (PSMA), l’antigène des cellules souches prostatiques
(PSCA) et le « early prostate cancer antigen » (EPCA) entre
autres. Malheureusement, les résultats ont été variés pour
le PSMA, et les données pour le PSCA et le EPCA sont
limitées. L’EPCA a démontré son utilité comme une protéine
nucléaire associée au cancer de la prostate. Ceci a été mis
en évidence par l’augmentation des anticorps anti-EPCA
chez les malades. Une étude a montré une sensibilité de
84 % pour la détection du cancer de la prostate par EPCA
avec une spécificité de 85 % [22]. Une équipe de l’université de Kagawa a confirmé ces données [23].
Récemment, des résultats ont été décrits concernant l’utilisation du test de EPCA-2, une protéine nucléaire associée
au cancer de la prostate. Le test ELISA pour EPCA-2 a
été capable de différencier entre des patients présentant
ou non un cancer de la prostate avec une sensibilité de
94 % et une spécificité de 92 % ; dans la même population, la spécificité du PSA était de 65 %. De plus, il a été
démontré la capacité du EPCA-2 à différencier entre des
patients avec un cancer prostatique localisé avec ceux qui
présentaient une maladie plus avancée. Il se pourrait donc
que l’EPCA-2 puisse être utile pour identifier les cancers
prostatiques agressifs. D’autres études sont nécessaires
pour valider ce nouveau marqueur [24].
6. Les cellules tumorales
circulantes
La détermination de cellules tumorales circulantes (CTC)
est actuellement utilisée comme un facteur pronostic
pour les patients présentant un cancer de la prostate
métastatique hormono-résistant. Une étude prospective a eu pour objectif de déterminer le rapport entre le
niveau de CTC en post-thérapeutique et la survie globale
chez 276 patients présentant un cancer de la prostate
hormono-résistant traité par une nouvelle de chimiothérapie et suivi mensuellement. Les patients ont été
stratifiés dans des groupes favorables ou défavorables
(CTC < 5 ou > 5 CTC/ pour 7,5 mL de sang prélevé). Le taux
de base des CTC avant démarrage de la chimiothérapie
était prédictif de la survie globale : les patients du groupe
défavorable (57 %) présentaient une survie globale plus
courte (11,5 contre 21,7 mois ; p < 0,0001). La mesure des
CTC à la semaine 2-5 a permis de prédire la survie globale
d’une meilleure efficacité que le dosage du PSA. De même,
une diminution du taux de CTC < 5/7,5 mL à la semaine 2-5 s’accompagne d’une meilleure survie par rapport
au groupe avec un taux de CTC > 5/7,5 mL (20,7 vs 9,5 mois,
P = 0,0001). La détermination des CTC semble être un
facteur prédictif indépendant pour la survie globale des
cancers prostatiques hormono-résistants [25, 26, 27].
Revue Francophone des Laboratoires - Février 2010 - Supplément au n°419 //
27
Dossier scientifique
7. L’intérêt de la sarcosine
Le métabolome désigne l’ensemble des composés organiques de petite taille (métabolites) présents dans une
cellule, un tissu ou un milieu biologique. L’analyse de
ce métabolome pourrait permettre la mise en évidence
de signatures moléculaires capables de discriminer les
tissus cancéreux des tissus sains [28]. Parmi ces métabolites, la sarcosine a montré son intérêt du fait des
liens démontrés entre l’augmentation du métabolisme
des acides aminés et de l’activité méthyltransférase,
d’une part, et la progression du cancer de la prostate,
d’autre part [29].
On a actuellement démontré l’augmentation de la concentration de sarcosine dans les tumeurs localisées par rapport
aux tissus sains et dans les cancers métastatiques par
rapport aux cancers localisés. Ces résultats ont conduit
à postuler que la sarcosine pourrait être un biomarqueur
prédictif de l’évolution du cancer de la prostate. La mesure
des taux de sarcosine dans les urines de patients ayant
subi des biopsies prostatiques montre que les concentrations du métabolite dans les urines des patients avec des
biopsies positives sont significativement plus élevées que
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28
celles observées dans les urines de patients avec biopsies négatives. Cependant, les études pour ce nouveau
marqueur sont encore limitées [28].
8. Conclusion
Le PSA a marqué le point de départ d’une augmentation
significative du nombre de patients diagnostiqués d’un
cancer de la prostate malgré ses limitations et sa pauvre
spécificité. Ceci a entraîné la réalisation d’un grand nombre
de biopsies afin de diagnostiquer cette pathologie s’accompagnant parfois d’un sur-traitement. Il devient donc urgent
de mieux définir le profil d’agressivité du cancer prostatique afin de proposer le traitement le plus adapté. Des
recherches ont été réalisées afin d’améliorer la spécificité
du PSA notamment à travers le développement d’isoformes
du PSA. Cet effort a amélioré nos connaissances sur la
biologie du cancer de la prostate mais peu sur l’efficacité
de sa détection. Les progrès de la biologie moléculaire
et la découverte des gènes de fusion vont probablement
dans le futur bouleverser la prise en charge diagnostique
et thérapeutique du cancer de la prostate. Une meilleure
connaissance des retentissements de ces gènes de fusion
ouvre la voie vers de futures thérapies ciblées.
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