Agalsidases (alfa, bêta)

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Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
Février 2003, XXIV, 1
2003, XXIV, 1
Évaluation
thérapeutique
Le Point sur
dans le traitement
de la maladie de Fabry
Valganciclovir
dans le traitement de la
rétinite à cytomégalovirus :
intérêt par rapport au ganciclovir
Le Point sur
Traitements
par la fludrocortisone
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
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Sommaire
Dossier du
CNHIM
Échos du CNHIM
Marie-Caroline Husson
2003 Tome XXIIV, 1
Le CNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
de dispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.
Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
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Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : 71987
IMPRESSION : b.combrun
14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France
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Président : J.F. Latour
Président fondateur : A. Mangeot †
Directrice : M.C. Husson
Promotion-Communication : N. Guillon
Secrétariat-Abonnement : N. Filomin
Conseil d'Administration : Ph. Arnaud
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K. Lhopiteau (Paris), AM Liebbe (Compiègne), J.
Maldonado (Marseille), Ch
Marty (Paris), J.L.
Prugnaud (Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte
(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado
(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi
(Besançon).
Éditorial
Nicole Baumann
4
5
1. Introduction
2. La maladie de Fabry
2.1. Physiopathologie
2.2. Symptomatologie
2.3. Épidémiologie
2.4. Diagnostic
2.5. Traitement symptomatique
3. Agalsidases alfa et bêta
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
10
Présentation
Production
Toxicologie
Pharmacologie
Essais cliniques
Effets indésirables
Renseignements thérapeutiques
4. Conclusion
22
5. Annexes
24
Valganciclovir
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dans le traitement de la rétinite à cytomégalovirus : intérêt par rapport au ganciclovir
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1. Introduction
27
2. Physiopathologie
27
3. Médicaments anti-CMV
27
4. Valganciclovir
28
5. Conclusion
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CENTRE NATIONAL HOSPITALIER
D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT
(CNHIM)
Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11
Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56
Mél : [email protected]
dans le traitement de la maladie de Fabry
Traitements par la
fludrocortisone
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1. Introduction
42
2. Physiologie du cortex surrénalien
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3. Fludrocortisone
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BULLETIN D’ABONNEMENT
Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
de revues indépendantes de formation
thérapeutique.
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41
du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
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Échos
du
CNHIM
É c h o s
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Procédures, procédures...
Ce premier numéro 2003 traite de sujets peu “courants” : la fludrocortisone, médicament sans AMM
ayant le statut de “préparation”, utilisée comme traitement substitutif d’insuffisances surrénaliennes
chroniques ; la maladie de Fabry - maladie rare - et son traitement par deux médicaments orphelins
commercialisés actuellement, les agalsidases alfa et bêta ; et enfin, le valganciclovir, antiviral efficace
par voie orale qui vient d’obtenir son AMM dans le traitement de la rétinite à cytomégalovirus chez le
sidéen. Trois sujets donc peu “courants” dans le paysage thérapeutique actuel, rarement voire jamais
traités dans la presse professionnelle (pour les deux premiers au moins), car concernant peu de patients
et donnant donc lieu à peu de prescriptions.
Dans le numéro suivant (numéro 2 - 2003) nous traiterons, à l’inverse, d’une classe thérapeutique intéressant beaucoup de patients, il s’agit des coxibs. Cette nouvelle classe d’antiinflammatoires est souvent évoquée dans la presse, et même très médiatisée. Son rapport bénéfice/risque mérite d’être examiné de près, réévalué, afin que chaque patient puisse en tirer tout le bénéfice dans le respect des
coûts légitimement supportés par la collectivité.
Les numéros suivants traiteront des médicaments de l’hémophilie, des immunosuppresseurs dans les
greffes, des thérapeutiques antiescarres...
Autant de sujets - inégaux quant au nombre de patients traités, quant aux types de pathologies concernées - que nous avons choisis sans aucune pression ni impératif extérieur quelconques, mais simplement
en réponse aux besoins des professionnels de santé qui nous lisent, et font confiance à nos évaluations.
En effet, dans Dossier du CNHIM, nous ne considérons pas qu’il y ait de “petits” et de “grands sujets”,
il n’y a que des évaluations utiles, nécessaires aux prescripteurs et aux dispensateurs. Il n'y a pas non
plus plusieurs méthodes pour traiter l’information sur le médicament mais une que nous mettons donc
en pratique pour chaque sujet. Elle nous donne le maximum de chances d’offrir un état des connaissances sur un sujet, d’approcher l’objectivité dans les évaluations thérapeutiques, en évitant surtout de
privilégier l’opinion de tel ou tel.
Cette méthode s’appuie sur une analyse rigoureuse des essais publiés, de toutes les informations disponibles. Tel est l’impressionnant travail, méticuleux et laborieux, réalisé par les auteurs - toujours
pharmaciens ou médecins “de terrain”, en exercice professionnel dans un établissement de santé - en
collaboration avec le comité de rédaction, le secrétaire de rédaction et la rédactrice en chef.
L’expérience est douloureuse pour les auteurs (peu d’auteurs la renouvelle d’ailleurs...), même s’ils la
reconnaissent enrichissante et formatrice.
Ensuite interviennent les relectures par les membres du comité scientifique et celles des experts choisis en fonction de leurs compétences spécifiques. Relectures qui, en pratique, conduisent à de nouvelles
analyses, de nouvelles évaluations et, au final, à une véritable réécriture de l’article.
C’est donc bien dans le respect de ces procédures d’analyse documentaire, d’écriture et de relectures
multiples que se trouve le meilleur garant de l’objectivité recherchée. Et ce sont encore ces procédures
de travail qui nous permettent finalement de fournir aux prescripteurs et aux dispensateurs un bilan
actualisé des connaissances qui leur permettra de choisir, ou de ne pas choisir, telle thérapeutique, pour
tel patient, d’évaluer le bénéfice à en tirer pour ce patient là en regard des risques encourus.
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2003.
Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 1
Amgen, Pfizer-Parke Davis
GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo
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Agalsidase
Évaluation thérapeutique
Éditorial
Résumé.
La maladie de Fabry est une maladie rare. C’est une maladie lysosomale due à un déficit en alpha-galactosidase A. Il en résulte une accumulation de glycosphingolipides, notamment le globotriasocylcéramide (Gb3 ou Gl3) surtout dans les lysosomes de l’endothélium vasculaire, les muscles lisses, et l’épithélium des principaux organes.
La transmission de la maladie de Fabry est héréditaire. Le gène de l’alpha-galactosidase A est porté sur
le bras long du chromosome X. Les femmes vectrices de la maladie l’expriment de façon variable. Un
patient atteint de la forme classique de la maladie de Fabry possède une enzyme non fonctionnelle dont
l’activité enzymatique est indétectable. Cependant, il existe des variants atypiques, notamment le
" variant cardiaque " caractérisé par une hypertrophie ventriculaire gauche, qui possèdent une activité
enzymatique résiduelle.
Les premiers symptômes - crises de douleurs, paresthésies, angiokératomes, hypohidrose et opacités
cornéennes - peuvent apparaître dans l’enfance ou l’adolescence. À l’âge adulte surviennent la protéinurie et l’insuffisance rénale. La mortalité la plus importante est due aux complications cérébrovasculaires et cardiovasculaires.
Les données chiffrées d’incidence sont variables.
Le diagnostic de la maladie de Fabry (par dosage de l’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A,
ou par recherche génétique) est tardif.
Le suivi des patients impose un traitement symptomatologique. Les paresthésies sont traitées par la
carbamazépine et la phénytoïne. Les complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires nécessitent
un traitement de l’hypertension, une prévention des complications et une surveillance particulière du
patient. Les complications rénales peuvent obliger à une transplantation rénale.
L’agalsidase alfa (REPLAGAL®) et l’agalsidase bêta (FABRAZYME®) sont des enzymes recombinantes. Les
deux ont la structure protéique de l’alpha-galactosidase humaine.
Elles pénètrent dans les cellules jusqu’aux lysosomes par endocytose médiée par les récepteurs au
mannose-6-phosphate.
Les deux médicaments sont indiqués comme traitement enzymatique substitutif à long terme lorsque
le diagnostic médical a permis de confirmer la présence de la maladie de Fabry. Ils constituent une
avancée thérapeutique et un nouvel espoir pour les patients. L’utilisation et l’efficacité à long terme doivent encore être évaluées.
Par ailleurs, il faut rester vigilant face aux réactions allergiques et voir si elles ne vont pas limiter les
possibilités de traitement à long terme.
Mots clés : agalsidase, alpha-galactosidase A, globotriasocylcéramide, glycosphingolipides, maladie de
Fabry, médicament orphelin.
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Agalsidase
Éditorial
Agalsidases alfa et bêta,
une nouvel espoir pour les patients atteints de la maladie de Fabry
La maladie de Fabry est une maladie lysosomale liée au chromosome X.
Elle atteint essentiellement les hommes, mais les femmes hétérozygotes peuvent être symptomatiques.
Le diagnostic enzymatique est aisé chez l’homme où l’activité est quasiment nulle dans cette
affection.
Chez les femmes, le dosage de l’enzyme n’indique pas clairement la déficience, et il est nécessaire de mettre en évidence la surcharge en sphingoglycolipides. L’enzyme déficiente est l’alpha-galactosidase A, nécessaire à la dégradation de céramides di et trihexosides de la série
globo, principalement le Gb3 (céramide-bêta glucosyl-bêta galactosyl-alpha galactose).
Tout comme la maladie de Gaucher, elle peut bénéficier d’un traitement enzymatique de remplacement de l’enzyme déficiente par perfusion intraveineuse d’agalsidase.
La mise en évidence d’un traitement substitutif ouvre l’espoir d’éviter les complications rénales,
cardiaques et neurologiques (accidents vasculaires cérébraux) liés à cette maladie.
L’agalsidase bêta ou FABRAZYME® (laboratoire Genzyme) a été la première à être utilisée ; elle
est fabriquée à partir d’une lignée originaire d’un hamster.
L'agalsidase alfa ou REPLAGAL® (laboratoire TKT) est produite par une lignée cellulaire d’origine
humaine. Venue plus tard sur le marché, elle a bénéficié de progrès technologiques, permettant de limiter la durée de perfusion.
Il est dommage que les deux agalsidases n’aient pas été comparées entre elles, car les essais
qui ont été conduits l’ont été en envisageant des critères différents.
Il s’agit d’un traitement contraignant nécessitant une perfusion toutes les deux semaines. Si le
coût en est élevé, l’intérêt clinique est évident. Des travaux sont encore nécessaires pour évaluer les effets à long terme.
Dr Nicole Baumann
Directeur de recherches, consultant en neurologie,
Laboratoire de Neurochimie
INSERM U 495
Hôpital de la Salpêtrière
4
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Agalsidase
Sonia Prot*
et la participation du comité de rédaction
* Service pharmacie, Hôpital Robert Debré, AP-HP
Remerciements : Nicole Baumann (Paris), Soumeya Bekri (Nice), Christine Broissand (Paris), JeanPierre Grünfeld (Paris), Thierry Levade (Toulouse), Irène Maire (Lyon), Robert Salvayre (Toulouse)
L’alpha-galactosidase A clive les résidus α-galactosyl
terminaux présents dans certains glycosphingolipides.
Son inactivité entraîne une accumulation de tous les
glycosphingolipides ayant un résidu terminal α-galactosyl dans les lysosomes des tissus de l’organisme, et
surtout dans les cellules qui en sont riches : les cellules endothéliales, périthéliales, et des cellules musculaires lisses.
1. Introduction
La maladie de Fabry est une maladie de surcharge
lysosomale du groupe des sphingolipidoses. Elle est
due à un déficit en alpha-galactosidase A*. Il en résulte une accumulation de glycosphingolipides dans de
nombreuses cellules de l’organisme. C’est une maladie rare, mais l’une des maladies lysosomales les plus
fréquemment retrouvées après la maladie de
Gaucher.
Maladie génétique, sa transmission est liée au gène
Gal A porté sur le chromosome X. Elle touche principalement les hommes mais également les femmes
hétérozygotes.
Elle a été décrite la première fois en 1898 de façon
simultanée par deux dermatologues, J. Fabry en
Allemagne et W. Anderson en Angleterre comme étant
un angiokératome corporel diffus (8). C’est pourquoi
elle est quelquefois nommée maladie de AndersonFabry dans la littérature anglo-saxone.
De façon tout à fait exceptionnelle, deux médicaments
orphelins ont obtenu une autorisation de mise sur le
marché au niveau européen le 7 août 2001 dans le
traitement de la maladie de Fabry. Il s’agit de :
- agalsidase alfa* ou
laboratoire TKT 5S,
REPLAGAL®
Les glycosphingolipides ainsi accumulés sont :
- le globotriaosylcéramide (Gb3 ou Gl3),
- le galabiosylcéramide (8),
- les glycosphingolipides des antigènes B et B1
des groupes B et AB ; les patients concernés présenteraient une forme plus sévère de la maladie, mais
rien n’est définitivement prouvé.
Un patient atteint de la forme classique de la maladie
de Fabry possède une enzyme non fonctionnelle dont
l’activité enzymatique est indétectable. Cependant, il
existe des patients atteints de variants atypiques qui
possèdent une activité enzymatique résiduelle (8).
2.1.2. Transmission
commercialisé par le
La transmission de la maladie de Fabry est héréditaire. Le gène de l’alpha-galactosidase A est porté sur le
bras long du chromosome X, en Xq22.1. La séquence
d’ADNc* entière a été déterminée (2). Puis le gène a
été totalement séquencé (17). Il est constitué de 7
exons*, 12 436 paires de bases.
De très nombreuses mutations du gène, causes de la
maladie, ont été décrites.
- agalsidase bêta ou FABRAZYME® commercialisé par le
laboratoire Genzyme.
2. La maladie de Fabry
L’étude des familles touchées permet souvent de
découvrir des nouvelles mutations. Il s’agit le plus
souvent de mutations ponctuelles (12).
2.1. Physiopathologie
La maladie de Fabry est due à un déficit en alphagalactosidase A (hydrolase lysosomale). Cette enzyme participe au catabolisme des glycosphingolipides.
Les glycosphingolipides sont des constituants physiologiques des membranes des cellules et des organites
intracellulaires (lysosomes, Golgi…). Ils synthétisés,
différemment selon leur structure, dans de nombreux
tissus (rein, globules rouges...).
2.2. Symptomatologie
Tableau 1, page 7
2.2.1. Formes classiques
La symptomatologie est directement reliée aux cellules touchées par l’accumulation de Gb3.
Le tableau 1 décrit les différents organes touchés lors
d’une maladie de Fabry " classique ".
2.1.1. Glycosphingolipides
Figure 1
* cf glossaire page 25
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Agalsidase
Figure 1 : Catabolisme des glycosphingolipides, place de l’alpha-galactosidase A
Remarque : le déficit en glucocérébrosidase (ou β-glucosidase) est responsable de la maladie de Gaucher, la plus
fréquente des maladies lysosomales.
2.2.1.1. Les premiers symptômes
Aujourd’hui, l’espérance de vie a été augmentée de 5
à 10 ans.
Les premiers symptômes peuvent apparaître dans
l’enfance ou l’adolescence. Il s’agit de crises de douleurs, d’acroparesthésies, d’angiokératomes, d’hypohidrose et d’opacités cornéennes et cristalliniennes.
La mortalité la plus importante est due aux complications cérébrovasculaires et cardiovasculaires (26).
Dans de rares cas, la mort est survenue à plus de 60
ans (8).
Les acroparesthésies représentent un symptôme
révélateur de la maladie. Elles correspondent à des
douleurs des extrémités, parfois très vives, qui sont
déclenchées par la chaleur (climat, fièvre, exercice..).
Elles peuvent être très invalidantes. Elles apparaissent chez l’enfant entre 5 et 10 ans environ. Elles ont
plutôt tendance à s’atténuer à partir de 20-30 ans.
C’est à l’âge adulte que surviennent la protéinurie et
l’insuffisance rénale (8).
2.2.2. Femmes hétérozygotes
Les femmes hétérozygotes vectrices de la maladie de
Fabry sont souvent considérées comme paucisymptomatiques. Cependant, 70 % d’entre elles présentent
des dépôts cornéens, 40 % des angiokératomes, et
10 % des acroparesthésies (8).
Dans les registres de malades dialysés, atteints de
maladie de Fabry, il est relevé environ 12 % de
femmes.
2.2.1.2. La maladie rénale
La maladie rénale est d’origine ischémique, secondaire à l’occlusion progressive des artères intra-rénales
du fait du dépôt de glycolipides dans les cellules musculaires lisses vasculaires.
La maladie rénale comporte le dépôt de glycolipides
dans toutes les cellules rénales. Le dépôt semble prédominer dans les podocytes ; toutefois, ce type de
lésion ne semble pas impliqué dans la progression de
la maladie rénale.
Devant la gravité de certains cas, certains auteurs
considèrent qu’il faudrait définir la maladie de Fabry
comme une maladie héréditaire dominante liée au
chromosome X (32). D’autres femmes sont au
contraire quasi-asymptomatiques. Cette variabilité
d’expression est attendue chez les hétérozygotes
dans une maladie liée à l’X, du fait du phénomène
d’inactivation au hasard d’un chromosome X.
Parmi les formes rénales, une forme prédominante
peut être isolée, caractérisée par l’absence de manifestations systémiques extrarénales importantes et
par la progression vers l’insuffisance rénale terminale.
C'est aussi à cause de cette inactivation au hasard de
l’X que l’activité enzymatique mesurée chez les
femmes vectrices de la maladie varie de 5 - 10 % à
une valeur complètement normale.
Avant les progrès de la dialyse et de la transplantation
rénale, les patients décédaient d’insuffisance rénale
terminale en moyenne vers 42 ans.
De façon générale, les femmes peuvent présenter les
mêmes symptômes que les hommes mais généralement un peu plus tardivement (6).
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Agalsidase
Tableau 1 : Symptomatologie de la maladie de Fabry (d’après 13, 18, 28)
Symptômes
Peau
Angiokératomes* :
- sur le tronc, l’ombilic, le périnée, le scrotum, les genoux,
- présents dans 70 % des observations,
- souvent dès l’enfance, permettant un diagnostic précoce.
Glandes
sudoripares
Hypohidrose, anhidrose.
Œil
Opacité cornéenne (cornée " verticillée "), opacité du cristallin, atteinte rétinienne
Chez les hommes atteints et chez 70% des femmes hétérozygotes asymptomatiques
Système nerveux
périphérique
-
Crises douloureuses aiguës paroxystiques (chez 70 % des patients).
Neuropathie périphérique.
Sensations de brûlure intense des mains, des pieds.
Acroparesthésie chronique qui constitue en général le premier signe de la maladie.
Rein
-
Protéinurie (apparaît entre 20 et 30 ans).
Insuffisance rénale chronique (apparaît entre 20 et 50 ans).
Hyperazotémie.
Corps de Malte dans les urines (corps lipidiques biréfringents en lumière bipolaire).
Cœur
-
Hypertrophie ventriculaire gauche.
Troubles de la conduction.
Valvulopathie, insuffisance mitrale (chez 50 % des hommes).
Hypertension artérielle.
Douleurs thoraciques angineuses.
Ischémies myocardiques.
Infarctus du myocarde.
Insuffisance cardiaque congestive.
-
Atteinte cérébrovasculaire.
Accident vasculaire cérébral.
Épilepsie.
Troubles psychiatriques.
Hémiplégie.
Surdité (30 % des malades environ).
Démence (probablement due à des accidents vasculaires cérébraux répétés).
Vaisseaux du
système nerveux
central
Ce sont des phénomènes surtout dus à des artériopathies de la circulation vertébrobasilaire récurrents. Les malades hétérozygotes ont des symptômes moins intenses et à un
âge plus avancé (23).
Poumons
-
Bronchite chronique.
Dyspnée.
Toux.
Asthme.
Syndrome obstructif.
Tube digestif
- Diarrhées.
- Douleurs abdominales.
Beaucoup de femmes malades ont eu des acroparesthésies, habituellement moins marquées que chez les
hommes. Les angiokératomes sont très rares. Les
dépôts cornéens sont très fréquents.
2.2.3. Variants de la maladie
A côté des formes classiques de la maladie de Fabry
et de l’atteinte des hétérozygotes, des variants ont
été décrits.
La manifestation viscérale la plus importante est l’hypertrophie cardiaque, accompagnée de troubles de la
conduction intracardiaque, nécessitant la mise en
place d’un stimulateur cardiaque. Ces manifestations
se développent avec le temps ; elles sont rares chez
la femme jeune, probablement bien plus fréquente
après 50 ans.
2.2.3.1. Variant cardiaque
Le " variant cardiaque " correspond à des patients
principalement asymptomatiques à l’âge où d’autres
hommes sont déjà sévèrement atteints. Leur principal
symptôme est l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).
7
Organes touchés
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Agalsidase
Compte-tenu de l’importance du métabolisme du Gb3
au niveau du tissu myocardique, l’activité résiduelle
de l’alpha-galactosidase A serait insuffisante pour
prévenir le dépôt de Gb3 dans les cellules myocardiques.
L’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A est
très variable en fonction des différentes mutations.
En cas de difficulté diagnostic, il vaut mieux mesurer
la surcharge en Gb3 qui est la preuve indiscutable du
dysfonctionnement enzymatique.
est atteint de la maladie de Fabry. Un dépistage effectué dans la population australienne a montré qu’un
enfant sur 117 000 naît avec la maladie de Fabry (21).
En fréquence, la maladie de Fabry est la deuxième
des sphingolipidoses lysosomales après la maladie de
Gaucher (4).
2.4. Diagnostic
2.4.1. Généralités
Une étude japonaise (25) a montré que parmi les hommes
ayant une HVG, 3 % étaient atteints de la maladie de
Fabry. Aussi, lors d’une HVG inexpliquée, la maladie
de Fabry doit faire partie du diagnostic différentiel (15).
Le diagnostic de la maladie de Fabry devrait être posé
sur les acroparesthésies qui constituent en général le
premier signe de la maladie.
Il est alors important d’établir le diagnostic pour les
autres membres de la famille (diagnostic prénatal et
détection des hétérozygotes asymptomatiques).
Le diagnostic pré-natal peut se faire soit par biologie
moléculaire, soit par détermination de l’activité enzymatique et du sexe fœtal.
L’étude du Gb3 urinaire permet le plus souvent une
bonne détection d’une hétérozygote, même quand
l’activité enzymatique est diminuée.
L’avantage indiscutable des études mutationnelles est
d’identifier la mutation chez le malade initial puis de
rechercher cette mutation chez toutes les femmes
vectrices potentielles car ces dernières peuvent présenter n’importe quelle activité de l’alpha-galactosidase et une activité normale n’exclut rien.
2.4.1.1. Déficit en alpha-galactosidase A
Après suspicion clinique, la confirmation biologique de
la maladie de Fabry repose chez l’homme sur la mise
en évidence d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A, qui est effondrée (0 à 4 %), sur leucocytes
ou fibroblastes en culture. Il peut subsister une activité résiduelle.
2.4.1.2. Femmes vectrices
Chez la femme, une recherche biologique moléculaire
et génétique est nécessaire car le dosage enzymatique n’est pas forcément révélateur, du fait d’une
inactivation de l’X qui peut être déséquilibrée dans les
cellules étudiées en faveur de l’X non atteint.
L’identification sur le gène de l’alpha-galactosidase A
des mutations responsables permet ensuite les études
familiales chez les vectrices potentielles de la famille
(28). La mise en évidence de Gb3 dans le sédiment
urinaire est quasi constante chez les femmes vectrices.
2.2.3.2. Autres variants.
De façon ponctuelle, des patients présentent une partie seulement du tableau classique de la maladie de
Fabry, ce qui détermine d’autres variants. Le fait
que des mutations soient communes à ces variants et
à la forme classique de la maladie prouve que d’autres
facteurs inconnus contribuent aux différences entre
les phénotypes : le type de mutation, l’exon touché,
la variation moléculaire engendrée ne suffisent pas à
expliquer ces différences (8).
2.4.1.3. Intérêt de la biopsie rénale
La ponction biopsie rénale est très caractéristique et
permet également de faire le diagnostic. L’aspect de
la surcharge lysosomale en microscopie électronique
est également caractéristique.
Remarque. La différenciation entre la maladie de
Fabry classique et les variants est de plus en plus remise en question : la maladie de Fabry est caractérisée
par une hétérogénéité phénotypique affectant des
patients présentant des tableaux cliniques plus ou
moins complets, et des âges variables d’apparition
des différents symptômes.
2.4.1.4. Moyenne d’âge lors du diagnostic
La moyenne d’âge lors du diagnostic est de 29 ans en
Angleterre. En France, le diagnostic serait plus précoce.
Un tiers des patients sont détectés car ils présentent
une protéinurie (24).
La maladie de Fabry est parmi les maladies lysosomales celle dont le diagnostic est en moyenne le plus
différé par rapport à l’apparition des premiers symptômes car difficile à réaliser.
2.3. Épidémiologie
Il est difficile d’établir une incidence précise de la
maladie de Fabry pour les raisons suivantes :
- il s’agit d’une maladie rare,
- le diagnostic est souvent tardif, voire méconnu,
2.4.2. Mesure de l’activité enzymatique
2.4.2.1. Méthodologie
Le diagnostic biochimique de la maladie de Fabry
repose sur la mise en évidence du déficit en alphagalactosidase A, enzyme ubiquitaire, dans le plasma,
le sérum, les leucocytes et pour le diagnostic prénatal, le trophoblaste ou les cellules amniotiques cultivées (3, 16) :
- soit par fluorimétrie (substrat = 4 méthylombelliferyl-α-Dgalactopyranoside),
- les mutations responsables de la maladie sont nombreuses,
- la fréquence des patients atteints du variant cardiaque est difficile à estimer,
- les femmes vectrices de la maladie l’expriment de
façon variable.
Tous ces critères font qu’à travers la littérature, les
données chiffrées d’incidence sont variables.
- soit par colorimétrie (avec le p-nitrophényl-α-D
galactoside).
Certains auteurs (8) estiment qu’un homme sur 40 000
8
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Agalsidase
Dans certaines cellules (fibroblastes en culture, cellules amniotiques en particulier) il est nécessaire
d’utiliser un inhibiteur de l’alpha-galactosidase B lysosomale : la N-acétylgalactosamine, dont la présence
améliore la spécificité de la mesure (20).
amplification des gènes de malades, des fragments
fluorescents de gènes non mutés sont ajoutés pour
être appariés. Les variations des pics de fluorescence
correspondent à des mauvais appariements de gènes
et donc à des mutations.
La détection des populations à risque (patients
atteints d’une hypertrophie ventriculaire gauche ou
d’insuffisance rénale chronique) peut se faire par
DBFP (Dried Blood spots sampled on Filter Paper).
Cette technique, qui reste encore à valider, est une
réaction de fluorimétrie, effectuée sur cercles de
papiers imbibés de réactifs. Une seule goutte de sang
suffit (5). Elle a été utilisée dans certaines études
pour le dépistage néonatal. Les limites de la méthode
ne sont pas encore connues. Le déficit constaté doit
ensuite être vérifié par une méthode enzymatique
classique.
Le dosage du taux de Gb3 est à la fois :
- un des critères d’évaluation des nouveaux traitements de la maladie de Fabry (voir ci-dessous),
- un élément de diagnostic des femmes vectrices
(mise en évidence du Gb3 dans le sédiment urinaire).
La mesure du Gb3, que ce soit dans l’urine, le plasma
ou les biopsies, n’appartient pas à la démarche diagnostique de routine. Il n’existe pas de valeur normale consensuelle.
2.4.2.2. Résultats
2.4.5. Conclusion
Chez les hommes atteints de la forme classique de
la maladie de Fabry aucune activité enzymatique résiduelle n’est détectable (0 à 5 % de la normale).
Cependant, chez les variants atypiques, la recherche
d’une activité enzymatique peut donner des résultats
très variables (des activités plasmatiques et leucocytaires variables et pas forcément concordantes).
Chez le sujet mâle atteint, la confirmation du diagnostic biochimique se fait grâce au génotypage, alors que
chez la femme hétérozygote seule l’approche moléculaire peut permettre d’établir le diagnostic de certitude.
Une fois le diagnostic réalisé, les patients sont suivis
cliniquement.
Chez les femmes hétérozygotes, le diagnostic biochimique est plus aléatoire en raison de l’inactivation
aléatoire du chromosome X : l’activité enzymatique
peut varier de 10 % à une activité complètement normale (pour mémoire, les valeurs normales varient
environ de 80 % à 130 % de la valeur moyenne).
Remarque : le dosage de l’activité enzymatique de
l’alpha-galactosidase A n’a aucun intérêt dans le suivi
d’un malade qui, sauf en cas de thérapie génique,
conservera à vie son déficit.
2.5. Traitement symptomatique
Dans ce contexte, l’étude du Gb3 dans le sédiment
urinaire, l’étude génétique, et la mise en évidence de
la mutation responsable peuvent permettre un diagnostic plus fiable des femmes vectrices.
Le suivi des patients impose un traitement symptomatique.
2.5.1. Acroparesthésies
2.4.3. Diagnostic génétique
Les acroparesthésies sont traitées par la carbamazépine et la phénytoïne qui diminuent la fréquence des
accès douloureux ou les suppriment (mieux que les
analgésiques, y compris les morphiniques). Aucune
spécialité contenant de la carbamazépine ou de la phénytoïne ne possède l’indication spécifique du traitement des douleurs neurogènes de la maladie de Fabry.
Aucune étude ciblée sur cette maladie n’a été menée
pour évaluer la réelle efficacité de ces traitements.
Mais à défaut d’étude, ils sont utilisés comme seul
recours dans ces douleurs importantes qui surviennent dès l’enfance, souvent avant que le diagnostic de
maladie de Fabry ne soit posé.
Le diagnostic se fait par séquençage du gène, précédé ou non d’un criblage. La recherche d’une mutation
identifiée peut se faire ensuite par diverses méthodes
classiques (PCR et digestion, PCR et hybridation avec
des oligonucléides spécifiques d’allèles...) (1, 11).
Le diagnostic moléculaire se fait essentiellement par
séquençage du gène :
- séquençage du CDNA (ADNc) qui permet de
rechercher les mutations dans la partie exonique,
- séquençage des parties exoniques des jonctions intron-exon et des parties 3’ et 8’ du gène.
Quelques rares remaniements peuvent échapper à
cette détection et d’autres techniques peuvent être
mises en œuvre :
- PCR et SSCP (1) : après amplification des gènes par
PCR (Polymerase Chain Reaction), le SSCP (Single
Stranded Conformation Polymorphism) permet une
comparaison des polymorphismes de conformation
des simples brins d’ADN obtenus entre des patients
atteints de la maladie de Fabry dont les mutations
sont déjà connues, des patients dont la mutation n’a
pas encore été déterminée et des patients non
atteints par la maladie de Fabry.
- FAMA (11) : la détection des mauvais appariements
d’ADN par fluorescence
peut se faire par FAMA
(Fluorescent Assisted Mismatch Analysis) ; après
2.5.2. Complications
cardiovasculaires et cérébrovasculaires
Les complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires
ne peuvent pas être traitées. Le traitement de l’hypertension vise à éviter un facteur de risque supplémentaire.
2.5.3. Complications rénales
Les complications rénales peuvent obliger à une dialyse voire une transplantation rénale (cependant, il
n’y a pas de transfert de l’enzyme du greffon vers les
autres organes). Une étude (29) a rapporté 2 cas de
transplantation rénale et un cas de patient en attente
d’une greffe.
9
2.4.4. Dosage du taux de Gb3
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Page 10
Agalsidase
Le diagnostic de la maladie de Fabry n’a été que
rétrospectif chez les deux patients déjà transplantés.
Les donneurs étaient des parents proches. Ce sont les
mauvaises suites de la greffe qui ont permis de diagnostiquer la maladie de Fabry. Les femmes vectrices
ne doivent pas être choisies comme donneur, ce qui
limite le nombre de donneurs potentiels intrafamiliaux.
3.3. Toxicologie (34)
Les études pharmacologiques de tolérance chez l’animal et les études de toxicité à dose unique et à doses
répétées n’ont mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme.
Aucune précision n’est apportée quant à la sécurité
virale concernant ces deux médicaments.
3.3.1. Agalsidase alfa
3. Agalsidases alfa et bêta
Aucun potentiel génotoxique ni cancérogène n’a été
mis en évidence avec l’agalsidase alfa, mais aucune
étude n’a été menée concernant la parturition ou le
développement périnatal/post-natal. Le passage de
l’agalsidase dans le placenta n’est pas connu.
3.1. Présentation (34)
REPLAGAL®
FABRAZYME®
Agalsidase alfa
Agalsidase bêta
Code ATC : A16AB03
Code ATC : A16AB04
3.3.2. Agalsidase bêta
Aucune étude sur le pouvoir carcinogène, le pouvoir
mutagène et la reproduction n’a été réalisée avec
l’agalsidase bêta.
L’agalsidase bêta ne doit pas être utilisée pendant la
grossesse à moins d’une nécessité absolue.
REPLAGAL®
1 mg/ml solution FABRAZYME® 35 mg poudre
injectable pour perfusion
pour perfusion
EU/1/01/189/001
563 400.5
AMM (03/08/2001)
Prescrition restreinte
Réserve hospitalière/CSP
Art.R.5143-5-2
Médicament orphelin
EU/1/01/188/001-003
563 397.4
AMM (03/08/2001)
Prescrition restreinte
Réserve hospitalière/CSP
Art.R.5143-5-2 Liste I
Médicament orphelin
ASMR 2
ASMR 2
Aucune donnée n’étant disponible sur les effets chez
les nouveau-nés de l’exposition à l’agalsidase bêta par
l’intermédiaire du lait maternel, il est recommandé
d’arrêter l’allaitement en cas d’utilisation du FABRAZYME®.
3.4. Pharmacologie (34)
TKT EUROPE 5S AB ; GENZYME B.V. ; GOOIMEER
RINKBYVAGEN 11B ; SE 182 10 ; NL-1411 DD NAARDEN
PAYS-BAS
36 DANDERYD ; SUÈDE
3.4.1. Pharmacodynamie
L’agalsidase alfa et l’agalsidase bêta sont des enzymes
exogènes. Ce sont des alpha-galactosidases A recombinantes humaines produites sur fibroblastes humains
(agalsidase alfa) ou sur cellules d’ovaires de hamster
chinois génétiquement modifiées (agalsidase bêta).
Conservation entre +2°C Conservation entre +2°C
et +8°C pendant 12 mois et +8°C pendant 18 mois
3,5 ml de concentré à
diluer pour perfusion dans
un flacon de 5 ml (verre de
type I) fermé par un bouchon de butylcaoutchouc
recouvert d’une résine fluorée et une capsule hermétique en aluminium pourvue en son centre d’une
languette d’ouverture.
3,5 mg d’agalsidase alfa
par flacon.
Poudre en flacon de 20 ml
de verre (type I) muni
d’un bouchon (butyle siliconé) et d’un scellé en
aluminium avec une capsule en plastique.
35 mg d’agalsidase bêta
par flacon.
Boîte unitaire.
Boîte unitaire.
Les deux enzymes recombinantes ont la structure
protéique de l’enzyme humaine.
Elles pénètrent dans les cellules jusqu’aux lysosomes
par endocytose médiée par les récepteurs au mannose-6-phosphate. Le pH acide du lysosome favorise
leur activité. Elles pallient le manque d’enzyme endogène.
3.4.2. Pharmacocinétique
Tableaux 2 et 3, page 11
Les profils plasmatiques ont été étudiés aux doses
suivantes :
- REPLAGAL® : 0,007 à 0,2 mg/kg,
- FABRAZYME® : 0,3 ; 1 et 3 mg/kg.
3.2. Production (34)
La pharmacocinétique est non linéaire en raison de la
saturation de la clairance.
Agalsidase alfa
Agalsidase bêta
L’agalsidase alfa est obtenue par génie génétique
dans une lignée cellulaire
humaine (fibroblaste).
L’agalsidase bêta est obtenue par génie génétique
sur
cellules
d’ovaires
d’hamster chinois (CHO).
3.4.2.1. Spécificité du
Liste des excipients :
- phosphate monosodique
monohydraté,
- polysorbate 20,
- chlorure de sodium,
- hydroxyde de sodium,
- eau ppi.
Liste des excipients :
- mannitol,
- phosphate monosodique
monohydraté,
- phosphate disodique
heptahydraté
L’absorption hépatique est estimée à 10 % de la
dose administrée. Après 6 mois de traitement, la
pharmacocinétique s’est altérée chez 12 des 28
patients, avec la formation d’anticorps et augmentation visible de la clairance, mais sans effet cliniquement significatif.
REPLAGAL®
Après 6 mois de traitement, une augmentation de la
clairance a été constatée. La demi-vie tissulaire a été
estimée à plus de 24 heures dans le foie.
10
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Page 11
Agalsidase
Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques RCP
Agalsidase bêta
REPLAGAL®
FABRAZYME®
Cmax
proportionnel
à la dose
2000 à 3500 ng/ml
AUC 0-∞
proportionnel
à la dose
370
à
µg.min/ml
Volume
moyen de
distribution
17 %
du poids corporel
0,12 à 0,57 l/kg
Demi-vie
moyenne
d’élimination
108 ± 17 min
80 à 120 min
3.5.1. Premières tentatives
Une première tentative pour pallier le déficit enzymatique par perfusions de plasma, a été réalisée en 1970
chez deux patients (30). Une augmentation de l’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A plasmatique et une diminution de la concentration sérique de
Gb3 ont été obtenues.
L’effet a été maximal 6 heures après la perfusion, et
a disparu après 7 jours. Cependant, la faible concentration d’enzyme présente dans le plasma implique la
perfusion de gros volumes protéiques dangereux pour
les patients insuffisants rénaux.
780
En 1973, certains auteurs (3) ont injecté l’enzyme
déficitaire elle même. Il s’agissait d’alpha-galactosidase A purifiée issue de tissu placentaire humain.
Comparée à la perfusion de plasma ou de plaquettes
et de leucocytes, l’injection d’enzyme purifiée s’est
avérée plus efficace, permettant une diminution de 58 %
du taux plasmatique de Gb3 en quarante minutes,
pour revenir au taux d’origine après 48 heures.
Le pH optimal d’activité de l’enzyme a été déterminé
à 4,4, ce qui explique son activité dans les lysosomes,
et son inactivité au pH plasmatique.
- suite à l’administration de 0,2 mg/kg de REPLAGAL® en
perfusion de 20 à 40 minutes,
- ou suite à l’administration de 1 mg/kg toutes les
deux semaines de FABRAZYME® en un temps moyen de
perfusion d’environ 300 minutes.
Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques
recueillis lors d’essais cliniques
Agalsidase alfa
(30)
3.5.2. Essai de phase I
Agalsidase bêta
(10)
Tableau 4, page 13
Tmax
20 à 24 minutes
NR
Cmax
Proportionnel
à la dose
NR
AUC 0-∞
Proportionnel
à la dose
17 %
du poids corporel
Le statut particulier de médicament orphelin permet
d’accélérer le processus normal des essais cliniques.
Volume
de
7,3 l à 14,6 l
distribution
(8 à 24 % du
au
steady
poids corporel)
state
80 à 330 ml/kg
Il est ainsi possible de combiner les essais de phase I
et de phase II, étant donné le petit nombre de patients
concernés et le peu de pertinence d’une thérapie de substitution enzymatique chez le volontaire sain (9).
Demi-vie
plasmatique
15, 20 et 45 min
pour les groupes
A, B, C
3.5.3. Essai de phase I/II
42 à 117 minutes
122 à 208 ml/min,
(1,3 à 3,1 ml/min/kg)
Supérieure de 65
C l a i r a n c e % à la clairance de
plasmatique la créatinine : d’où
de la protéine une autre voie de
clairance : celle
des récepteurs au
mannose 6P.
Tableau 5, pages 14-15
3.5.4. Essais de phase III
3.5.4.1. Agalsidase alfa
Tableau 6, pages 16-17
3.5.4.2. Agalsidase bêta
diminue de
4 à 1 ml/min/kg
avec l’augmentation des doses
Tableau 7, pages 18
3.5.4.3. Discussion
Les deux études de phase III montrent que la substitution enzymatique par une alpha-galactosidase A
recombinante humaine, ou agalsidase, issue soit de
cellules d’ovaires d’hamster chinois, soit de fibroblastes humains, diminuent le taux de Gb3 plasmatique et urinaire.
La sélection des patients a cependant été différente
entre les deux essais. Dans l’essai de l’agalsidase bêta
les patients n’ont pas été sélectionnés sur la douleur,
et restaient sous antalgique, d’où l’absence de significativité des variations d’évaluation de la douleur.
A : 0,3 mg/kg ; B : 1 mg/kg ; C : 3 mg/kg
3.4.2.2. Insuffisances rénale et hépatique
L’élimination rénale est considérée comme une voie
mineure de clairance.
Les agalsidases sont des protéines pour lesquelles est
attendu un métabolisme de dégradation par hydrolyse peptidique. Par conséquent, une insuffisance hépatique ne doit pas affecter leur pharmacocinétique de
manière cliniquement significative.
Dans les deux études une diminution du taux de Gb3
dans la biopsie rénale a été observée.
L’étude de l’agalsidase alfa est une étude monocentrique alors que celle de l’agalsidase bêta est multi11
Agalsidase alfa
3.5. Essais cliniques
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Page 12
Agalsidase
centrique et concerne davantage de patients (58
contre 26). L’agalsidase alfa est surtout évaluée d’un
point de vue clinique, alors que l’essai de l’agalsidase
bêta est centré sur une étude histo-pathologique.
3.6.2.1.
Avec le REPLAGAL®, 10 % des patients ont eu des réactions d’intolérance à la perfusion, pendant ou dans
l’heure suivant la perfusion, le plus souvent des frissons et des rougeurs faciales. Les symptômes sont
généralement apparus pour la première fois entre 2 et
4 mois après le début du traitement. Ces effets sont
très probablement liés à la vitesse de perfusion. Il est
possible d’interrompre momentanément la perfusion
pendant 5 à 10 minutes jusqu’à ce que les symptômes
disparaissent.
Selon certains auteurs (27), l’agalsidase alfa apporterait une glycosylation différente de celle de l’agalsidase bêta, ce qui diminuerait le risque d’allergie. Ce
point reste à confirmer.
REPLAGAL®
La posologie optimale de l’agalsidase alfa ne ressort
pas clairement de l’étude clinique de phase I rapportée.
Un traitement préalable par antihistaminiques et corticostéroïdes oraux administrés 1 à 3 heures avant la
perfusion est conseillé.
Note sur les prélèvements anatomo-pathologiques
rapportés dans le tableau 5
Trois types de prélèvements d’organe (rein, cœur et
peau) sont effectués dans cette étude. Ils sont
envoyés à 3 groupes d’anatomopathologistes.
Les dépôts de Gb3 ont été analysés. Les anatomopathologistes ont fait leur évaluation en aveugle. Un
score est donné à chaque prélèvement, selon le barème suivant :
0 = pas de dépôts de Gb3 dans l’endothélium vasculaire ou juste des traces,
1 = la majorité des vaisseaux a mis en évidence 1
seule inclusion,
2 = le spécimen montre dans de multiples vaisseaux
de multiples sites d’une ou plusieurs inclusions,
3 = large accumulation d’inclusions, surtout près du
noyau et près des limites du cytoplasme et faisant un
renflement de la lumière des vaisseaux.
3.6.2.2.
FABRAZYME®
Chez certains patients, la séroconversion s'accompagne des symptômes suivants :
- symptômes respiratoires : dyspnées légères à
modérées, sensation de constriction du pharynx,
oppression thoracique, rhinite, constriction bronchique, tachypnée et/ou respiration sifflante ;
- symptômes cardiovasculaires : hypertension modérée, tachycardie, palpitations ;
- symptômes gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements ; céphalées ;
- douleur liée à la perfusion : douleur aux extrémités,
myalgies ;
- divers : bouffées vasomotrices, prurit, urticaire.
Un prétraitement à base de paracétamol ou d’ibuprofène et d’antihistaminiques est fortement recommandé avant la perfusion, pour minimiser la survenue
éventuelle de toute réaction d’hypersensibilité.
Lorsque l’effet indésirable a été plus sévère, l’utilisation de corticostéroïdes 1 heure, 6 et 12 heures avant
une nouvelle perfusion est recommandée.
Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l’interruption immédiate de
l’administration de FABRAZYME® doit être envisagée et
un traitement approprié doit être entamé.
Les normes médicales actuelles de traitement d’urgence doivent être observées.
La majorité de ces effets indésirables liés à la perfusion peuvent être attribués à la formation d’anticorps
IgG et/ou l’activation du complément.
Les biopsies rénales ayant reçu un score de 0 ou 1 ont
été réévaluées par les 3 anatomopathologistes avec le
système de score suivant :
0 = pas d’inclusion
ou traces – petits granules de 0,2 µm environ,
1 = multiples granules distincts,
2 = un unique ou de multiples granules en amas,
3 = les amas de granules causent une distorsion de la surface des cellules endothéliales de la lumière des vaisseaux.
3.6. Effets indésirables
3.6.1. Principaux
effets indésirables
Tableau 8, page 20.
3.6.3. Surdosage
3.6.3.1.
3.6.2. Hypersensibilité
REPLAGAL®
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
Selon les dossiers d’AMM, 55 % des patients ont
développé des anticorps IgG % contre le REPLAGAL® et
83 % contre le FABRAZYME® lors des études cliniques.
3.6.3.2.
FABRAZYME®
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Lors des
essais cliniques, des doses allant jusqu’à 3 mg/kg de
poids corporel ont été utilisées.
D’après les études de phase III, le développement
d’IgG n’a pas été le même selon le type d'agalsidase et
de méthode de dosage :
- REPLAGAL® : 21 % (méthode ELISA) et 64 % (immunoprécipitation).
- FABRAZYME® : dans 88 % des cas,
3.7. Renseignements thérapeutiques (RCP)
3.7.1. Indications
Les patients possédant ces anticorps présentent un
risque supérieur d’hypersensibilité lors d’une utilisation ultérieure.
Traitement enzymatique substitutif à long terme
lorsque le diagnostic médical a permis de confirmer la
présence de la maladie de Fabry.
(suite page 21)
12
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Page 13
Agalsidase
Tableau 4 : Agalsidase alfa - Études cliniques de phase I (30).
Infusion of α-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease – 2000 (30).
Type d’étude
Etude de Phase I.
Monocentrique.
En ouvert, non comparatif.
10 patients :
sexe masculin,
âge : 21 à 46 ans,
(moyenne : 34,5 ans).
Inclusion/ Évaluation
Inclusion
Maladie de Fabry diagnostiquée.
9/10 patients ont une activité
résiduelle de l’alpha-galactosidase A inférieure à 10 %. Le
patient 8 possède une activité
enzymatique à 12 % de la normale.
Évaluation
- Taux de Gb3 dans le plasma
toutes les 8 heures puis toutes
les 72 heures (CLHP).
- Activité résiduelle d’alphagalactosidase A dans le plasma
toutes les 8 heures puis toutes
les 72 heures (CLHP).
- Biopsie du foie avant et 44
Schéma posologique
heures après la perfusion :
- 0,007 mg/kg (n = 2).
mesure de l’activité enzyma- 0,014 mg/kg (n = 2).
tique résiduelle de l’alpha- 0,028 mg/kg (n = 2).
galactosidase A et mesure du
- 0,056 mg/kg (n = 2).
taux de Gb3.
- 0,11 mg/kg (n = 2).
- Étude immuno-histochimique
Durée de l’étude : non renseignée. de l’alpha-galactosidase A
dans le foie (avec anticorps
monoclonal anti alpha-galactosidase A).
- Mesure du taux de Gb3 dans
les sédiments des urines de 24
heures : avant perfusion, 24
heures, 7 et 28 jours après.
Résultats
* Taux de Gb3 dans le plasma :
pas de réduction significative.
* Demi-vie hépatique de l’alpha-galactosidase A : 2 jours
(en estimant que chez l’animal 50 % de la
quantité d’agalsidase alfa injectée est délivrée au foie, et que 44 heures après il
reste 21 ± 7 % de la quantité totale administrée).
* Distribution de l’enzyme :
(biopsies comparée avant et après perfusion) :
imprégnation importante des cellules de
Küpffer, des cellules de l’endothélium sinusoïdal et des hépatocytes (dans le compartiment intracellulaire près de la membrane
plasmique).
* Taux de Gb3 :
- Diminution moyenne dans la biopsie du foie
. ensemble des 10 patients : diminution
moyenne de 33 % (p < 0,05),
. patient n°3 : augmentation de 140 %.
- Après 28 jours, dans le sédiment urinaire
. diminution moyenne de 38 % (p < 0,01),
. augmentation de 32 % chez le patient n°10.
* Anticorps dirigé contre l’agalsidase alfa à
28 jours (méthode de dosage non précisée) : aucun cas.
Conclusions
Conclusion des auteurs.
L’agalsidase alfa s’est montrée efficace pour réduire le taux de Gb3 dans le foie et dans le sédiment urinaire.
Conclusion du CNHIM.
Après injection d’une dose unique d’agalsidase alfa, le taux de Gb3 dans le foie et les urines a diminué. Les bases
pharmacocinétiques d’administration d’alfa-galactosidase sont posées. L’importance de clairance par les cellules
à récepteurs à mannose 6P est suggérée. Cependant, aucune variation du taux de Gb3 et de l’activité de l’algasidase alfa dans le plasma n’a été observée.
Remarques :
- la dose d’algasidase alfa choisie pour un patient donné n’est pas précisée, bien que plusieurs doses aient été
testées, ce qui rend difficile l’interprétation des résultats variables concernant le taux de Gb3 dans le foie ou
dans les urines de 24 heures. Il est étonnant de constater qu’après injection d’agalsidase alfa, aucune variation
significative du taux de Gb3 dans le plasma n’a été observée,
- les principales données obtenues sont surtout des données pharmacocinétiques et histologiques : le modèle
pharmacocinétique proposé serait bi- voire tri-compartimental, comprenant l’espace circulatoire et à travers l’organisme les cellules ayant des récepteurs au mannose-6-phosphate ; l’agalsidase alfa est endocytée par les lysosomes grâce aux récepteurs au mannose-6-phosphate (4) ; ce phénomène rend la thérapeutique par substitution enzymatique possible : l’enzyme exogène est ainsi adressée aux lysosomes qui devraient posséder l’enzyme endogène.
13
Méthodologie
Objectif
Étudier le profil pharmacodynamique et pharmacocinétique de 4
doses de REPLAGAL® (agalsidase alfa
purifiée extraite de fibroblastes
humains transfectés avec le gène
codant pour l’enzyme).
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Agalsidase
Tableau 5 : Agalsidase bêta - Études cliniques de phase I/II (10).
A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease : pharmacokinetic, substrate clearance,
and safety studies.- – 2001 (10).
Méthodologie
Objectif
Étudier le profil pharmacocinétique
et la tolérance de 5 doses de FABRAZYME® (agalsidase bêta obtenue à
partir de cellules d’ovaires d’hamster chinois).
Type d’étude
Etude de Phase I/II.
Monocentrique.
En ouvert.
15 patients.
Sexe masculin.
5 groupes de 3 (A, B, C, D, E)
Âge moyen = 34,4 ans :
. groupe A : 35 à 44 ans
(moyenne : 41,0ans),
. groupe B: 27 à 38 ans
. groupe C : 32 à 37 ans
. groupe D : 18 à 37 ans
. groupe E : 30 à 45 ans
(moyenne : 35,7ans).
Schéma posologique
- Groupe A (n = 3) :
0,3 mg/kg/14 jours.
- Groupe B (n = 3) :
1 mg/kg/14 jours.
- Groupe C (n = 3) :
3 mg/kg/14 jours.
- Groupe D (n = 3) :
1 mg/kg/48 heures.
- Groupe E (n = 3) :
3 mg/kg/48 heures.
1. Evaluation de la qualité de vie
1.1. Short Form Mc Gill Pain Survey
(scores des items “douleur globale” et
“intensité de la douleur présente”) :
- score des items “douleur globale” : diminution significative après la cinquième perfusion (p = 0,03),
- score des items “intensité de la douleur
présente” : diminution significative après
la cinquième perfusion (p = 0,004).
Évaluation
1.2. Questionnaire SF 36 :
amélioration des items : " douleur corporelle ", " santé générale ", et " vitalité ".
- 1. Evaluation de la qualité de
vie avant tout traitement et
après la dernière perfusion par
le questionnaire Short Form
Mc Gill Pain Survey et le Short
Form 36 (SF36).
- 2. Détection des anticorps
dirigés contre l’agalsidase bêta
par enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) confirmé par radio-immunoprécipitation.
- 3. Mesure des taux de Gb3
plasmatique par méthode
ELISA utilisant une vérotoxine
spécifique anti-Gb3 avant tout
traitement, avant chaque perfusion et 14 jours après la cinquième perfusion pour les
groupes D et E et 21 à 28 jours
après la cinquième perfusion
pour les groupes A, B et C.
- 4. Biopsies du foie avant tout
traitement et 2 à 3 jours après
Durée de l’étude : non renseignée. les perfusions 1 et 5 :
. détection des Gb3 par ELISA
. évaluation histologique par
microscopie électronique :
quantification de Gb3 de 0
(taux normal) à 3 (imprégnation sévère).
- 5. Biopsies cutanées avant
tout traitement et 2 à 3 jours
après les perfusions 1 et 5 :
. détection des Gb3 par ELISA,
quantification de 0 (taux normal) à 5 (imprégnation sévère).
Résultats
Inclusion
- Patients âgés de plus de 16
ans.
- Activité plasmatique alphagalactosidase A <1,5 nmol/h/ml.
- Concentrations de Gb3 plasmatique ≥ 5,0 ng/µl.
- Créatininémie < 2,5 mg/dl.
- Pas d’antécédent de dialyse
ou de transplantation rénale.
14
2. Détection des anticorps anti-agalsidase bêta :
8 patients sur 15, dont :
- 4 ont eu des symptômes d’hypersensibilité,
- 2 (patient 5 du groupe B et patient 7 du
groupe C) n’ont pas supporté la dernière
perfusion en raison de la réaction allergique provoquée par la quatrième perfusion.
Malgré la présence d’anticorps, la pharmacocinétique de l’enzyme recombinante n’a
pas été modifiée entre les perfusions.
3. Taux plasmatiques de Gb3
Avant tout traitement, les taux de Gb3
varient de 2 à 53,9 ng/µl.
- Groupe A : diminution à chaque perfusion du taux de Gb3 pour atteindre le plus
bas niveau après la cinquième perfusion.
- Groupe B : 1/3 patient n’a pas atteint des
taux indétectables de Gb3 contrairement
aux deux autres patients ayant des taux
indétectables après la première perfusion.
- Groupe C : taux indétectable après la
première perfusion.
- Groupe D et E : taux minimum après la
quatrième perfusion, mais diminution
moindre que pour les patients des groupes
A, B et C.
4. Biopsies du foie
* Détection des Gb3 :
diminution moyenne de 84 % chez 13
patients (résultats non communiqués pour
les patient n°1 et 14).
* Histologie
- endothélium sinusoïde : diminution du
score de 2,4 ± 0,74 (n = 15) à 0,5 ± 0,52
(n = 14) ;
- cellules de Küpffer : diminution du score de
2,80 ± 0,56 (n = 15) à 1,07 ± 0,27 (n = 14).
Entre les groupes A, B et C, la diminution du
score de biopsie est proportionnelle à la dose.
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Agalsidase
Tableau 5 : Agalsidase bêta - Études cliniques de phase I/II (10) (suite).
Résultats
- 6. Biopsies de l’endomyocarde du ventricule droit de façon
optionnelle pour les patients du
groupe C, D et E :
5. Biopsies cutanées
* Détection des Gb3 :
- diminution moyenne de 40 %,
- diminution chez 11 patients,
- augmentation chez 3 patients (1 du groupe A et 2 du groupe D).
- 7. Biopsies rénales de façon
optionnelle pour les patients du
groupe C, D et E :
6. Biopsies de l’endomyocarde du ventricule droit
Réalisées chez 7 patients des groupes C, D et E.
* Taux de Gb3 : diminution moyenne de 15,6 % chez 4 patients.
- 8 Activité alpha-galactosidase A plasmatique pour chaque
perfusion sur des échantillons
de sang collectés 30, 60, 90
minutes après le début de la
perfusion et à de multiples
temps de 0 à 480 minutes
après la perfusion, mesurée
par fluorimétrie.
* Histologie
- score ≤ 3, avant toute perfusion, sauf pour patient n° 10 (score à 4),
- diminution du score de 2,6 ± 0,79 à 0,11 ± 0,33 après la 5ème perfusion,
- diminution plus importante dans les groupes A, B et C.
* Histologie :
- diminution du score : de 1,75 ± 0,89 avant tout traitement à 0,57 ± 0,79,
- microscopie électronique : diminution du score de biopsie chez 6 patients,
stagnation chez le 7ème patient.
7. Biopsies rénales
Réalisées chez 5 patients (2 des groupes C et D et 1 du groupe E).
* Taux de Gb3 :
- diminution moyenne de 84 % chez 4 patients,
- doublement chez le patient du groupe E.
8. Activité alpha-galactosidase A plasmatique (groupes A, B et C) :
Concentration plasmatique maximale atteinte à 80 % en :
groupe A = 60 minutes, groupes B et C = 90 minutes.
- 9. Mesure de l’activité alphagalactosidase A tissulaire par 9. Mesure de l’activité alpha-galactosidase A tissulaire : résultats non
communiqués.
fluorimétrie.
- 10. Tolérance générale du
10. Tolérance
traitement.
Légère augmentation de la tension artérielle pendant les perfusions, qui n’a pas
nécessité un traitement, et est redevenue normale après l’arrêt de la perfusion
Le patient n°14 a arrêté le traitement anticoagulant qu’il suivait depuis 7 mois
pour une thrombose veineuse profonde ; il s’est plaint d’une douleur angineuse moyenne après sa dernière perfusion ; une embolie pulmonaire a été diagnostiquée. Après remise sous traitement anticoagulant, il s’est rétabli sans
complication.
Après administration d’agalsidase bêta (FABRAZYME®), une diminution du taux de Gb3 dans le foie, la peau, le
myocarde et les reins (quand les biopsies myocardiques et rénales ont été effectuées) et une diminution du taux
de Gb3 plasmatique, surtout chez les groupes de patients ayant eu des injections tous les 14 jours, ont été
constatées. Il semble inutile de réaliser des perfusions tous les 2 jours. Un schéma d’administration toutes les
deux semaines est préférable.
Des réactions d’hypersensibilité ont eu lieu, poussant deux patients à arrêter les perfusions. 8 patients sur 15
(53 %) ont présenté des anticorps IgG spécifiquement dirigés contre l’enzyme recombinante et 4 ont été symptomatiques. Cependant, ces phénomènes d’hypersensibilité n’ont entraîné aucune variation des paramètres
pharmacocinétiques.
La dose optimale s’avère être de 1 mg/kg tous les 14 jours.
Une amélioration de la qualité de vie et une diminution des symptômes douloureux avec l’utilisation de l’enzyme recombinante ont été constatées, mais les patients ont continué leur traitement analgésique habituel.
Remarques :
L’enzyme a été diluée dans 100 ml de solution saline, et perfusée à 0,83 ml/min.
Il n’existe pas de consensus quant au taux normal de Gb3 plasmatique (ici, <1,2 ng/µl).
Un patient du groupe E a révélé des scores de biopsies augmentés dans les sinusoïdes et les cellules de Küpffer
du foie et n’a pas alors été inclus dans l’étude histologique (il n’est pas contenu dans la réduction moyenne des
scores de biopsies).
Sur 15 patients, 13 ont reçu la totalité des 5 perfusions. Les perfusions ont été arrêtées chez 2 patients pour
réactions allergiques à la 4ème perfusion interdisant de réaliser la dernière.
Les patients ont continué pendant toute la durée de l’étude leur traitement analgésique.
15
Évaluation
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Agalsidase
Tableau 6 : Agalsidase alfa - Études cliniques de phase III (31).
Enzyme replacement therapy in Fabry Disease – 2001 (31).
Méthodologie
Objectif
Inclusion
Étudier l’efficacité de l’agalsidase - Patients âgés de plus de 18 ans.
- Maladie de Fabry confirmée
alfa (REPLAGAL®) versus placebo.
(alpha-galactosidase A < 15 %
de la normale).
Type d’étude
Etude clinique en double aveugle, - Résidents américains.
- Douleurs neuropathiques
versus placebo.
Monocentrique, conduit au Clinical obligatoires.
Research Center du National - Pas d’antécédent de dialyse
ou de transplantation rénale.
Institute of Health.
- Pas de traitement par la warfarine.
26 patients de sexe masculin.
- Pas de participation à d’autre
Âge :
- bras agalsidase : 34 ± 2,26 ans, essais cliniques.
- bras placebo : 34,4 ± 2,22 ans. - 2 patients n’ont pas l’objet de
randomisation, faute de place
pour les recevoir à l’hôpital.
Schéma posologique
* Bras agalsidase (n = 14) :
0,2 mg/kg.
- Administré toutes les 2 semaines. Évaluation
1. Évaluation des douleurs
12 doses au total.
- En perfusions de 20 minutes au neuropathiques : Brief Pain
début de l’étude. Cependant, le temps Inventory (BPI) Short Form :
de perfusion a été allongé à 40 - 9 questions notées de 0 à 10 ;
minutes au cours de l’étude à causes réalisé avant tout traitement,
lors de chaque perfusion et à la
des réactions dues à la perfusion.
fin de l’étude.
- Arrêt des traitements analgé* Bras placebo (n = 12)
(dont 1 s’est retiré par la suite pour siques avant les perfusions et
aux semaines 8, 16 et 23 et
raisons personnelles).
réponse la semaine suivante au
Durée de l’étude : 12/98 à 08/99. questionnaire ; le moment précis où chaque patient a eu à
nouveau besoin d’un analgéRemarques
- Après randomisation, un des sique a été noté.
patients du groupe placebo n’a pas - Les patients peuvent ensuite
terminé l’étude pour des " raisons arrêter leur traitement s’ils en
personnelles " et a quitté l’essai à sont capables.
Résultats
1. Douleurs neuropathiques (BPI)
* Diminution de la sévérité du BPI :
- bras agalsidase : de 3,8 à 2,7,
- bras placebo : de 5,4 à 4,7 (p = 0,02).
* Diminution de la douleur associée à la
qualité de vie :
- bras agalsidase : de 3,2 à 2,1,
- bras placebo : de 4,8 à 4,2 (p = 0,05).
* Arrêt spontané des analgésiques :
- bras agalsidase : 4/11 patients,
- bras placebo : 0/11 patients (p = 0,03).
Arrêt entre la 1ère et la 8ème semaine.
Durée moyenne de l’arrêt : 30,5 jours.
* Durée moyenne d’arrêt des analgésiques :
avec les tentatives d’arrêt aux semaines 8,
16 et 23, la durée moyenne d’arrêt a été :
- bras agalsidase : 74,5 ± 22,5 jours,
- bras placebo : 12,9 ± 6,11 jours (p = 0,02).
2. Mesure de la fonction rénale
* Clairance de l’inuline :
. bras agalsidase : - 6,2 ± 3,1 %
. bras placebo : - 19,5 ± 7,12 %
(p = 0,19)
* Clairance de la créatinine :
. bras agalsidase : + 2,1 ± 3,4 %,
. bras placebo : - 16,1 ± 6,2 % (p = 0,02).
3. Classification des glomérules
* Fraction de glomérules dans chaque état :
- normal :
. bras agalsidase : + 8,1 ± 4,4 %,
. bras placebo : - 16 ± 7,6 % (p = 0,01).
- avec épaississement mésangial :
. bras agalsidase : - 12,5 ± 5 %,
. bras placebo : +16,5 ±7,7% (p = 0,01).
la 22ème semaine.
2. Mesure de la fonction rénale : - glomérulosclérose :
- Un patient randomisé du groupe
- clairance de l’inuline,
. bras agalsidase : + 4 ± 2,1 %,
agalsidase a été retiré des analyses
- clairance de la créatinine.
. bras placebo : - 3 ± 1,6 % (p = 0,048).
de biopsies rénales car il présentait
des saignements sur le rein biopsié
3. Classification des glomé- - glomérules non fonctionnels :
avant toute prise de traitement.
. bras agalsidase : + 0,4 ± 5 %,
rules selon leur état :
- Un troisième patient a été en
- fraction de glomérules dans . bras placebo : + 2,5 ± 3,4 % (p = 0,87).
insuffisance rénale terminale à la
chaque état :
24ème semaine de traitement, et la
4. Évaluation de la pathologie tubulo. normal,
clairance à l’inuline n’a pas pu être
. avec épaississement mésangial, interstitielle
mesurée (en l’absence d’émission
- glomérulosclérose,
pas de variation significative entre les 2 bras.
d’urine) : arbitrairement sa clairan- non fonctionnels.
ce à l’inuline de la semaine 24 a été
estimée à 4 ml/min.
4. Évaluation de la pathologie
- Les douleurs neuropathiques sont tubulo-interstitielle = somme
traitées par carbamazépine, gaba- des scores suivants (0 à 3) :
pentine, phénytoïne, lamotrigine, - atrophie tubulaire,
nortriptyline et amitriptyline.
- inflammation interstitielle,
- fibrose interstitielle,
- hyalinose vasculaire,
- amincissement de la paroi
vasculaire.
16
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Agalsidase
Tableau 6 : Agalsidase alfa - Études cliniques de phase III (31) (suite).
Résultats
5. Évaluation de la fonction car- 5. Fonction cardiaque : durée du complexe QRS :
diaque : durée du complexe QRS. - bras agalsidase : diminution de 2,4 ± 3,9 msec,
- bras placebo : augmentation de 3,6 ± 1,17 msec (p = 0,047).
6. Inclusions glycolipidiques = Un patient atteint d’un double bloc de branche droit a vu sa pathologie se
somme des scores (de 0 à 3) résoudre sous traitement.
des cellules suivantes :
- de l’épithélium glomérulaire, 6. Inclusions glycolipidiques
- mésangiales/endothéliales
* Épithélium glomérulaire : résultats non communiqués.
du glomérule,
- de l’épithélium tubulaire * Cellules mésangiales/endothéliales du glomérule : résultats non communiqués.
proximal,
* Épithélium tubulaire proximal : résultats non communiqués.
- de l‘épithélium tubulaire dis* Épithélium tubulaire distal : résultats non communiqués.
tal,
- de l’endothélium vasculaire, * Endothélium vasculaire :
- des cellules de la média vas- - bras agalsidase : diminution,
- bras placebo : augmentation (p = 0,002),
culaire.
valeurs détaillées non renseignées.
7. Analyse des Gb3
* Cellules de la média vasculaire : résultats non communiqués.
- Évolution du taux de Gb3
- Taux de Gb3 plasmatique 7. Analyse des Gb3 (par rapport au taux moyen avant tout traitement)
(nmol/ml).
- Taux de Gb3 dans les urines * Taux de Gb3 plasmatique
- bras agalsidase (n = 14) : - 6,56 ± 0,751 nmol/ml (- 54 %),
de 24 heures (nmol/g).
- Taux de Gb3 dans la biopsie - bras placebo (n = 11) : - 0,77 ± 0,479 nmol/ml (- 7 %) (p = 0,05).
rénale (nmol/mg).
* Taux de Gb3 dans les urines de 24 heures
- bras agalsidase (n = 14) : - 686 ± 298 nmol/ml (- 29 %),
8. Poids des patients.
- bras placebo (n = 11) : + 333 ± 400 nmol/ml (+ 15 %) (p = 0,05).
9. Recherche d’anticorps antiagalsidase alfa :
avant toute perfusion, et aux
semaines 9, 17 et 24 après le
début du traitement (ELISA
confirmé par immunoprécipitation).
* Taux de Gb3 dans la biopsie rénale
- bras agalsidase (n = 11) : - 4 ,0 ± 2,2 nmol/ml (- 20 %),
- bras placebo (n = 9) : - 0,9 ± 1,8 nmol/ml (- 5 %) (p = 0,27).
8. Poids des patients :
- bras agalsidase : gain de 1,5 kg (passage de 73,4 ± 3,3 kg à 75,0 ± 3,5 kg),
- bras placebo : perte de poids (passage de 73,8 ± 4,8kg à 72,4 ± 0,8 kg)
(p = 0,02).
9. Recherche d’anticorps anti-alpha-galactosidase A
- Pas de développement d’IgE, d’IgA ou d’IgM trouvé.
- 3 patients sur 14 (21,5 %) ont développé des IgG dirigé contre l’enzyme (titre
≈ 1:10) (ELISA).
- 9 patients sur 14 (64,3 %) ont eu une réaction positive à l’immunoprécipitation (titre ≈ 1:2).
Des réactions idiosyncrasiques liées à l’administration d’agalsidase ont été retrouvées chez un nombre important
de patient après une perfusion de 20 minutes. Ce type de réaction diminue à moins de 10 % en rallongeant le
temps de perfusion à 40 minutes. L’action de l’agalsidase est prouvée par une diminution du taux de Gb3 dans le
plasma et les urines de 24 heures, par une amélioration de la fonction rénale et cardiaque. L’évaluation des effets
bénéfiques de l’agalsidase sur les douleurs neuropathiques reste discutable.
Remarques
- La fonction rénale s’est dégradée très rapidement dans le groupe placebo pour une pathologie à évolution progressive.
- La moyenne du score d’évaluation de la douleur avant tout traitement est plus importante dans le groupe placebo
(5,4 pour la sévérité du BPI et 4,8 pour l’évaluation de la qualité de vie reliée à la douleur du BPI contre respectivement 3,8 et 3,2 pour le groupe traité par agalsidase alfa). La méthodologie de l’évaluation de la douleur
dans cet essai est critiquable. La principale évaluation de l’efficacité du traitement a été cette efficacité clinique.
- 8 patients sur 14 recevant l’agalsidase ont eu des réactions liées à la perfusion : généralement des frissons
dans les 45 minutes. Ces réactions ont été traitées avec des anti-histaminiques et des corticoïdes à faible dose,
et tous les patients ont pu continuer l’étude en diminuant les vitesses de perfusion. Vues les réactions liées à la
perfusion de l’agalsidase alfa, le maintien de l’aveugle est difficile.
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Évaluation
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Agalsidase
Tableau 7 : Agalsidase bêta - Études cliniques de phase III (11).
Safety and efficacy of recombinant human alfa-galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease – 2001 (11).
Méthodologie
Objectif
Étudier l’efficacité et la tolérance
de l’agalsidase bêta (FABRAZYME®)
versus placebo.
Inclusion
- Maladie de Fabry classique
diagnostiquée par mesure de
l’activité alpha-galactosidase A :
Résultats
1. Taux Gb3 plasmatique
* Ensemble des patients :
- bras agalsidase : diminution de 100 %,
- bras placebo : aucune variation (p < 0,001).
. < 1,5 nmol/h/ml de plasma * Patients du groupe agalsidase sans
ou
dépôts rénaux de Gb3 (n = 20) : la
Type d’étude
Double aveugle, multicentrique . < 4 mol/h/mg de leucocytes concentration plasmatique de Gb3 est
- Âge > 16 ans.
devenue indétectable.
contre placebo, randomisée.
* Patients ayant un score rénal de 1 : taux
Puis étude en ouvert.
Étude coordonnée par la Mont Sinaï - Créatininémie < 2,2 mg/dl de Gb3 plasmatiques indétectables chez 5
d’entre eux.
School of Medicine (MSSM) de New (194,5 µmol/l).
York.
- Pas d’antécédent de dialyse 2. Premier facteur d’efficacité
Nombre de patients total : 58
ou de greffe rénale.
* Efficacité observée
- bras agalsidase = 29
- Bras agalsidase : 20/29 patients (69 %),
27 hommes,
8 des 9 autres patients ont un score de 1,
2 femmes,
Évaluation
ème patient, la biopsie rénale n’a
32,0 ± 9,4 ans (de 16 à 48 ans),
1. Taux Gb3 plasmatique pour le 9
pas
eu
lieu
et un score de 3 lui a été
- bras placebo = 29 :
avant tout traitement, après
29 hommes,
20
semaines
de
double donné.
28,4 ± 11,4 ans (de 17 à 61 ans). aveugle et après 6 mois d’ou- - Bras placebo : 0/29 patients.
vert (ELISA).
* Après 6 mois d’ouvert :
42 des 43 patients (98 %) qui ont eu une
2. Premier facteur d’efficacité : biopsie rénale ont obtenu un score de 0.
Pour un patient donné, après
20 semaines de traitement, il y 3. Seconds facteurs d’efficacité
Injection à 0,25 mg/minute toutes a efficacité si :
3.1. Dépôts de Gb3
les deux semaines pendant 20 - > 50 % des capillaires {les résultats avant tout traitement ne
semaines (total = 11 perfusions). rénaux de chaque spécimen de sont pas significativement différents entre
Schéma posologique
* Double aveugle
- Bras agalsidase (n = 29)
1 mg/kg.
- Bras placebo (n = 29)
Phosphate – tampon mannitol.
* Suite en ouvert (n = 58) :
à partir du 26/10/99, tous les
patients (29 + 29) ont été traités
par agalsidase bêta 1 mg/kg toutes
les deux semaines, le débit pouvait
être accéléré si aucune réaction à
la perfusion n’était observée.
Durée de l’étude :
* Double aveugle : 22/03/99 à
3/12/99.
biopsie ont un score égal à 0,
les groupes (p = 0,53)}
- < 5 % ont un score égal à 1 * Score
- Dans le rein :
ou plus,
. bras agalsidase : - 1,6 ±1,2,
- le reste est désigné comme
. bras placebo : - 0,1 ± 1,1 (< 0,001).
ayant des traces de dépôts de
- Dans le cœur :
Gb3.
. bras agalsidase : - 0,6 ± 0,7,
. bras placebo : 0,2 ± 0,8 (< 0,001).
3. Seconds facteurs d’efficacité
- Dans la peau :
- 3.1. Dépôts de Gb3 dans
. bras agalsidase : - 2,1 0,7,
l’endothélium microvasculai. bras placebo : - 0,1 ± 1,0 (< 0,001).
re du cœur, du foie et de la
peau (cf Note sur les prélève- - Somme des scores:
. bras agalsidase : - 4 ,2 ± 1,8,
ments anatomo-pathologiques
. bras placebo : 0,1 ± 2,0 (< 0,001).
page 12):
. avant tout traitement,
Traitement concomitant :
- patients pré-traités par 1000 mg
de paracétamol et 25 à 50 mg
d’hydroxyzine.
- Ibuprofène, prednisone ou les
deux utilisés chez les patients présentant des réactions à la perfusion.
* Pourcentage de patients ayant obtenu un
. après la 20ème semaine de score de 0 à la biopsie après 6 mois d’outraitement,
vert :
- Dans le rein :
. après 6 mois d’ouvert
. Sur l’ensemble des patients :
(score calculé par organe, et
42/43 (98 %),
somme réalisée pour chaque
. Sur les 29 patients nouvellement traités :
patient) (ELISA).
22 sur 22 (100 %).
- Dans le cœur :
24 sur 32 (75 %),
10 sur 15 (67 %).
18
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Agalsidase
Tableau 8 : Agalsidase bêta - Études cliniques de phase III (11) (suite).
- 3.2. Concentration de Gb3
dans les sédiments urinaires et
dans les reins avant et après
traitement (ELISA).
Résultats (suite)
* Pourcentage de patients ayant obtenu un score de 0 à la biopsie après 6 mois
d’ouvert (suite) :
- Dans la peau
45 sur 47 (96 %).
22 sur 23 (96 %).
- 3.3. Niveau de douleur évalué par la forme abrégée du
questionnaire de Mac Gill (de 0
à 45, proportionnellement à la 3.2. Concentration de Gb3 (score en %)
douleur).
* Dans les reins :
- bras agalsidase : - 34,1 %,
- 3.4. Évaluation de la qualité - bras placebo : - 6,2 % (différence non significative).
de vie par le SF 36 (36 items
d’évaluation) : de 0 (le pire) à * Dans les sédiments urinaires :
- bras agalsidase : - 23,3 %,
100 (le mieux).
- bras placebo : + 42,8 % (p < 0,005).
- 3.5. Variation de la filtration * Score de la somme :
glomérulaire avant tout traite- - bras agalsidase : - 48 %,
ment et après 6 mois d’ouvert. - bras placebo : - 32,5 % (p = 0,003).
4. Sécurité clinique
3.3. Niveau de douleur
Pas de différence significative dans la diminution de la douleur évaluée entre les
deux groupes (p > 0,05).
3.4. Évaluation de la qualité de vie
Amélioration disparate des critères d’évaluation selon les groupes.
3.5. Variation de la filtration glomérulaire
Pas de variation significative en 20 semaines (p = 0,19) ou après 6 mois
d’aveugle (p = 0,81) dans les deux groupes.
4. Sécurité clinique
Effets observées plus fréquemment dans le groupe agalsidase :
- fièvre et frissons (p = 0,004) ;
- douleurs osseuses (p = 0,02) ;
- réactions liées à la perfusion (chez 34 patients sur 58 soit 59 %) ;
- test cutané à l’agalsidase recombinante positive chez 1 patient après la 8ème
perfusion : le traitement a été arrêté ;
- séroconversion IgG chez 52 patients sur 58 (89,6 %), mais n’affectant pas les
premiers et seconds facteurs d’efficacité (pas de variation significative du score
rénal entre les patients ayant et n’ayant pas subit une séroconversion (détection par immunoprécipitation).
L’agalsidase bêta (FABRAZYME®) à la dose de 1 mg/kg tous les 14 jours a permis d’améliorer les scores anatomopathologiques du rein, du foie, du cœur et de la peau des patients traités et de diminuer sensiblement les taux
de Gb3 dans le plasma, le rein et les sédiments urinaires. Cependant aucune amélioration de la qualité de vie
ou diminution de la douleur n’a été prouvée. L’agalsidase bêta est également responsable de réactions liées à
la perfusion ainsi que du développement d’anticorps spécifiques dirigés contre l’enzyme recombinante.
Remarques
- Après la période d’aveugle, l’essai s’est prolongé en ouvert pendant 6 mois pour tous les patients, avec des
vitesses de perfusion accélérées, tant qu’elles étaient supportées.
Les deux femmes présentes dans l’étude ont été incluses dans le bras agalsidase.
- Du point de vue de la sécurité d’administration de l’enzyme, 88 % des patients traités (51 sur 58) ont développé des anticorps (dont 2 cas d’IGE) dirigés contre l’enzyme recombinante. Après les 12 mois de traitement,
15 patients sur 26 appartenant au groupe agalsidase bêta ont vu leur taux d’IgG diminuer, mais les taux ne sont
pas précisés et la significativité de cette diminution n’est pas connue. Les frissons, la fièvre, les douleurs
osseuses et les effets liés à la perfusion ont été plus fréquemment rencontrés dans le groupe agalsidase bêta.
Une diminution de la vitesse de perfusion ainsi qu’une thérapie préventive ont permis de contrôler ces effets
indésirables.
- Un patient a dû stopper le traitement après la huitième perfusion (réaction cutanée).
- Des essais de réinitialisation sont en cours.
19
Évaluation (suite)
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Agalsidase
Tableau 8 : principaux effets indésirables de l’agalsidase alfa (REPLAGAL®) et l’agalsidase bêta (FABRAZYME®).
Agalsidase alfa
Agalsidase bêta
REPLAGAL®
FABRAZYME®
Chez les 40 patients ayant reçu REPLAGAL® pendant les
essais cliniques, les effets suivants sont survenus :
Lors de l’essai clinique de phase III du FABRAZYME®,
les effets indésirables suivants sont survenus :
fièvre (> 10 %)
fièvre (> 10 %)
frissons (> 10 %)
frissons (> 10 %)
céphalées (1 à 10 %)
céphalées (> 10 %)
sensation de température anormale (1 à 10 %),
intolérance à la chaleur (>10 %)
perception de température altérée (> 10 %)
hypertension, tachycardie, inversion de l’onde T (1 à 10 %)
hypertension artérielle (> 10 %), tachycardie (5-10 %)
névralgies (> 10 %)
douleurs aux extrémités (> 10 %), douleur (5-10 %)
arthralgies, myalgies, douleurs squelettiques (1 à 10 %)
myalgies (> 10 %), douleur dorsale (5-10 %)
—
fatigue (5-10 %)
rhinites (1 à 10 %)
rhinites (> 10 %)
paresthésies, dysesthésies (1 à 10 %)
paresthésie (5 à 10 %)
tremblements (1 à 10 %)
tremblements (> 10 %)
nausées (> 10 %) vomissements,
douleurs abdominales, diarrhées (1 à 10 %)
nausées, vomissements (>10 %),
douleur abdominale (5-10 %)
insomnies, ronflements (1 à 10 %)
somnolence (5-10 %)
—
anémie (5-10 %)
—
pâleur (5 à 10 %)
—
bouffées vasomotrices (5-10 %)
vertiges, dysphonies (1 à 10 %)
—
anomalies de la vision, anomalies lacrymales (1 à 10 %)
—
parosmie, altération du goût (1 à 10 %)
—
troubles vasculaires (1 à 10 %)
—
rash érythémateux, acné (> 10 %),
rash, prurit, sécheresse cutanée (1 à 10 %)
prurit (5-10 %)
resserrement de la gorge, insuffisance respiratoire,
rhinite et dyspnée (>10 %), bronchospasme et sensahypoxie, dyspnée, toux, laryngite, pharyngite (1 à 10 %) tion de constriction du pharynx (5-10 %)
œdème péri-orbital, œdème périphérique (1 à 10 %)
œdème des extrémités (> 10 %)
liés à la perfusion : douleurs de poitrine, fatigue, douleurs dorsales (> 10 %)
douleur thoracique (5-10 %)
—
albuminurie (5-10 %)
20
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Agalsidase
(suite de la page 12)
3.7.3. Modes de préparation
et d’administration
Les RCP actuels précisent qu’aucune étude n’a été faite
chez l’enfant de moins 17 ans (REPLAGAL® ) ou de 16 ans
(FABRAZYME®) et sur les sujets âgés de plus de 65 ans.
Tableau 9
et FABRAZYME® ne contiennent ni conservateur ni bactériostatique. Il convient donc de réaliser
une préparation aseptique de la solution à injecter.
Aucune donnée n’est encore fiable sur l’utilisation à
long terme, la dose d’entretien et la prévention des
atteintes organiques.
A noter la différence significative de durée de perfusion entre les deux traitements, plus courte avec le
REPLAGAL® (40 minutes versus 2 heures), ce qui est
important à prévoir pour l’organisation des soins et le
confort des patients.
3.7.2. Posologies
Agalsidase alfa
Agalsidase bêta
REPLAGAL®
FABRAZYME®
Posologie
recommandée
0,2 mg/kg
1 mg/kg
Insuffisant
hépatique
Pas d’étude
Pas d’étude
Insuffisant
rénal
Pas nécessaire
d’adapter les doses
Pas nécessaire
d’adapter les doses
3.7.4. Contre-indications
REPLAGAL® et FABRAZYME® sont contre-indiqués en cas
d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients pouvant mettre en danger la vie du patient.
3.7.5. Précautions d’emploi
REPLAGAL®
et FABRAZYME® sont responsables de réactions
d’hypersensibilité (voir Effets Indésirables).
REPLAGAL® et FABRAZYME® doivent être administrés
toutes les deux semaines en perfusion intraveineuse.
Aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines :
Tableau 9 : Modes de préparation et d’administration de l’agalsidase alfa (REPLAGAL®)
et de l’agalsidase bêta (FABRAZYME®).
Agalsidase alfa
Agalsidase bêta
REPLAGAL®
FABRAZYME®
Pas de reconstitution : la solution concentrée est
prête à être diluée.
Reconstitution : chaque flacon doit être reconstitué
avec 7,2 ml d’eau ppi (mélanger doucement afin d’éviter la formation de mousse, éviter tout impact puissant
de l’eau ppi sur la poudre).
Le volume reconstitué est alors de 7,4 ml et contient 5
mg d’enzyme/ml.
La solution doit être transparente et incolore.
Le pH de la solution est d’environ 7.
Dilution : diluer le volume total requis dans 100 ml Dilution : prélever 7 ml de solution reconstituée de
d’une solution de chlorure de sodium 0,9 %.
chaque flacon (équivalent à 35 mg) et les diluer dans
une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %
jusqu’à atteindre un volume final recommandé de 500 ml.
Mélanger doucement la solution pour perfusion.
Ne pas utiliser le flacon en cas de présence de parti- Ne pas utiliser le flacon en cas de présence de particules ou de décoloration.
cules ou de décoloration.
Durée d’utilisation : après reconstitution et dilution, la
solution doit être utilisée dans les 3 heures. Toutefois, des
études ont montré que la stabilité physique et chimique
de la solution après dilution est de 24 heures à 25°C.
Durée d’utilisation : après reconstitution et dilution,
une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois,
la stabilité a été démontrée pendant 24 heures entre
+ 2°C et + 8°C.
Vitesse et durée de perfusion
Vitesse et durée de perfusion
La durée de la perfusion est de 40 minutes (nécessai- La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser
re intraveineux équipé d’un filtre intégral).
0,25 mg/min (15 mg/heure).
Une fois la tolérance du patient bien établie, la vitesse
de perfusion peut être augmentée progressivement lors
des perfusions ultérieures.
Cependant le temps de perfusion total ne doit pas être
inférieur à 2 heures, afin de minimiser la survenue
éventuelle de réactions d’hypersensibilité.
21
REPLAGAL®
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Page 22
Agalsidase
-
REPLAGAL®
Par contre aucun résultat significatif n’a été montré
sur la douleur et les résultats sont contrastés au
niveau de la qualité de vie.
: "influence mineure " selon le RCP.
- FABRAZYME® : pas d’étude spécifique ; cependant il
peut entraîner des tremblements et une somnolence
(voir Effets indésirables).
En fonction des critères évalués, l’efficacité à court
terme semble nette pour les 2 médicaments.
L’agalsidase alfa a l’avantage de nécessiter un temps
de perfusion moindre que l’agalsidase bêta (pour une
posologie cinq fois moins élevée, sous réserve que
celle-ci soit optimale).
3.7.6. Interactions médicamenteuses
L’activité intracellulaire du REPLAGAL® et du FABRAZYME®
est inhibée par la chloroquine, l’amiodarone, la bénoquine et la gentamicine.
Il n’y aurait pas d’interaction au niveau du CYP450.
S’agissant de protéines, elles ne doivent pas se lier à
d’autres protéines et doivent être détruites par hydrolyse peptidique.
Quoiqu’il en soit de nombreuses questions concernant
ces traitements restent en suspens :
- Si une stabilisation de la maladie voire une amélioration apparaît à court terme, quelle sera leur action à
long terme sur un organe déjà touché, et à quelle posologie ?
3.7.7. Incompatibilités
physicochimiques
- Qu’en est-il du traitement des malades dialysés ou
transplantés atteints de maladie de Fabry pour lesquels très peu d’informations sont disponibles ?
FABRAZYME®
En l’absence d’études de compatibilité,
et
REPLAGAL® ne doivent pas être mélangés avec d’autres
médicaments dans la même perfusion.
- Les réactions allergiques vont-elles limiter les possibilités de traitement à long terme ? Quelle est l’impact des anticorps développés sur l’efficacité du traitement ?
Aucune étude n’a été réalisée en cas de dialyse.
3.7.8. Coûts de traitement
- Quid des femmes hétérozygotes ?
Evaluation des coûts de traitements (d’après les prix
demandés pour le dossier d’AMM)
Agalsidase alfa
Agalsidase bêta
REPLAGAL®
FABRAZYME®
prix d’1 flacon
1910 euros
3 900 euros
dosage unitaire
3,5 mg
35 mg
posologie
0,2 mg/kg
1 mg/kg
prix de
l’injection
109,1 euros/kg
111,4 euros/kg
- À quel âge un tel traitement doit-il être débuté (le
caractère irréversible de lésions rénales inciterait à
traiter le plus tôt possible) ?
- La différence de glycosylation entre les deux
enzymes recombinantes
modifie-t-elle réellement
l’enzyme active sur les récepteurs membranaires ?
Pour l’instant, le choix du traitement repose sur l’habitude des prescripteurs et du personnel de soin, sur
l’importance d’une plus courte durée de perfusion.
Références bibliographiques
4. Conclusion
1 - Blanch LC, Meaney C, Morris CP. A sensitive mutation
screening strategy for Fabry disease : detection of nine
mutations in the alpha-galactosidase A gene. Hum Mutat
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2 - Bishop DF, Calhoun DH, Bernstein HS, Hantzopoulos P,
Quinn M, Desnick RJ. Human alpha-galactosidase A : nucleotide sequence of a DNA clone encoding the mature enzyme.
Pr Natl Acad Sci USA 1986 ; 83 : 4859-63.
(REPLAGAL®)
L’agalsidase alfa
et l’agalsidase bêta
(FABRAZYME®) sont des enzymes recombinantes
humaines. Les deux ont la structure protéique de l’alpha-galactosidase A humaine. Elles constituent une
avancée thérapeutique et un nouvel espoir pour les
patients en tant que premiers traitements substitutifs
de la maladie.
L’utilisation et l’efficacité à long terme doivent encore
être évaluées.
Il est difficile de recommander un choix entre les deux
médicaments.
3 - Brady RO, Tallman JF, Johnson WG , Gal AE, Leahy WR,
Quirk JM et al. Replacement therapy for inherited enzyme
deficiency : use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry's
disease. N Engl J Med 1973 ; 289 : 9-14.
4 - Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of an recent
advances in therapy for Fabry's disease. JAMA 2000 ; 284
(21) : 2771-5.
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Enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin
Chim Acta 2001 ; 308 (1-2) : 195-6.
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disease. Lancet 2001 ; 357 : 887.
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Metab Dis 2001 ; 24 (2) : 54-265.
8 - Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A
deficiency : Fabry’s disease. in “The metabolic and molecular bases of inherited disease”. 8th edition, volume II . New
York : Mac Graw Hill Inc. 2001 p3733-3774.
En effet, l’évaluation de l’agalsidase alfa (REPLAGAL®)
repose davantage sur des critères cliniques : amélioration des douleurs (acroparesthésies) et amélioration
de la maladie rénale et des signes cardiaques.
L’agalsidase alfa améliorerait aussi certaines lésions
rénales à l’examen histologique. Une modification du
taux de Gb3 plasmatique et urinaire a été également
observée comme avec l’agalsidase bêta.
L’évaluation de l’agalsidase bêta (FABRAZYME®) repose
principalement sur des critères histopathologiques
(biopsie rénale) et sur le taux de Gb3 plasmatique,
urinaire, et dans les tissus cardiaque, rénal et cutané.
22
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19/02/03
10:19
Page 23
9 - Desnick RJ, Dean KJ, Grabowski GA, Bishop DF, Sweeley
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human tissues and its application to Fabry’s disease. Clin
Chim Acta 1981 ; 112 : 247-51.
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J Cardiol 2001 ; 87 (1) : 71-5.
Abstract
Algasidases in Fabry disease
Fabry’s disease is a lysosomal disease due to an alpha-galactosidase A deficit.
It produces an accumulation of glycosphingolipids, particulaly the globotriasocylceramide (Gb3 ou Gl3)
in lysosomes of the fenestrated endothelium, the smooth muscles and the epithelium of several organs.
It is an hereditary disease transmitted by women.
In the current form of the disease, the enzyme is ineffective and its activity is undetectable. But in atypical variants, for example the cardiac variant, there is a residual activity.
The first symptoms – pain, paresthesia, angiokeratoma, hypohidrosis, opacity of cornea – could appear
in childhood and teenage period.
The diagnosis made with the alpha-galactosidase A activity dosage occurs late.
Patients need a symptomatic treatment.
REPLAGAL® and FABRAZYME® (agalsidase alfa and beta) - orphan drugs - are human recombinant alpha
galactosidases.
They are indicated as an enzyme replacement in long term treatment when the clinical diagnosis of
Fabry’s disease is confirmed.
Side effects (allergy) and long-term efficacy have still to be evaluated.
Key words : agalsidase, alpha-galactosidase A, Fabry’s disease, globotriasocylceramide, glycosphingolipide, orphan drug.
23
Agalsidase
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Page 24
Agalsidase
Annexe 1 : questionnaire de douleur McGill
D’après Melzack (22)
Version franco-québécoise du questionnaire sur la douleur Mac Gill :
Description de la douleur
1 - qui bat
2 - fulgurante
3 - qui poignarde
4 - vive
0 - pas de douleur
de " pas de douleur "
1 - faible
à " douleur extrême ".
2 - modérée
3 - forte
5 - qui crampe
6 - qui ronge
7 - chaude-brûlante
Échelle visuelle analogique :
Mots décrivant l’intensité :
8 - pénible
Description de la douleur
sur le moment :
9 - poignante
0 - pas de douleur
10 - sensible
1 - faible
11 - qui fend
2 - inconfortable
12 - fatiguante-épuisante
3 - forte
13 - écœurante
4 - sévère
14 - apeurante
5 - insupportable
- Pour la forme standard longue
du questionnaire (LF-MPQ), les
adjectifs décrivant la douleur sont
lus au patient qui doit choisir
parmi eux celui qui décrit le mieux
la douleur.
- Pour la forme courte du questionnaire (SF-MPQ), les adjectifs sont
énoncés et le patients doit dire à
chacun si l’adjectif qualifie bien sa
douleur, et si oui doit évaluer son
intensité.
15 - violente-cruelle
Annexe 2 : Laboratoires de diagnostic de la maladie de Fabry
D’après Orphanet http://www.orpha.net/
LYON Hôpital Debrousse
Service de biochimie pédiatrique
Diagnostic en biochimie et biologie moléculaire de la maladie de Fabry
Mme Dr Irène MAIRE
PARIS CHU Cochin Port-Royal
Laboratoire de génétique
Diagnostic en biochimie et biologie moléculaire de la maladie de Fabry
Mme Dr Catherine CAILLAUD - Mme Pr Livia POENARU
PARIS CHU Hôpital Européen Georges Pompidou HEGP
Département de génétique moléculaire
Diagnostic biologie moléculaire de la maladie de Fabry
Mme Dr Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLO - M. Pr Xavier JEUNEMAITRE
PARIS Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière
INSERM U 495 Laboratoire de neurochimie
Diagnostic biochimique de la maladie de Fabry
Mme Dr Nicole BAUMANN
PIERRE-BENITE Centre hospitalier Lyon sud
Laboratoire Fondation Gillet-Mérieux Bâtiment 3B
Mme Dr Marie-Thérèse VANIER
TOULOUSE CHU Hôpital de Rangueil
Laboratoire de biochimie, maladies métaboliques
M. Pr Thierry LEVADE - M. Pr Robert SALVAYRE
24
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Agalsidase
Annexe 3 : Associations de patients atteints de la maladie de Fabry
D’après Orphanet http://www.orpha.net/
VML : Vaincre les Maladies Lysosomales
M. Jean-Paul LABOUEBE
Adresse : Parc Affaires 2000, 9 Place du 19 Mars 1962, 91035 EVRY CEDEX FRANCE
Téléphone : 01 60 91 75 00 - Fax : 01 69 36 93 50
AIRG : Association pour l'Information et la Recherche sur les maladies rénales Génétiques
PARIS - Mme Isabelle MANCIET
Adresse : BP 78 / 75261 PARIS CEDEX 6 FRANCE
Téléphone : 01 53 10 89 98 - Fax : 01 45 48 07 57
Glossaire
Acroparesthésies :
engourdissement, picotement ressentis à l’extrémité des membres.
Agalsidase alfa et bêta :
alpha-galactosidases A recombinantes humaines (plusieurs orthographes d’alfa sont possibles, celle adoptée ici
a été validée par les experts de Dossier du CNHIM)
Alpha-galactosidase A :
enzyme humaine qui participe au catabolisme des glycosphingolipides (plusieurs orthographes d’alpha sont possibles, celle adoptée ici a été validée par les experts de Dossier du CNHIM)
Angikératomes :
lésion cutanée se présentant sous la forme d’une petite papule de couleur lie-de vin recouverte d’un enduit kératosique pur.
ADNc :
ADN complémentaire : séquence nucléotidique obtenue par rétrotranscription de l’ARN messager.
Exons :
partie codante du gène, par opposition aux introns.
Hétérozygote :
se dit d’un individu porteur de deux allèles différents d’un même gène.
Les femmes vectrices de la maladie de Fabry sont hétérozygotes.
Homozygote :
se dit d’un individu porteur de deux allèles identiques d’un même gène.
Vue la fréquence de la maladie de Fabry, il n’est pas étonnant de constater qu’aucun cas de femmes homozygotes pour le gêne muté de l’alpha-galactosidase A n’ait été rapporté.
Inactivation aléatoire du chromosome X :
phénomène naturel génétique par lequel l’un des deux chromosomes X des cellules des individus de sexe féminin est systématiquement mis au repos pour laisser l’autre s’exprimer. C’est un phénomène précoce (qui se produit dès le stade blastocyste), aléatoire (concerne de façon aléatoire le chromosome X d’origine maternelle ou
paternelle) et définitif (multiplication clonale des cellules).
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EVRY Parc Affaires 2000
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Valganciclovir
Valganciclovir
dans le traitement de la rétinite à cytomégalovirus :
intérêt par rapport au ganciclovir
Isabelle Fusier*, Marie Caroline Husson*, et la participation du comité de rédaction
Le Point sur
* Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
Hôpital Bicêtre - 78 rue du Général Leclerc - B.P. 11 - 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex
Résumé.
Le valganciclovir per os est une nouvelle alternative pour le traitement des rétinites à cytomégalovirus
ou CMV (virus à ADN appartenant à la famille des herpes virus). Il s’agit d’un prodmédicament du ganciclovir (L valyl ganciclovir) présentant un profil pharmacocinétique intéressant.
La transmission du CMV se fait soit par contact avec de la salive ou de l’urine infectées, soit par contact
sexuel. Au début des années 1990, l’infection à CMV était l’une des infections opportunistes la plus fréquemment observée chez les patients infectés par le VIH. Depuis l’introduction de l’intensification des
traitements, son incidence a diminué de plus de 80 % mais il demeure un problème important.
Sa manifestation la plus fréquente est la rétinite, caractérisée par une vision floue ou déformée, une
réduction du champ visuel périphérique ou central, des hémorragies et des exsudats péri-vasculaires
au fond de l’œil conduisant, en l’absence de traitement, à la cécité.
Beaucoup d’autres organes peuvent être touchés provoquant des encéphalites, des entérites, des œsophagites, des colites, des hépatites, des myélites, des polyradiculopathies, des pneumonies et des
atteintes surrénales.
Depuis une vingtaine d’années, des médicaments antiviraux actifs contre le CMV ont été développés ganciclovir, foscarnet et cidofovir – mais ils présentent de faibles biodisponibilités nécessitant une
administration intra-veineuse (IV). Les injections quotidiennes imposent pour les patients le port permanent d’un cathéter. Dans ce contexte, le valganciclovir, un nouvel anti-CMV actif sous forme orale
aussi bien en traitement d’attaque qu’en traitement d’entretien constitue un progrès.
Après administration orale, le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir. Son activité virustatique est celle du ganciclovir (inhibition de la synthèse de l’ADN polymérase virale).
Les effets indésirables sont ceux du ganciclovir (troubles gastro-intestinaux et hématologiques).
En France, le valganciclovir bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché dans l’indication suivante : traitement d'attaque et d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes
atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
La posologie est de 900 mg (deux comprimés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours en traitement d’attaque, et de 900 mg (deux comprimés à 450 mg) une fois par jour en traitement d’entretien.
Le valganciclovir est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au valganciclovir (Rovalcyte®) et au ganciclovir (Cymevan®), d’hypersensibilité croisée avec l’aciclovir (Zovirax®) et le valaciclovir (Zélitrex®),
et en cas d’allaitement.
Mots clés : antiviral, cytomégalovirus , ganciclovir, promédicament, rétinite, valganciclovir.
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Valganciclovir
L’infection à CMV est une complication majeure observée particulièrement en cas de SIDA à un stade avancé ou lors d’allogreffe d’organe ou de moelle osseuse.
1. Introduction
Le valganciclovir (L Valyl ester ganciclovir) per os
constitue une nouvelle alternative thérapeutique dans
le traitement des rétinites à cytomégalovirus. Il s’agit
d’un promédicament du ganciclovir présentant un
profil pharmacocinétique intéressant (9).
Depuis une vingtaine d’années, des médicaments
antiviraux actifs contre le CMV ont été développés ganciclovir, foscarnet et cidofovir – mais ils présentent de faibles biodisponibilités nécessitant une administration intra-veineuse (IV). Dans ce contexte un
nouvel anti-CMV, le valganciclovir actif sous forme
orale aussi bien en traitement d’attaque qu’en traitement d’entretien est un progrès.
2. Physiopathologie
La manifestation la plus fréquente, en particulier chez
le sidéen à un stade avancé, est la rétinite à CMV.
Cependant, beaucoup d’autres organes peuvent être
touchés provoquant des encéphalites, des entérites,
des œsophagites, des colites, des hépatites, des myélites, des polyradiculopathies, des pneumonies et des
atteintes surrénales.
2.1. Le cytomégalovirus
2.2.1.2. Rétinite à CMV
La rétinite à CMV se caractérise par des hémorragies
et des exsudats péri-vasculaires au niveau du fond
d’œil.
Les patients souffrent d’une vision floue ou déformée,
d’une réduction du champ visuel périphérique ou central. Leur vision peut être perturbée par des tâches
flottantes ou des flashs lumineux. En l’absence de
traitement, ces troubles visuels s’aggravent rapidement et présentent des nécroses aiguës de la rétine
conduisant à la cécité (40).
2.1.1. Virologie
Le cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN appartenant à la famille des herpès virus.
A ce jour 8 herpès virus ont été identifiés : Herpès
Simplex Virus 1 et 2 (HSV1 et HSV2), Varicelle Zoster
Virus (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr
Virus (EBV), Herpès virus 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7,
HHV8) (15).
2.1.2. Épidémiologie
3. Médicaments anti-CMV
Le CMV est un agent ubiquitaire. Il est présent chez
plus de 50 % des adultes normaux et sa séroprévalence augmente avec l’âge. Il est retrouvé chez 90 %
des patients VIH séropositif.
Depuis une vingtaine d’années, des médicaments
antiviraux actifs contre plusieurs herpès virus, y compris le CMV, ont été développés (cf Tableau 1). Parmi
eux, le ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir sont
particulièrement actifs dans le traitement préventif et
curatif des infections à CMV. Ces médicaments antiCMV présentent de faibles biodisponibilités nécessitant une administration intra-veineuse (IV) dans
beaucoup d’indications (1, 2, 4, 16, 23, 29, 33, 37).
2.1.3. Transmission
La transmission du CMV se fait soit par contact avec
de la salive ou de l’urine infectées, soit par contact
sexuel. Le CMV peut provoquer des infections congénitales et des infections acquises.
3.1. Traitement d’attaque
2.2. Infections à cytomégalovirus
Le traitement curatif des rétinites à CMV débute par
un traitement d’attaque par voie IV pendant 2 à 3
semaines. En général, le choix porte sur le ganciclovir
ou le foscarnet et en cas d’échec thérapeutique, le
cidofovir constitue une alternative.
2.2.1. Sujet immunocompétent
L’infection primaire est généralement asymptomatique chez le sujet immunocompétent.
Elle se manifeste rarement par un syndrome mononucléosique et ne nécessite pas de thérapeutique spécifique.
Après l’infection primaire, comme tous les herpès
virus, le CMV reste à l’état latent.
Sa réactivation devient symptomatique en cas d’immunosuppression sévère.
3.2. Traitements d’entretien et prophylactique
2.2.1.1. Manifestations cliniques
La posologie utilisée lors du traitement d’entretien à
long terme est la moitié de celle du traitement d’attaque. Le ganciclovir administré per os étant beaucoup moins efficace que par voie IV (faible biodisponibilité, 6 %) son utilisation est restreinte aux traitements prophylactiques (13, 36) dans les greffes et
aux traitements d’entretien (3, 8, 11, 35).
Chez les patients immunodéprimés, les manifestations cliniques peuvent être sévères dès l’infection primaire, lors d’une ré-infection ou d’une réactivation.
Ce traitement systémique peut être associé à un traitement local comprenant des implants et des injections intra-oculaires (26, 28).
2.2.2. Sujet immunodéprimé
27
Le Point sur
Infection opportuniste le plus souvent observée chez
les patients infectés par le VIH au début des années
1990, l’infection à CMV a vu son incidence diminuée
de plus de 80 %. depuis l’introduction de l’intensification des traitements d’antirétroviraux (highly active
antiretroviral therapy = HAART) (34) L’infection à
CMV peut se manifester quand le taux de CD4+ est
inférieur à 50/mm3 et la charge virale élevée.
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Valganciclovir
Tableau 1 : Traitement des rétinites par les anti-CMV - Plan de prise
1)Traitement systémique
Traitement
d’attaque
1ère ligne
Dose
Fréquence
Durée
5 mg/kg
2/jour
2 à 3 semaines
180 mg/kg/jour
2 ou 3/jour
2 à 3 semaines
5 mg/kg
1/semaine
—
5 mg/kg
1/jour
—
Foscarnet IV
90-120 mg/kg/jour
2 ou 3/jour
—
Cidofovir IV
5 mg/kg
1/2 semaines
—
Ganciclovir PO
3 g/jour
3 à 6/jour
—
Ganciclovir IV
Foscarnet IV
2ème ligne Cidofovir IV
1ère ligne
Le Point sur
Traitement
d’entretien
2ème ligne
Ganciclovir IV
2) Traitement local : Ganciclovir implant et Ganciclovir intraoculaire
Un traitement associant un implant de ganciclovir et
la forme orale du ganciclovir peut réduire le risque
d’infection au cytomégalovirus (25).
Le valganciclovir a bénéficié d’une ATU de cohorte
sous le nom de VALCYTE® jusqu’à fin février 2003.
4.1. Renseignement généraux :
3.3. Intensification des traitements
d’antirétroviraux
4.1.1. Présentation
Forme pharmaceutique : comprimé pelliculé, flacon
de 60 (PEHD).
Avant l’introduction de l’intensification des traitements d’antirétroviraux (HAART), le traitement d’entretien était maintenu à vie du fait du risque de réactivation du virus.
Certains auteurs recommandent chez les patients
dont la rétinite a été traitée efficacement par le traitement anti-CMV et répondant de façon satisfaisante
aux HAART d’interrompre le traitement d’entretien
(18, 24, 39). La récupération de l’immunocompétence (taux de CD4+ supérieur à 100-150/mm3) protégerait le patient de la réactivation de l’infection.
Substance active :
Valganciclovir 450 mg sous forme de chlorhydrate de
valganciclovir 496,3 mg.
Excipients :
Noyau du comprimé : povidone K30, crospividone,
cellulose microcristalline, acide stéarique.
Pelliculage : OPADRY rose YS-11451A {hypromellose, dioxyde titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer
rouge (E172), polysorbate 80}.
DDD : Voie : ORALE - Dose : 0,9 g.
Classe EphMRA : J05B.
3.4. Intérêt du valganciclovir
Numéro de CAS : 175865-59-5.
Les injections quotidiennes d’anti-CMV nécessitent
pour les patients le port permanent d’un cathéter.
Dans ce contexte un nouvel anti-CMV sous forme
orale, pouvant être administré en traitement d’attaque, est une option intéressante. C’est tout l’intérêt
potentiel du valganciclovir.
4.1.2. Conservation
3 ans, à une température ne dépassant pas + 30 °C.
4.2. Renseignements physicochimiques
Cf figure 1
DCI :
chlorhydrate de valganciclovir
Dénomination chimique :
chlorhydrate de L-Valine, 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6oxo-9H-purin-9-yl)méthoxy]-3-hydroxypropyl ester.
Spécialité
ROVALCYTE® 450 mg
comprimé pelliculé
Formule brute :
C14H22N6O5.HCl.
Classe
antiviral analogue nucléoside
Code ATC
J05AB14
Masse moléculaire relative :
390.83.
Laboratoire
Roche
Renseignements
administratifs
AMM : 360 136.1 (octobre 2002)
Liste I
Agréé aux collectivités
Non remb SS
(à la date du 25-10-02)
4. Valganciclovir
pKa :
7,6.
Coefficient de partage (n-octanol/eau) :
0,0095 au pH = 7.
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Le Point sur
Valganciclovir
Figure 1 : formules du valganciclovir et du ganciclovir
4.3.1.2. Activité antivirale
4.3. Renseignements pharmacologiques
La CI50 antivirale du ganciclovir vis-à-vis du CMV in
vitro est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14
µM (3,5 µg/ml).
4.3.1. Propriétés antivirales
4.3.1.1. Mécanisme d’action (41)
4.3.1.3. Spectre antiviral
Après administration orale, le valganciclovir est rapidement métabolisé par des estérases intestinales et
hépatiques en ganciclovir.
Les virus humains sensibles au ganciclovir comprennent :
- le cytomégalovirus humain (CMV),
- les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2),
- les Herpes virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, 7 et 8)
- le virus d'Epstein-Barr (EBV),
- le virus de la varicelle et du zona (VZV),
- le virus de l'hépatite B.
L’activité virustatique est celle du ganciclovir. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine. Il interfère préférentiellement avec l’ADN
polymérase virale et bloque la réplication, in vivo et in
vitro, des virus du groupe herpès virus et du virus de
l’hépatite B.
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir
est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97(codé
par le gène UL97). Ultérieurement, la phosphorylation
se poursuit sous l'effet de kinases cellulaires pour
aboutir au ganciclovir triphosphate qui subit un métabolisme intracellulaire lent.
Comme la phosphorylation est largement dépendante
de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir
se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.
Le profil pharmacocinétique du valganciclovir a été
déterminé lors des essais cliniques publiés chez des
patients séropositifs pour le VIH et le CMV et chez des
patients atteints de SIDA et de rétinite à CMV :
- 2 essais comparant le profil pharmacocinétique du
valganciclovir au ganciclovir par voie orale et par voie
intraveineuse (cf Tableaux 1 et 2, pages 30 et 31)
(19, 31),
- 1 essai évaluant la dose optimale en fonction de
l’AUC en ganciclovir (6) (cf tableaux 3 page 32) et
dans un sous-groupe de l’essai pivot (27) (cf tableau
4 pages 34 et 35).
L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par :
- inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l’ADN-polymérase virale,
- incorporation de ganciclovir triphosphate dans l’ADN
viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral
ou la limitant très fortement.
Les paramètres pharmacocinétiques sont déterminants pour évaluer l’efficacité du valganciclovir. En
effet, un travail récent a montré une corrélation entre
la valeur de l’AUC sérique en ganciclovir et l’efficacité
du traitement par le ganciclovir (21).
La réplication virale est ainsi inhibée.
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Valganciclovir
Tableau 1 : Valganciclovir - Étude pharmacocinétique 1 : administration orale versus intraveineuse chez des
patients HIV+ (19).
Single-dose pharmacokinetics of valganciclovir in HIV- and CMV-seropositive subjects (19).
Méthodologie
Le Point sur
Objectif
Comparer les paramètres pharmacocinétiques de la formulation
orale du valganciclovir aux formulations orale et intraveineuse du
ganciclovir chez des patients
asymptomatiques VIH et CMV
séropositifs.
Analyse : modèle pharmacocinétique non
compartimental.
Inclusion
Sortie d’étude : aucun perdu de vue.
- Âge : 22-51 ans.
- Asymptomatique VIH séroRésultats
positif.
- Asymptomatique CMV séro1. Paramètres pharmacocinétiques en
positif.
ganciclovir (moyenne ± écart type)
Exclusion
- Antécédents d’infection à
Type d’étude
CMV.
Étude randomisée, ouverte en - Diarrhée incontrôlée.
cross-over (3 phases),
unicen- - Troubles gastro-intestinaux
trique.
sévères.
18 patients.
- Score de Karnofsky < 70.
* Biodisponibilité absolue (%) :
- Groupe 1 : 60,9 ± 9,1,
- Groupe 2 : 5,6 ± 1,8,
- Groupe 3 : —
* Cmax (µg/ml) :
- Groupe 1 : 2,98 ± 0,77,
- Groupe 2 : 0,47 ± 0,17,
- Groupe 3 : 9,36 ± 0,83.
Évaluation
Paramètres
pharmacociné- * Tmax (h) :
Schéma posologique
Période de wash-out entre les tiques en ganciclovir et val- - Groupe 1 : 1,03 ±
doses de 7 jours.
ganciclovir (CLHP).
- Groupe 2 : 2,15 ±
- Groupe 3 : 0,93 ±
Dose unique administrée à jeun.
* AUC (µg-h/ml) ;
- Groupe 1 : 10,8 ±
* Groupe 1 (n = 17)
- Groupe 2 : 3,78 ±
Valganciclovir 360 mg per os.
- Groupe 3 : 25,4 ±
* Groupe 2 (n = 18)
* Demi-vie (h) :
Ganciclovir 1000 mg per os.
- Groupe 1 : 3,69 ±
0,34,
0,99,
0,12.
1,9,
1,21,
3,80.
0,62,
- Groupe 2 : 7,02 ± 1,98,
- Groupe 3 : 3,66 ± 0,60.
* Groupe 3 (n = 17)
Ganciclovir 5 mg/kg sur 1 heure.
2. Paramètres pharmacocinétiques en
valganciclovir (moyenne ± écart type)
= Groupe 1 (n = 18)
* Cmax (µg/ml) : 0,2 ± 0,07.
* Tmax (h) : 0,53 ± 0,28
* AUC (µg-h/ml) : 0,17 ± 0,02
* Demi-vie (h) : 0,47 ± 0,18.
Conclusion
Les résultats de cette étude ont montré que la biodisponibilité du valganciclovir est 10 fois supérieure à celle du
ganciclovir par voie orale (60,9 % versus 5,6 % ).
Il présente une meilleure vitesse de résorption (Cmax et Tmax).
Le valganciclovir à 360 mg présente de meilleures propriétés pharmacocinétiques que le ganciclovir par voie
orale.
Néanmoins, l’aire sous la courbe (AUC) du valganciclovir 360 mg per os ne semble pas équivalente à celle du
ganciclovir 5 mg/kg intraveineux (10,8 µg-h/ml vs 25,4 µg-h/ml).
Les résultats sont présentés avec des données manquantes bien que les auteurs rapportent que tous les patients
ont suivi l’ensemble du protocole.
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Valganciclovir
Tableau 2 : Valganciclovir - Étude pharmacocinétique 2 : étude de dose et influence de la nourriture (6).
Pharmacokinetics of valganciclovir in HIV-and CMV-seropositive volunteers (6).
Type d’étude
Etude randomisée, ouverte en
cross-over (4 phases).
39 patients.
Groupe 1 (n=19) : administration à
jeun.
Groupe 2 (n = 20) administration
après un repas.
- Analyse : modèle pharmacocinétique non
compartimental.
Inclusion
- Analyse de variance (analyse de l’effet de
- Âge : > 18 ans.
- Asymptomatique VIH séro- la prise d’aliment).
- Test d’équivalence (Régression linéaire
positif.
- Asymptomatique CMV séro- des AUC) (estimation dose équivalente au
ganciclovir IV).
positif.
- Sortie d’étude : 7.
Exclusion
- Antécédents d’infection à
CMV.
Antécédents
d’infection
opportuniste liés au VIH.
- Diarrhée incontrôlée.
- Troubles gastro-intestinaux
sévères.
- Hypersensibilité : aciclovir,
ganciclovir.
Schéma posologique
Période de wash-out entre les
Évaluation
doses de 4 jours.
- Paramètres pharmacocinéChaque dose est administrée par tiques en ganciclovir et valvoie orale 1 fois par jour pendant 3 ganciclovir (CLHP).
- Influence de la prise d’alijours :
valganciclovir : 460 mg,
ment sur les valeurs Cmax et
AUC.
valganciclovir : 2625 mg.
Résultats
* Tmax :
- Groupe 1 : 1 à 1,75 h,
- Groupe 2 : 1,5 à 2 h.
* Proportionnalité de la dose à l’AUC :
- Groupe 1 (p > 0,997),
- Groupe 2 (p < 0,001).
* Régression linéaire des AUC (groupe 2) :
- Valganciclovir per os 875 mg :
équivalent à ganciclovir IV 5 mg/kg,
- Valganciclovir per os 1750 mg :
équivalent à ganciclovir IV 10 mg/kg.
* Influence de la nourriture
La prise d’aliments augmente :
- l’AUC24h (p < 0,001),
- Cmax (p = 0,079).
Conclusion
Le valganciclovir est rapidement absorbé et transformé en ganciclovir. La concentration en ganciclovir augmente avec la dose de valganciclovir.
La prise d’aliment améliore les paramètres pharmacocinétiques. La proportionnalité à la dose de l’AUC du ganciclovir est vérifiée uniquement chez les sujets ayant pris le valganciclovir après un repas.
La régression linéaire de l’AUC suggère que l’exposition journalière serait comparable entre le valganciclovir per
os à 900 mg/jour et le ganciclovir IV à 5 mg/jour.
4.3.2.1. Absorption
clovir , l’exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de 5 mg/kg de ganciclovir (41).
Après administration orale, le valganciclovir est absorbé par le tractus gastro-intestinal et largement et
rapidement métabolisé en ganciclovir dans la paroi
intestinale et le foie.
Le transport du valganciclovir est assuré par un transporteur peptidique intestinal (PEPT1) (37). Ce transporteur n’intervient pas dans l’absorption du ganciclovir. Ce mécanisme de transport actif améliore la biodisponibilité du valganciclovir par rapport au ganciclovir.
Influence de l’alimentation
Après administration per os de 900 mg, la présence
d’aliments augmente augmente l’AUC moyenne du
ganciclovir (environ 30 %) et la Cmax moyenne du
ganciclovir (environ 14 %) par comparaison à l’administration à jeun. De plus, la prise d’aliments diminue
les variations interindividuelles de l’exposition au
ganciclovir (41).
Biodisponibilié
La biodisponibilité absolue en ganciclovir issu du valganciclovir (administration orale unique de 900 mg)
est d’environ 60 % et celle du ganciclovir (administration orale de 1000 mg) est d’environ 6 % (41, 42).
4.3.2.2. Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques et le volume de
distribution du valganciclovir n‘ont pas pu être déterminés en raison de son métabolisme très rapide en
ganciclovir.
Après administration per os de 900 mg de valganci31
Le Point sur
Méthodologie
Objectif
Comparer les paramètres pharmacocinétiques de 4 doses différentes
de valganciclovir à jeun versus
après un repas chez des patients
asymptomatiques VIH et CMV
séropositifs.
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Valganciclovir
Tableau 3 : Valganciclovir - Étude pharmacocinétique 3 : administration orale versus intraveineuse
chez des sujets transplantés hépatiques (31).
Valganciclovir results in improved oral absorption of ganciclovir in liver transplants recipients (31).
Méthodologie
Le Point sur
Objectif
Comparer les paramètres pharmacocinétiques de la formulation
orale du valganciclovir aux formulations orale et intraveineuse du
ganciclovir chez des patients CMV
séropositifs après transplantation
hépatique.
Type d’étude
Etude randomisée, ouverte
cross-over (4 phases).
Multicentrique (6 centres).
28 sujets.
CMV.
- Insuffisance rénale.
en - Diarrhée incontrôlée
- Cytopénie
Schéma posologique
Période de wash-out entre les
doses de 3 à 7 jours.
Résultats
Inclusion
- Modèle pharmacocinétique non comparti- Âge : > 18 ans.
- Patients après transplanta- mental.
- Analyse statistique
tion hépatique.
Test de non infériorité (valganciclovir 450
- CMV séropositif.
mg versus ganciclovir per os) et de non
supériorité (valganciclovir 900mg versus
Exclusion
- Antécédents d’infection à ganciclovir IV).
1. Paramètres pharmacocinétiques en
ganciclovir (moyenne ± écart type)
* Cmax (µg/ml) :
- Groupe 1 : 3,01
Évaluation
Paramètres
pharmacociné- - Groupe 2 : 6,18
- Groupe 3 : 1,46
tiques en ganciclovir (CLHP)
- Groupe 4 : 12,2
±
±
±
±
0,27,
0,30,
0,23,
0,24.
* Tmax (h) :
- Groupe 1 : 3,0 ± 0,27,
- Groupe 2 : 2,9 ± 0,36,
- Groupe 3 : 14,3 ± 0,22,
- Groupe 4 : 1,0 ± 0,12.
Chaque dose est administrée pendant 1 jour.
* AUC (µg-h/ml) ;
- Groupe 1 : 21,1 ±
- Groupe 2 : 41,7 ±
- Groupe 3 : 20,7 ±
- Groupe 4 : 48,2 ±
* Groupe 1 (n = 28) :
valganciclovir per os :
450 mg 1/jour.
* Groupe 2 (n = 28) :
valganciclovir per os :
900 mg 1/jour,
* Demi-vie
- Groupe 1
- Groupe 2
- Groupe 3
- Groupe 4
* Groupe 3 (n = 28) :
ganciclovir per os :
1000 mg 3/jour.
* Groupe 4 (n = 27) :
ganciclovir IV 5 mg/kg
sur 1 heure 1/jour.
0,23
0,24,
0,22,
0,36.
(h) :
: 5,22 ± 0,2,
: 5,1 ± 0,22,
: non calculé,
: 5,17 ± 0,27.
2. Comparaison des biodisponibilités
relatives
* AUC ratio (%) (IC 90 %) :
- Groupe 2/groupe 4 : 90 % (83, 97),
- Groupe 1/groupe 3 : 102 % (95, 109).
* Seuil équivalence :
- Groupe 2/groupe 4 :
non supériorité (< 125 %),
- Groupe 1/groupe 3 :
non infériorité (> 80%).
IC intervalle de confiance
Conclusions
Ces résultats montrent que l’exposition journalière après une dose de 900 mg de valganciclovir par voie orale
est similaire à un injection de ganciclovir 5 mg/kg.
En référence aux études antérieures la demi-vie semble plus prolongée chez les patients transplantés hépatiques
que chez les patients HIV séropositifs.
32
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Valganciclovir
La liaison aux protéines du ganciclovir est 1 à 2 % ;
son volume de distribution après administration intraveineuse est de l’ordre de 0,7 l/kg (41).
ter des résistances croisées avec d’autres antiviraux
ayant un mécanisme d’action similaire (7).
4.5.2. Mutations du gène UL97
4.3.2.3. Métabolisme
Le valganciclovir est rapidement et largement hydrolysé par des estérases intracellulaires intestinales et
des estérases hépatiques en ganciclovir.
Aucun autre métabolite n’a été détecté.
La mutation la plus fréquemment retrouvée chez les
virus résistants au ganciclovir est localisée sur le gène
UL97.
La principale voie d’élimination du ganciclovir est
rénale (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active).
La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est
de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs
pour le VIH et le CMV (41).
4.5.3. Mutations des gènes UL97 et UL54
4.3.2.5. Terrains particuliers
Chez 14 des 20 patients porteurs de virus dont le
gène UL97 présente une mutation significative, il a
été retrouvé une mutation du gène UL54.
* Insuffisance rénale
L’altération de la fonction rénale conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la
demi-vie terminale, nécessitant une adaptation de
posologie (cf 4.7.2.2.).
Le taux d’émergence de virus résistant au ganciclovir
après administration de valganciclovir par voie orale
n’est pas plus élevé que celui rapporté lors de l’utilisation du ganciclovir par voie intraveineuse.
* Hémodialyse
Environ la moitié de la quantité de ganciclovir présent
au début de la séance de dialyse est éliminée durant
la dialyse.
4.6.1. Étude clinique
* Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la
pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété
par voie rénale.
La tolérance à long terme a été étudiée dans un essai
ouvert chez 212 patients atteints de SIDA et d’une
rétinite à CMV (22), traités par le valganciclovir per os
à la posologie de 900 mg deux fois par jour en traitement d’attaque et une fois par jour en traitement
d’entretien.
4.4. Étude cliniques (27)
Tableau 4, pages 34 et 35
Après une durée médiane de traitement de 372 jours,
le profil de tolérance a été jugé similaire à ceux reportés dans des études antérieures avec le ganciclovir IV
ou per os à l’exception des candidoses buccales plus
fréquemment observées (17 %).
Un seul essai clinique de phase III a été publié. Cette
étude pivot évaluait l’efficacité du valganciclovir per
os versus ganciclovir IV dans le traitement d’attaque
chez des patients sidéens avec une rétinite à CMV
nouvellement diagnostiquée (27).
Les effets indésirables très fréquents (tous grades
confondus, > 10 % selon la convention Meddra) ont
été dominés par les troubles gastro-intestinaux et
hématologiques :
- diarrhées (35 %) de sévérité légère à modérée, plus
fréquente pendant les deux premiers mois de traitement,
4.5. Résistance au ganciclovir
Rapidement après l’introduction du ganciclovir en
1988, des cytomégalovirus résistants au ganciclovir
ont été isolés chez des sujets immunodéprimés (12).
Dans une étude prospective incluant 76 patients
sidéens souffrant d’une rétinite à CMV, des CMV résistant au ganciclovir ont été retrouvés dans le sang et
les urines de 11,4 % des patients après six mois de
traitement de ganciclovir IV (20).
-
nausées (23 %),
fièvre (18 %),
neutropénie (18 %),
candidose buccale (17 %),
- anémie (12 %),
- infection d’un cathéter (6 %, port d’un cathéter non
lié au traitement).
4.5.1. Mécanisme
Des virus résistants peuvent apparaître après un traitement prolongé avec le valganciclovir, par sélection
de mutation au niveau du gène de la kinase virale
(UL97) responsable de la monophosphorylation du
ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale
(UL54).
4.6.2. Expérience acquise
le valganciclovir
Tableau 5, page 36
Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont
résistants au ganciclovir seul tandis que les virus
contenant la mutation du gène UL54 peuvent présen-
Les effets indésirables imputables à l’utilisation du
ganciclovir peuvent être attendus.
33
Le Point sur
Une analyse génotypique des CMV dans des isolâts de
polynucléaires obtenus chez les 148 patients inclus
dans l’étude pivot (5) a révélé des taux de présence
de mutation du gène UL97 suivants : 2,2 % à 3 mois,
6,5 % à 6 mois, 12,8 % à 12 mois et 15,3 % à 18
mois.
4.3.2.4. Élimination
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Page 34
Valganciclovir
Tableau 4 : Valganciclovir - Étude clinique pivot (27).
A controlled trial of valganciglovir as induction therapy for cytomégalovirus retinitis (27).
Méthodologie
Le Point sur
Objectif
Comparer la tolérance et l’efficacité du valganciclovir per os et du
ganciclovir IV dans le traitement
d’attaque de la rétinite à CMV chez
des patients atteints de SIDA.
Résultats
Inclusion
- Âge : > 18 ans.
- Nouveau diagnostic de rétinite à CMV.
- Patient atteint de SIDA.
Sortie d’étude
- Analyse de l’efficacité : 7 dans chaque
groupe (données manquantes, non compliance, inefficacité).
- Analyse tolérance : 1 dans chaque groupe (données manquantes, non complianExclusion
Type d’étude
- Antécédents d’infection à ce).
Étude randomisée, ouverte, groupe CMV.
parallèle. Multicentrique (42 centres). - Antécédent de traitement par * Progression de la rétinite (semaine 4)
- Groupe 1 (n = 70) : 10 %*
160 sujets.
antiCMV.
- Groupe 2 (n = 71) : 9,9 %*
- Diarrhée incontrôlée.
- Clairance créatinine < 70 * Différence des proportions,
0,1%; 95% IC, – 9,7 à 10
Schéma posologique
ml/h.
1. Phase 1 (à 2 bras) :
* Mesure de la satisfaction
* Traitement d’attaque
- Groupe 1 (n = 61) : 77 %*
Évaluation
3 semaines (semaines 1, 2 et 3)
- Groupe 2 (n = 64) : 71,9%*
* Critère de jugement principal : * Différence des proportions,
- Groupe 1 :
Progression de la rétinite au
5,2%; 95% IC, – 20,4 à 10,1
ganciclovir IV : 5 mg/kg x 2/j
cours
des
4
premières
- Groupe 2 :
de
traitement * Culture et PCR du CMV :
valganciclovir per os : 900 mg x 2/j semaines
(mesure de l’évolution de la Presque tous les patients avaient des culnécrose sur photographie réti- tures et PCR au CMV négatif à la 4ème
* Traitement d’entretien
nienne).
semaine de traitement.
1 semaine (semaine 4).
- Groupe 1 :
* Critères de jugement secon- * Médiane de survie (IC 95 %) :
ganciclovir IV : 5 mg/kg x 1/j
daires :
- Groupe 1 : 125 jours (74 - ),
- Groupe 2 :
valganciclovir per os : 900 mg x 1/j - Mesure de la satisfaction de - Groupe 2 : 160 jours (99 - ).
la réponse.
2. Phase 2 (à 1 bras) : traitement - Culture et PCR (Polymerase * Risque Relatif ajusté
Chain Réaction) du CMV.
= 0,9 (IC95% 0,58 – 1,38).
d’entretien
Tous les patients ont reçu du val- - Temps de progression
ganciclovir per os (semaines 5, 6,
* Tolérance
7...) : 900 mg x 1/j.
Profil pharmacocinétique
(sélection de centres).
Durée de l’étude
Janvier 1997 à mars 1999
Analyses statistiques
* Données à la semaine 4 :
- Etude de non infériorité : estimation de la différence entre les deux groupes (ganciclovir IV moins valganciclovir per os) dans la proportion de patients avec une progression de leurs rétinites à CMV à la semaine 4.
- Analyse avec exclusion.
- Analyse en intention de traiter.
* Données à long terme :
- Méthode Kaplan-Meier
Représentation graphique des probabilités de survie au cours du temps utilisée en analyses de données de survie. Ces dernières étudient le délai d’apparition d’un événement (“décès”) au cours du temps en tenant compte de données censurées (“perdu de vue et exclus-vivant”).
- Modèle de Cox
Régression multivariée semi-paramétrique des données de survie permettant dans le cas présent d’estimer un
risque relatif ajusté.
34
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Valganciclovir
Tableau 4 : Valganciclovir - Étude clinique pivot (27) (suite).
A controlled trial of valganciglovir as induction therapy for cytomégalovirus retinitis (27).
Semaine 1 (attaque)
ganciclovir
valganciclovir
Semaine 4 (entretien)
ganciclovir
valganciclovir
Patients
18
25
18
20
Biodisponibilité absolue (%)
-
64 %
-
59 %
Cmax (µg/ml)
10,4 ± 4,9
6,71 ± 2,12
9,86 ± 3,14
5,87 ± 1,81
Tmax (h)
1,0
2,0
1,0
2,0
AUC (µg.h/ml)
28,6±9.0
32,8 ±10.1
30,7 ±7.7
34,9 ±13.3
T1/2 (h)
3,99 ± 0,85
3,90 ± 1,11
4,32 ± 0,69
4,12 ± 0,86
* Tolérance (ganciclovir versus valganciclovir) :
- Diarrhée (10 % versus 19 %, p = 0,11),
- Infection cathéter (9 % vversus 4 %, lié au port d’un cathéter et non lié au traitement),
- Neutropénie au cours de la phase 1 (13 % versus 14 %, non signifivicatif) et phase 2 (24 %).
Conclusions
La proportion des patients avec une progression de la rétinite pendant les quatre premières semaines n’est pas
inférieure avec le valganciclovir par rapport au traitement de référence. La réponse est satisfaisante dans les
deux groupes.
Les AUC sont similaires dans les 2 groupes. La biodisponibilité du valganciclovir est confirmé.
Ces résultats suggèrent que le valganciclovir 900 mg versus 2 fois par jour a un profil d’efficacité et de tolérance
similaire à celui du ganciclovir 5 mg/kg IV 2 fois par jour dans le traitement d’attaque des rétinites à CMV chez
les patients atteints du SIDA.
Cette étude ne compare pas l’efficacité du valganciclovir versus ganciclovir dans le traitement d’entretien des
rétinites à CMV.
Les données préliminaires de pharmacocinétique et celles retrouvées dans cette étude sont en faveur du valganciclovir.
Dans les deux groupes le taux de progression de rétinite observé est inférieur à ceux retrouvés dans des études
antérieures avec le ganciclovir sans intensification des traitements d’antirétroviraux (HAART). La reconstitution
du système immunitaire par les HAART serait responsable de la baisse de ce taux de progression.
Les réactions indésirables les plus fréquemment rencontrés (> 5 %) ont été les suivants :
Remarque : les formes orales de Valganciclovir et du
ganciclovir s’accompagnent d’un risque de diarrhée
plus élevé, par rapport au ganciclovir utilisée par voie
IV.
- traitement d’attaque : neutropénie (9 %), diarrhée (8 %), anémie (6 %) et dermite (5 %),
- traitement d’entretien : neutropénie (18 %), anémie (13 %), diarrhée (11 %) et nausée (8 %).
4.6.3. Expérience acquise
le ganciclovir
Les effets indésirables sévères ou menaçant le pronostic vital ont été les suivants : neutropénie (12,5
%), anémie (7,5 %, thrombopénie (2 %), pancytopénie (1,5 %), leucopénie (1,5 %) et anomalie de la
fonction hépatique (1 %).
Tableau 6, page 37.
35
Le Point sur
* Profil pharmacocinétique
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Valganciclovir
Tableau 5 : Effets indésirables du valganciclovir
Le Point sur
Le tableau ci-dessous décrit des réactions indésirables rapportées durant les essais cliniques du valganciclovir
(phases d’attaque et d’entretien, n = 370), indépendemment de leur sévérité.
Infections et infestations : Fréquent (≥1/100, <1/10)
Candidose buccale
Trouble de la circulation sanguine et lymphatique :
Très fréquent (≥1/10) – Fréquent (≥1/100, <1/10)
Neutropénie anémie, trombopénie, pancytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent
(≥1/100, <1/10)
Diminution de l’appétit, perte de poids
Troubles psychiatriques : Fréquent (≥1/100, <1/10)
Dépression, anxiété
Troubles du système nerveux : Fréquent : (≥1/100,
<1/10)
Céphalées, insomnie, perturbations du goût, hypoesthésie, paresthésie, neuropathie périphérique
Troubles oculaires : Fréquent (≥ 1/100, <1/10)
Œdème musculaire, décollement de la rétine, corps
flottants
Troubles respiratoires, Thoraciques et médiastinaux :
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Toux
Troubles gastro-intestinaux : Très fréquent ((≥1/10) Fréquent (≥1/100, <1/10)
Diarrhée, nausées, vomissements, candidose buccale,
douleurs abdominales
Trouble Hépato-bilaires : Fréquent (≥1/100, <1/10)
Troubles de la fonction hépatique
Troubles cutanés et sous cutanés :
Fréquent ((≥1/100, <1/10)
Dermite sueurs nocturmes prurit
Troubles musculosquelettique, du tissu conjonctif et
des os : Fréquent (≥ 1/100, <1/10)
Douleurs dorsales
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration : Fréquent (≥1/100, <1/10)
Fatigue, fièvres, étourdissements
4.7. Renseignements thérapeutiques
4.7.2. Posologie
4.7.2.1. Traitement d'attaque
4.7.1. Indication
Chez les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg
(deux comprimés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours.
En France, le valganciclovir est indiqué dans “le traitement d'attaque et d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints
de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)”.
Remarque : un traitement prolongé peut augmenter
le risque de toxicité médullaire.
Jusqu’à fin février 2003, il bénéficiait d’une autorisation temporaire d’utilisation de cohorte dans “ le traitement d'attaque et d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints
de SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise)
quand le recours à la voie intraveineuse n'est pas possible”.
4.7.2.2. Traitement d'entretien
En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les
patients présentant une rétinite à CMV non évolutive,
la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés à 450 mg) une fois par jour.
Le valganciclovir a été autorisé et commercialisé dans
le traitement d’attaque et le traitement d’entretien
des rétinites à cytomégalovirus (CMV) chez les
patients atteints d’un SIDA avancé, aux Etats Unis, au
Canada, en Suisse, en Grande Bretagne et en
Allemagne (novembre 2002).
Le traitement d’attaque peut être répété chez les
patients dont la rétinite s’aggrave ; toutefois, la possibilité d’une résistance virale au traitement doit être
envisagée.
En Europe, une procédure de reconnaissance mutuelle est en cours.
Les comprimés doivent être pris, dans la mesure du
possible, avec des aliments.
Ils ne doivent être ni cassés ni broyés.
4.7.2.3. Mode d’administration
CIM 10 : Maladie par VIH à l'origine d'infections à
cytomégalovirus : B202.
36
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Valganciclovir
Tableau 6 : Effets indésirables du ganciclovir
Infection et infestations : Fréquent (≥1/100, <1/10)
Etat septique, cellulite. Infection urinaire
Troubles de la circulation Sanguine et lymphatique :
Peu Fréquent (≥1/1000, <1/100)
Myélosuppression
Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Anorexie
Troubles psychiatriques : Fréquent (≥ 1/100, <1/10)
– Peu fréquent (≥1/1000 <1/100)
Confusion, troubles de l’humeur agitation, psychose
Troubles du système nerveux : Fréquent
(≥1/100,<1/10) - Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
Convulsion, tremblements
Troubles oculaires : Fréquent (≥1/100, <1/10)
– Peu fréquent (≥ 1/1000,<1/100)
Douleurs oculaires, troubles de la vision, conjonctivite
Troubles de l’oreille et du conduit auditif : Fréquent
(≥1/100,<1/10) – Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100)
Douleurs auriculaires, surdité
Troubles cardiaques : Peu fréquent ((≥1/1000, <1/100)
Arythmies
Troubles vasculaires : Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
Hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Très fréquent (≥1/10)
Dyspnée
Troubles gastro-intestinaux : Fréquent (≥1/100,
<1/10) – Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100)
Constipation, flatulence, dysphagie, ballonnement,
ulcérations buccales, pancréatite
Troubles hépato-biliaires :
Fréquent (≥1/100, <1/10) – Peu fréquent (≥ 1/1000,
<1/100)
Elévation des phosphatases alcalines, élévation de
l’aspartate aminotrasférese (ASAT, TGO) - Elévation
de l’alanine aminotransférase (ALAT, TGP)
Troubles cutanés et des tissus sous cutanés :
Peu fréquent ((≥1/1000, 1/100)
Alopécie urticaire, sécheresse cutanée
Troubles musculosquelettiques , du conjonctif et des
os : Fréquent (≥1/100, <1/10)
Myalgies, arthralgies, crampes musculaires
Troubles rénaux et urinaires :
Elévation de créatininémie, diminution de la clairance
Fréquent (≥1/100,<1/100) – Peu fréquent (≥ 1/1000, de la créatinine, dysfonctionnement rénal, hématurie,
<1/100)
insuffisance rénale
Troubles de la reproduction :
Peu Fréquent (≥ 1/1000, <1/100)
Stérilité masculine
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration : Fréquent (≥1/100,<10)
Frissons, douleurs, douleurs, thoraciques, malaise,
asthénie.
4.7.2.4. Relais du ganciclovir par le valganciclovir
Cl (ml/min)
Les comprimés de valganciclovir ne peuvent être substitués aux gélules de ganciclovir sur la base d'un
comprimé pour une gélule.
4.7.2.5. Insuffisance rénale (10)
La posologie de valganciclovir doit être adaptée en
fonction de la clairance de la créatinine (Cl).
37
Trait .d’attaque
Trait .d’entretien
≥ 60
900 mg 2/jour
900 mg 1/jour
40 – 59
450 mg 2/jour
450 mg 1/jour
25 – 39
450 mg 1/jour
450 mg 1/ 2 jours
10 - 24
450 mg 1/ 2 jours
450 mg 2/ semaine
Le Point sur
Les catégories de fréquence des réactions indésirables suivantes, rapportées chez des patients atteints de
SIDA, reposent sur la fréquence maximale enregistrée dans les données des études cliniques sous traitement
d’entretien par le ganciclovir administrée par voie intraveineuse (n = 412) ou orale (n = 536).
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Valganciclovir
- Didanosine (ganciclovir voie orale) :
Association déconseillée :
D’une part risque d’augmentation des effets indésirables de la didanosine par augmentation importante
de son taux circulant ; d’autre part, risque de diminution de l’efficacité du ganciclovir par diminution de son
taux circulant.
4.7.3. Contre-indication
Le valganciclovir est contre-indiqué en cas de :
- hypersensibilité au valganciclovir et ganciclovir, ou à
l’un des excipients,
- hypersensibilité croisée avec l’aciclovir et le valaciclovir, du fait de l’analogie de structure,
- Zalcitabine (ganciclovir voie générale)
Précaution d’emploi
Risque accru de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets inésirables.
Surveillance clinique régulière.
- allaitement.
Le Point sur
4.7.4. Mises en garde spéciales
et précautions particulières d’emploi
- Femme en âge de procréer sans contraception efficace,
homme n’utilisant pas de préservatifs (pendant le
traitement et 90 jours après l’arrêt, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas à risque de procréer),
car le ganciclovir s’est montré mutagène, tératogène,
aspermatogénique, carcinogène et toxique pour la
fertilité chez l’Homme.
- Zidovudine (ganciclovir voie générale)
Précaution d’emploi
Augmentation de la toxicité hématologiques par addition d’effets de toxicité médullaire.
Arrêter de façon transitoire la zidovudine ; contrôler la
NFS et réintroduire, si possible la zidovudine à doses
faibles.
Surveillance clinique régulière.
- Utilisation non recommandée chez l’enfant et l’adolescent, les caractéristiques pharmacocinétiques
n’ayant pas été établies.
* Autres interactions
- Leucopénie, neutropénie, thrombopénie, anémie,
pancytopénie, myélosuppression, anémie de caractère sévère ayant été observées, aucun traitement ne
devra être entrepris si le nombre absolu de polynucléaire est inférieur à 500 cellules/µl ou le nombre de
plaquette inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de l’hémoglobine inférieure à 8 g/dl.
- Probénécide
- Cytopénie préexistante ou antécédent de cytopénie
médicamenteuse ou radiothérapie : utilisation prudente avec contrôle de la NFS et du nombre de plaquette durant le traitement.
Un patient adulte a développé une myélosuppression
fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de
traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à
celles recommandées compte tenu du degré d’insuffisance rénale.
- Mycophénolate mofétil
- Triméthoprime
- autres antiviraux, imipénem-cilastatine.
4.7.7. Surdosage
- Patients ayant développé une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de
caractère sévère : envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou d’interrompre le traitement
Une toxicité rénale est à attendre.
Hémodialyse et hydratation pourraient être bénéfiques.
- Non substitution aux gélules de ganciclovir sur la
base d’un comprimé à une gélule et respect des posologies lors du passage : risque d’un important surdosage.
5. Conclusion
- En cas d’insuffisance rénale, adaptée la posologie à
la clairance de la créatinine.
L’efficacité et la tolérance du valganciclovir oral apparaissent comparables à celles du ganciclovir IV.
L’avantage du premier est d’éviter les inconvénients
liés aux injections journalières de ganciclovir intraveineux (notamment, risque d’infection du cathéter)
(8).
- Chez les patients hémodialysés, il est recommandé
d’utiliser le ganciclovir IV.
- Surveillance ophtalmologique.
De plus, un traitement IV à long terme réduit la qualité de vie et augmente les coûts de traitement (14,
17, 30).
En conséquence, le valganciclovir semble être une
alternative intéressante au ganciclovir IV dans les
rétinites à CMV. Ces dernières requièrent un traitement rigoureux. La mise à disposition d’une formulation orale d’un promédicament du ganciclovir, dont la
biodisponibilité est satisfaisante, et indiqué dans le
traitement d’attaque, ne peut qu’améliorer la compliance du traitement.
4.7.5. Grossesse-allaitement
Le valganciclovir comme le ganciclovir est déconseillé
pendant la grossesse sauf si les bénéfices attendus
pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels liés au ganciclovir pour l’enfant.
L’allaitement doit être arrêté en raison de l’éventualité d’un passage du ganciclovir dans le lait provoquant
des réactions indésirables chez le nouveau-né.
4.7.6. Interactions médicamenteuses
Malgré l’introduction de l’intensification des traitements d’antirétroviraux (highly active antiretroviral
therapy = HAART), les rétinites à CMV continuent à
être diagnostiquées chez les patients sidéens du fait
des échecs de ces traitements.
Les interactions attendues sont celles du ganciclovir.
* Interactions GTIAM (Groupe de Travail
InterActions Médicamenteuses de l’Agence du médicament) :
38
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19/02/03
10:51
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14 - Graf von den Schulenburg JM, Wahling S, Stoll
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Elle demeure une complication majeure lors d’allogreffe d’organe ou de moelle osseuse. Des essais sont
en cours pour évaluer le valganciclovir une fois par
jour versus ganciclovir per os trois fois par jour dans
la prévention des infections à CMV notamment dans
les greffes osseuses (32).
L’efficacité du valganciclovir dans d’autres infections à
CMV est en cours d’évaluation.
1 - Anonyme. Studies of the ocular complications of AIDS
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39
Le Point sur
Valganciclovir
doc04 N°1-2003 - 04
19/02/03
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Le Point sur
Valganciclovir
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41 - RCP valganciclovir (Rovalcyte®)
42 - RCP ganciclovir (Cymevan®)
Abstract.
Valganciclovir
The oral valganciclovir is a new option for treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis. It is a pro-drug
of ganciclovir (L Valyl ganciclovir) with an interesting pharmacokinetic profile. The CMV transmission
may result either by contact with infected saliva or urine, either by sexual contact.
The CMV infection was one of the most prevalent opportunistic infection in HIV-infected persons in the
early 1990s. Since the introduction of highly active antiretroviral therapy, its incidence has decreased
by more than 80% but it remains a serious problem.
The most common manifestation is the retinitis. Patients can have blurred or distorded vision, loss of
central or peripheral visual fields, haemorrhage and perivascular exudation in eyeground. Without treatment the retinal necrosis can cause a blindness. Several organs could be affected leading to enecephalitis, enteritis, esophagitis, colitis, hepatitis, myelitis, polyradiculopathy, pneumonia and adrenal
infection.
In the past two decades, antiviral drugs with potent activity against CMV have been introduced into clinical use – ganciclovir, foscarnet and cidofovir. A disadvantage of these drugs is their poor oral bioavailability. Then, an IV administration is necessary. Because of the daily infusions, patients had a permanent catheter. In this context, a new oral anti-CMV drug is a very attractive option.
Following oral intake, the valganciclovir is rapidly and extensively hydrolysed to ganciclovir.
Its virustatic activity is similar to ganciclovir (DNA polymerase inhibitor).
Ganciclovir-resistant virus can be observed with the valganciclovir.
The adverse events are similar to the ganciclovir ones (gastro-intestinal and hematologic disorders).
A twice-daily dose of 900mg (two 450mg tablets) is administered for induction therapy for 21 days.
900mg (two 450mg tablets) once daily is administered for maintenance therapy.
The valganciclovir is contraindicated in patients with hypersensivity to valganciclovir and ganciclovir,
and lactation.
Key words : antiviral drug, cytomegalovirus , ganciclovir, prodrug, retinitis, valganciclovir.
40
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Fludrocortisone
Traitements par la fludrocortisone
Jean-François Husson *, Agnès Dahan *, Bernard Sarrut *
et la participation du comité de rédaction
*Unité Fonctionnelle Information Pharmaco-Thérapeutique et PharmacoVigilance (UF IPTV), Département Gestion,
Information, Evaluation, Achats Pharmaceutiques (GIEAP)
Agence Générale des Equipements et des Produits de Santé (AGEPS) AP-HP
7 rue du Fer à Moulin 75221 Paris Cedex 05
Le Point sur
Remerciements : Claire Bouvatier (Paris), Juliana Leger (Paris), Dominique Simon (Paris)
Résumé.
La fludrocortisone par voie orale (comprimés d’acétate de fludrocortisone à 10 et 50 µg) est fabriquée
et distribuée en France exclusivement par l’AGEPS Etablissement Pharmaceutique – Hôpitaux de Paris
et bénéficie du statut de préparation.
La fludrocortisone est un analogue de l’aldostérone ; elle possède un effet minéralocorticoïde prédominant. Elle agit essentiellement au niveau du tube distal du néphron en augmentant la réabsorption du
sodium et l’excrétion du potassium et de l’ion H+. Aux posologies usuelles, l’activité glucocorticoïde de
la fludrocortisone est trop faible pour l’utiliser en monothérapie dans le traitement des insuffisances cortico-surrénaliennes, elle est donc associée pour cette indication à l’hydrocortisone ou au cortisol.
L’absorption intestinale de fludrocortisone est rapide et complète, sa fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 75 % et son métabolisme est essentiellement hépatique. L’élimination est majoritairement urinaire, sous forme de dérivés conjugués. La demi-vie de la fludrocortisone (mesurée après
administration IV) est d’une demi-heure.
Elle est utilisée principalement en thérapeutique substitutive dans les insuffisances surrénaliennes
chroniques : 1) insuffisance corticosurrénalienne primitive (maladie d’Addison) lorsque l’activité du cortisol ou de la cortisone s’avère insuffisante pour pallier le déficit en minéralocorticoïde (hypotension persistante, hyponatrémie…) ; 2) hyperplasie surrénalienne congénitale (déficit en 21-hydroxylase et déficit en 11-bêta-hydroxylase).
Parallèlement à cette indication unanimement reconnue, la fludrocortisone est prescrite dans un grand
nombre de pathologies, extrêmement variées : acidose tubulaire rénale de type IV associée à un hypoaldostéronisme hyporéninémique ; patients en choc septique ; syncope vasovagale ; hypotension orthostatique ; désordres hydro-électrolytiques : hyperkaliémie iatrogène, hyponatrémie , hypovolémie …
Les posologies employées sont à ajuster selon le taux de rénine et la gravité de l'affection. Il n’y a pas
de recommandations spécifiques concernant les posologies chez la personne âgée, toutefois, des adaptations de doses sont souvent nécessaires compte tenu de la forte incidence d’insuffisance rénale dans
cette population.
Les effets indésirables observés lors d’un traitement à la fludrocortisone aux doses thérapeutiques
usuelles (jusqu’à 200 µg/j) résultent essentiellement de son activité minéralocorticoïde (rétention
hydrosodée et hypokaliémie). A ces posologies, les effets indésirables dues à son activité glucocorticoïde sont rarement observés ; toutefois, ils doivent être systématiquement recherchés, surtout lors d’administration prolongée ou de traitement concomitant avec un glucocorticoïde.
Son emploi est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la fludrocortisone et en cas d’infection systémique non contrôlée par une thérapeutique anti-infectieuse adaptée.
Son association aux inducteurs enzymatiques (diminution de l’efficacité du minéralocorticoïde) et aux
digitaliques (hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques) demande de prendre certaines
précautions d’emploi. La diminution de l’effet des antihypertenseur (rétention hydrosodée) est à
prendre en compte.
Mots clés : fludrocortisone, hyperplasie surrénalienne congénitale, insuffisance surrénalienne chronique, maladie d’Addison, minéralocorticoïde.
41
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Page 42
Fludrocortisone
1. Introduction
2.2.4. Régulation
de la sécrétion d’aldostérone
Le Point sur
Les comprimés de fludrocortisone à 10 µg et 50 µg
sont fabriqués et distribués en France (depuis 1972)
exclusivement
par
l’AGEPS
Etablissement
Pharmaceutique – Hôpitaux de Paris et bénéficie du
statut de préparation hospitalière.
La régulation de la sécrétion de l’aldostérone par la
corticosurrénale fait intervenir le système rénine
angiotensine (cf figure 4).
La baisse de la pression sanguine entraîne en cascade
une augmentation de la sécrétion de rénine métabolisant l’angiotensinogène en angiotensine I. Celle-ci est
transformée par l’enzyme de conversion en angiotensine II qui stimule enfin la sécrétion d’aldostérone.
Ce minéralocorticoïde, analogue de l’aldostérone, est
utilisé principalement en thérapeutique substitutive
dans le traitement des insuffisances surrénaliennes
chroniques. La fludrocortisone possède une activité
glucocorticoïde non négligeable, 100 à 300 fois supérieure à celle de l’hydrocortisone. Toutefois, elle ne
peut être utilisér seule dans le traitement substitutif
de l’insuffisance surrénalienne et doit être associée
systématiquement à un glucocorticoïde.
3. Fludrocortisone
3.1. Renseignements généraux et galéniques
Parallèlement à cette indication unanimement reconnue, la fludrocortisone est prescrite dans des pathologies extrêmement variées.
Cf Tableau 1
La fludrocortisone par voie orale est commercialisée
(le plus souvent sous le nom de FLORINEF®) dans les
pays suivants : Allemagne, Autriche, Pologne, Pays
Bas, Suisse, Irlande, Suède, Danemark, Finlande,
Norvège, Canada, USA, Nouvelle Zélande, Australie,
et Royaume Uni.
2. Physiologie du cortex surrénalien
2.1. Les glandes surrénales
L’organisme possède deux glandes surrénales, situées
au dessus de chaque rein.
3.2. Renseignements physico-chimiques
Ces glandes sont divisées en deux zones :
- la médullosurrénale secrétant les catécholamines,
- la corticosurrénale synthétisant les corticostéroïdes
(cf figures 1 et 2).
Cf Tableau 2
3.3. Toxicologie
3.3.1. Tératogenèse
2.2. Les hormones surrénaliennes
La fludrocortisone a été classée catégorie C par la
FDA. Elle n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée permettant d’affirmer ou d’infirmer le risque tératogène
ou embryotoxique.
S’il n’existe aucun cas rapporté d’effet tératogène, il
convient néanmoins de suivre rigoureusement les
enfants de mères traités afin de détecter un éventuel
hypofonctionnement surrénalien (5).
Le cortex surrénalien produit deux types d’hormones
distinctes structurellement et physiologiquement : les
glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes.
2.2.1. Glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes, dont le cortisol, sont synthétisés
par la zone fasciculée de la cortico-surrénale.
Cette synthèse est sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire par l’intermédiaire de l’ACTH.
Les glucocorticoïdes ont des effets métaboliques et
anti-inflammatoires.
3.3.2. Mutagenèse
et cancérogenèse
L’action cancérogène et mutagène de la fludrocortisone
n’a été étudiée ni chez l’homme, ni chez l’animal.
2.2.2. Minéralocorticoïdes
Il n’existe aucun cas rapporté d’effet mutagène (5).
Les minéralocorticoïdes, dont l’aldostérone, sont synthétisés par la zone glomérulée du cortex surrénalien.
Cette synthèse est sous le contrôle du système rénine-angiotensine.
Les minéralocorticoïdes régulent l’homéostasie hydroélectrolytique.
3.3.3. Surdosage et
intoxication aiguë
La symptomatologie d’une prise massive de fludrocortisone peut comprendre une hypertension, une prise
de poids excessive, des œdèmes et une hypokaliémie.
2.2.3. Biosynthèse
des corticostéroïdes
Il n’existe pas de traitement spécifique et une prise en
charge symptomatique doit être effectuée (2).
Le cortisol et l’aldostérone possèdent des précurseurs
communs et utilisent les mêmes enzymes à des
niveaux différents pour leurs anabolismes ; ainsi certains déficits enzymatiques isolés affectent à la fois la
synthèse des glucocorticoïdes et celle des minéralocorticoïdes (cf figure 3).
En plus des signes cliniques précédemment cités, un
surdosage de fludrocortisone peut être diagnostiqué
par l’apparition de fatigue musculaire due à la perte
excessive de potassium.
(suite page 45)
42
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Fludrocortisone
Capsule
Tissu
adipeux
Zone glomérulée
Zone fasciculée
Zone réticulée
Médullo-surrénale
Le Point sur
doc05 N°1-2003 - 05
Figure 1 : coupe longitudinale de la surrénale
Figure 2 : coupe transversale de la surrénale (40)
43
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Page 44
Le Point sur
Fludrocortisone
Figure 3 : Biosynthèse des corticostéroïdes (1)
Les enzymes spécifiques numérotées sont :
1 : enzyme clivant la chaîne latérale du cholestérol
4 : 21-hydroxy
2 : 3β-hydroxy-deshydrogénase
5 : 11β-hydroxylase
3 : 17α hydroxylaselase
Figure 4 : Régulation de la sécrétion de l’aldostérone par le système rénine angiotensine (40)
44
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Fludrocortisone
Code AGEPS
184520
0203269
Substance active
Fludrocortisone acétate
Fludrocortisone acétate
Dosage
10 µg
50 µg
Excipients
Cellulose microcristalline, stéarate
de magnésium
Amidon de maïs, stéarate de magnésium, phosphate dicalcique
Forme pharmaceutique
Comprimé sécable
Comprimé sécable, gravé sur une face
Couleur
Blanc
Blanc
Présentation
Étui de 10 blisters de 10 comprimés
Étui de 10 blisters de 10 comprimés
Mise en forme et distribution
AGEPS AP-HP
AGEPS AP-HP
Conservation
12 mois
12 mois
Tableau 2 : Renseignements physico-chimiques
DCI
Fludrocortisone acétate (11)
Synonyme
9α-fluorohydrocortisone 21-acétate (11)
Nom chimique
9α-fluoro-11β,17α,21-trihydroxypregn-4-ène-3,20-dione 21-acétate (11)
Point de fusion
230°C avec décomposition
Absorption en ultra-violet
Pic maximum à 248 nm dans l’éthanol
Formule brute
C23H31FO6
Formule développée
Groupement acétoxy en 21
Fluor en 9 alpha
Caractères organoleptiques
Poudre blanche, ou sensiblement blanche, cristalline, inodore et hygroscopique
Solubilité
- Assez soluble dans l’éthanol (1 partie pour 50) et le chloroforme.
- Peu soluble dans l’éther (1 partie pour 250).
- Pratiquement insoluble dans l’eau.
Masse relative
422,5
(suite de la page 42)
Le mécanisme d’action cellulaire de la fludrocortisone
est celui des minéralocorticoïdes ; elle agit sur les cellules épithéliales des parties distales du néphron, de
l’intestin et du côlon, pénètre par diffusion simple
dans le cytosol et se lie à un récepteur activable ; le
complexe ainsi formé migre dans le noyau et se fixe
aux éléments de réponse aux minéralocorticoïdes
situés sur des promoteurs de gènes sous contrôle. Il
en résulte une activation ou une répression de la synthèse des protéines modifiant la perméabilité cellulaire au sodium. L’une des protéines induites est la
pompe à sodium Na+/K+ ATPase.
Le traitement de ce surdosage consistera donc en l’arrêt de la fludrocortisone, une supplémentation potassique, ainsi qu’une restriction sodique y compris dans
l’alimentation (2).
3.4. Renseignements pharmacologiques
3.4.1. Mécanisme d’action
Cf Figure 5
45
Le Point sur
Tableau 1 : Renseignements généraux et galéniques
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Page 46
Fludrocortisone
Le Point sur
Analogue de l’aldostérone, la fludrocortisone réduit
l’excrétion du sodium et augmente l’élimination du
potassium et de l’ion H+.
3.4.2.2. Effets à doses supra-thérapeutiques
La fludrocortisone inhibe les secrétions corticosurrénaliennes, l’excrétion hypophysaire de corticotrophine
et l’activité du thymus. Elle entraîne une accumulation
de glycogène hépatique et elle négative le bilan azoté
si l’apport protéique est insuffisant (4).
À doses constantes de fludrocortisone, il est observé
une augmentation de la natrémie pendant 3 à 10
jours suivi d’un état d’équilibre puis d’un retour à la
natrémie d’avant traitement avec une augmentation
de l’excrétion sodée. Cette fuite sodique peut s’expliquer par l’intervention du facteur natriurétique auriculaire, dont le taux s’élève consécutivement à l’administration de fludrocortisone. Ce facteur natriurétique auriculaire provoque une excrétion urinaire de
sodium accrue suite à l’augmentation de la natrémie
et de la volémie ; la stimulation directe de la synthèse et de la sécrétion de ce facteur par la fludrocortisone est également évoquée (2, 50, 54).
3.4.2.3. Activité glucocorticoïde
La fludrocortisone possède une activité minéralocorticoïde importante, et une activité glucocorticoïde non
négligeable, supérieure à celle du cortisol (2, 4).
Toutefois, aux doses thérapeutiques usuelles, cette
activité glucocorticoïde potentielle est faible. Dans le
traitement de l’insuffisance corticosurrénalienne, elle
doit être associée systématiquement à la cortisone ou
à l’hydrocortisone.
L’élévation de la pression sanguine observée lors d’un
traitement par la fludrocortisone est secondaire à
l’augmentation de la natrémie mais également la
conséquence indirecte l’accroissement de la sensibilité des muscles lisses des vaisseaux à la noradrénaline (2, 22).
La pharmacocinétique de la fludrocortisone chez
l’homme a fait l’objet d’une seule étude menée chez 5
volontaires sains (48).
3.4.3.1. Absorption
3.4.2. Effets pharmacologiques
L’absorption par le tractus digestif est rapide et complète. Après administration per os d’une dose de 100
µg chez le sujet sain, le pic plasmatique est atteint en
1,7 heures et la fludrocortisone est détectable dans le
plasma dés la 10ème minute.
Cf Tableau 3
3.4.2.1. Effets à faibles doses
Par voie orale, la fludrocortisone est responsable
d’une rétention sodée et d’une augmentation de l’excrétion urinaire potassique ; elle entraîne également
une élévation de la pression sanguine et une prise de
poids (4).
3.4.3.2. Distribution
La fixation de la fludrocortisone aux protéines plasmatique est de l’ordre de 75 % (dont 42 % à l’albumine).
Figure 5 : Mécanisme d’action des minéralocorticoïdes sur la cellule épithéliale (40)
46
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Fludrocortisone
Tableau 3 : Activité pharmacologique relative de la fludrocortisone (40)
Corticostéroïdes
Activité minéralocorticoïde
rétention de sodium
Activité minéralocorticoïde
anti-inflammatoire
néoglucogénique
Aldostérone
3000
0
0,3
1
1
1
125
à
300
10
10
Acétate de
fludrocortisone
Le Point sur
Cortisol
Le volume de distribution n’a pas été déterminé chez
l’homme. Le rapport des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien et le plasma est de 0,17.
3.5. Utilisations thérapeutiques
3.5.1. Thérapeutiques substitutives :
indications validées
3.4.3.3. Métabolisme
L’acétate de fludrocortisone est rapidement hydrolysé
et seul la fludrocortisone non estérifiée est détectable
dans le sang.
Remarque : son métabolisme étant hépatique, la
cinétique de la fludrocortisone peut donc être modifiée
lors de pathologies hépatiques ou de prises d’inducteurs enzymatiques.
3.5.1.1. L’insuffisance corticosurrénalienne primitive : la maladie d’Addison (agrément FDA)
3.4.3.4. Élimination
Le traitement de référence consiste en l’administration
d’hydrocortisone (10 à 30 mg/j per os), de la cortisone
(10 à 37.5 mg/j per os) ou de la prednisone (7,5 mg/j
per os), en doses fractionnées afin de reproduire le
rythme de sécrétion des stéroïdes endogènes.
Lorsque l’activité du cortisol ou de la cortisone s’avère insuffisante pour pallier le déficit en minéralocorticoïde (hypotension persistante, hyponatrémie…),il est
alors fait recours à l’acétate de fludrocortisone à des
doses usuelles de 50 à 100 µg/j (1, 7).
La maladie d’Addison se traduisant par un déficit de
sécrétion de cortisol et d’aldostérone, un traitement
substitutif associant minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes est nécessaire.
* Schéma thérapeutique pour l’adulte
L’élimination se fait majoritairement par voie urinaire
(80 %) sous forme de dérivés conjugués et plus faiblement par voie biliaire où les métabolites de la fludrocortisone suivent un cycle entéro hépatique avant
leur élimination fécale.
La demi-vie plasmatique de la fludrocortisone est de
0,5 heure après administration intra-veineuse, et celle
de ses métabolites est de 3,5 heures. Lors d’administrations réitérées, l’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 33 heures.
Ces posologies sont ajustables pour chaque patient en
fonction de leur pression artérielle, de leur bilan
hydro-électrolytique et de leur activité rénine plasmatique (4, 5). Ainsi, pour des patients atteints de maladie et dont l’aldostéronémie est indétectable, des
posologies de l’ordre de 200 µg/j (doses ajustées en
fonction de l’activité rénine plasmatique et de la
natriurie sur 24 heures) peuvent être nécessaires
pour rétablir et maintenir la balance hydrosodée (46).
3.4.4. Modifications
des paramètres biologiques (5)
Du fait des propriétés pharmacologiques de la fludrocortisone, il peut être peut observé :
- une élévation de la pression sanguine,
- un hématocrite diminué (secondaire à l’augmentation du volume plasmatique),
- une hypernatrémie (rétention sodée),
- une hypokaliémie (excrétion urinaire de potassium),
- une diminution du taux de prothrombine,
- la possibilité de faux négatifs au test au nitrobleu de
tétrazolium (test diagnostic de la granulomatose septique chronique).
* Schéma thérapeutique chez l’enfant
Les mêmes modalités de traitement sont applicables
pour l’enfant. Les posologies de fludrocortisone
recommandées d’après la littérature sont les suivantes :
- nourrisson : 100 à 200 µg/j,
- enfant : 50 à 100 µg/j.
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Le Point sur
Fludrocortisone
En pratique certains auteurs utilisent des doses plus
petites chez le nourrisson : entre 30 et 100 µg/j
Un traitement substitutif par l’hydrocortisone, adapté
à la taille de l’enfant, est nécessaire.
Un suivi posologique est réalisable en dosant l’activité rénine plasmatique. Les doses d’acétate de fludrocortisone doivent être diminuées dés que le taux de
rénine devient inférieur à la normale (16). La posologie est aussi fonction de la gravité de l'affection. Le
plus souvent la prise de fludrocortisone est associée à
une supplémentation sodée. La posologie n'est pas
adaptée au poids de l'enfant en pratique courante
mais à l'intensité de la perte de sel.
Le surdosage en cortisol peut provoquer une suppression totale en 11-désoxycorticostérone et ainsi entraîner une perte de sel (53).
L’adjonction de la fludrocortisone dans la corticothérapie (100 à 200 µg/j chez l’enfant) présente l’intérêt
de réduire les doses de glucocorticoïdes et ainsi
d’améliorer le contrôle de la maladie (normalisation
de la croissance, de la natrémie, de l’activité rénine
plasmatique, de la pression sanguine et du taux
sérique de 11-désoxycortisol) (26).
Remarques :
- En dépit de la législation en vigueur, certaines pharmacies hospitalières sont amenées à fabriquer des
gélules (à partir des comprimés ) à des dosages intermédiaires entre 10 et 50 µg
- Pour certains auteurs, dans la maladie d'Addison, le
traitement substitutif par fludrocortisone est devenu
systématique.
Cette adjonction reste toutefois très controversée.
3.5.2. Autres utilisations
3.5.2.1. Acidose tubulaire rénale de type IV associée à un hypo-aldostéronisme hyporéninémique
L’acidose tubulaire rénale de type IV est une acidose
métabolique caractérisée par une absence d’augmentation du trou anionique, une acidification des urines,
une hyperkaliémie, une ammoniurie faible et fréquemment un hypo-aldostéronisme et une hyporéninémie. Dans ce contexte, le traitement substitutif par
un minéralocorticoïde peut être instauré. La fludrocortisone est utilisée per os à des doses allant de 100 à
500 µg/j (pour les cas d’insensibilité tubulaire à l’aldostérone) (1).
3.5.1.2. Hyperplasie congénitale des surrénales
(Agrément FDA)
* Due à un déficit en 21-hydroxylase
La forme la plus courante de l’hyperplasie surrénalienne congénitale est un déficit en 21-hydroxylase
(38) qui se traduit par l’absence de synthèse de minéralocorticoïdes et de glucocorticoïdes, l’accumulation
de précurseurs, une hyponatrémie, une hyperkaliémie, une déshydratation, une virilisation chez la fille.
Il est également retrouvé des hypo-aldostéronismes
associés à des hyporéninémies chez certains patients
sidéens présentant une hyperkaliémie inexpliquée. La
fludrocortisone a été utilisée chez ces malades à des
doses de 100 à 200 µg/j pour normaliser la kaliémie (30).
Si le déficit enzymatique est partiel, le déficit en aldostérone ne s’exprime pas, les patients restent normonatrémiques et normokaliémique et un traitement
substitutif en glucocorticoïde est suffisant (hydrocortisone 15 à 25 mg/m2/j pour certains auteurs, ou 1015 mg/m2/j pour d’autres auteurs, en trois prises).
* Traitement
— Traitement par la fludrocortisone
La fludrocortisone provoque une excrétion urinaire de
potassium, d’ammonium et une acidification des
urines. Les posologies efficaces peuvent être supérieures à 200 µg/j, per os (44).
— Limites du traitement par la fludrocortisone
Ce traitement, efficace pour corriger l’hyperkaliémie,
peut s’avérer insuffisant pour corriger l’acidose métabolique (51).
Lorsque le déficit enzymatique est total, l’absence
d’aldostérone se traduit par une perte de sel, une
hyponatrémie et une hyperkaliémie ; l’activité rénine
plasmatique est par conséquent élevée. La fludrocortisone est alors utilisée à la posologie de 25 à 200 µg/j
(15). En pratique certains auteurs utilisent des doses
plus petites : entre 30 et 100 µg/j. Son intérêt réside
en sa capacité à produire une rétention de sodium, en
association avec le glucocorticoïde (15).
Une alternative thérapeutique est également nécessaire pour les patients hypertendus dont la natrémie
est élevée et chez qui l’administration de minéralocorticoïdes peut entraîner une insuffisance cardiaque
congestive. Le traitement peut alors consister en une
restriction potassique associée à l’administration de
résines fixant le potassium et de diurétiques de l’anse
limitant la rétention hydrosodée chez ces patients
hypertendus et insuffisants rénaux (44).
Les posologies sont difficiles à déterminer du fait de la
croissance des enfants traités et une étude prospective propose un protocole dans lequel la dose de fludrocortisone est ajustée en fonction du taux de rénine plasmatique et de la surface corporelle du patient
(150 µg/m2/j) ; la dose de glucocorticoïde est également calculée par rapport à la croissance de l’enfant
(hydrocortisone 15 à 25 mg/m2/j) (14).
Ce traitement doit être poursuivi toute la vie (28).
3.5.2.2. Choc septique
L’insuffisance corticosurrénalienne qui apparaît chez
certains patients en état de choc septique est de mauvais pronostic sur la survie (41).
* Due à un déficit en 11-bêta-hydroxylase
L’hyperplasie surrénalienne congénitale secondaire à
un déficit en 11-bêta-hydroxylase est beaucoup plus
rare. Elle se traduit cliniquement par une virilisation
des filles et une hypertension.
Il a été démontré que l’administration de faibles doses de
corticoïdes améliore la réponse vasomotrice aux catécholamines utilisées dans le traitement du choc (12).
Ainsi, l’administration de faibles doses d’hydrocortisone (50 mg toutes les 6 heures en bolus intraveineux)
et de fludrocortisone (50 µg/j, per os) pendant 7 jours
réduisent de façon significative le risque de décès
chez les patients en état de choc septique (13).
Le blocage enzymatique entraîne une accumulation de
précurseurs (11-désoxycortisol et 11-désoxycorticostérone) responsables de la rétention sodique et d’un
déficit en cortisol et en aldostérone (53).
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Fludrocortisone
3.5.2.3. Syncope vasovagale
avérée être efficace chez un patient atteint de syringomyélie* souffrant de POTS (37).
La syncope vasovagale est un trouble de la régulation
cardiovasculaire dû à une déficience du système nerveux végétatif.
En monothérapie, dans une étude croisée en double
aveugle, la midodrine (0,5 mg/kg/j, per os) s’est
montrée plus efficace que la fludrocortisone à faible
dose (100 µg/j) dans le traitement de l’hypotension
orthostatique chez les patients ayant conservé la plupart des réflexes autonomiques. Cependant, en cas
d’altération trop importante des mécanismes barorécepteurs, le traitement par la midodrine s’avérerait
délétère et exacerberait l’hypotension orthostatique (31).
La fludrocortisone est souvent prescrite en première
ligne dans la prise en charge de cette pathologie et
son utilisation est recommandée par une conférence
de consensus récente (18). En effet, son administration entraîne une augmentation de la natrémie, du
volume sanguin, une réduction de la réponse nerveuse sympathique et une augmentation de la sensibilité
des barorécepteurs à la noradrénaline.
Elle est utilisée à des posologies allant de 100 à 300 µg/j.
Toutefois, bien que son utilisation soit répandue, il
n’existe pas à ce jour d’étude clinique randomisée
versus placebo prouvant son efficacité (17, 19).
* Hypotensions associées à un syndrome de
fatigue chronique
Une étude récente, randomisée, contrôlée, contre placebo, testant l’efficacité de la fludrocortisone (100 µg/j)
à réduire les symptômes et à améliorer la qualité de
vie de cent patients souffrant d’hypotensions associées à un syndrome de fatigue chronique (CFS) n’a
pas démontré l’intérêt de la fludrocortisone dans cette
indication (42).
3.5.2.4. Hypotension orthostatique
En cas d’hypotension orthostatique (pathologie particulièrement invalidante), lorsque des mesures hygiéno-diététiques s’avèrent insuffisantes (ex : surélévation de la tête du lit, passage progressif à la position
debout, suppression d’une cause iatrogène), la fludrocortisone est utilisée en première intention (34,
49).
* Utilisation de la fludrocortisone en prévention et
en traitement adjuvant du glaucome à angle ouvert
Le traitement par la fludrocortisone (100 µg deux fois
par semaine, per os) entraîne une amélioration des
paramètres hémodynamiques de la microcirculation
généralement en cause dans la pathologie glaucomateuse. Toutefois, compte tenu de la méthodologie de
l’étude citant cette nouvelle indication et du manque
de recul par rapport à cette utilisation, des investigations complémentaires sont nécessaires (25).
* Principe de traitement
Le principe thérapeutique est le même que celui mis
en œuvre pour traiter la syncope vasovagale : provoquer une rétention hydrosodée et augmenter la sensibilité des récepteurs alpha-adrénergiques vasculaires.
3.5.2.6. Désordres hydro-électrolytiques
* Posologies
Des posologies faibles sont recommandées à l’initiation du traitement : de 100 à 200 µg/j et augmentées
par palier pour atteindre couramment 400 µg/j, per os
(35). A cette posologie , la tolérance est bonne chez
le sujet jeune. Un bilan cardiaque et une surveillance
de la kaliémie sont recommandés à l’instauration du
traitement chez le sujet âgé (32, 36).
* Hyperkaliémie iatrogène
La fludrocortisone a été utilisée chez plusieurs
patients pour corriger des hyperkaliémies induites par
la ciclosporine (39), les AINS (33), l’héparine (45) et
a permis ainsi la poursuite de ces traitements.
* Hyponatrémie
La fludrocortisone (100 à 400 µg/j, per os) s’est révélée efficace chez des patients âgés pour corriger une
hyponatrémie secondaire à une hémorragie subarachnoïdienne due à un traumatisme crânien (29).
* Précautions d’emploi
Si les observations cliniques sont en faveur d’une
amélioration notable de la symptomatologie, les complications à long terme dues au traitement par la fludrocortisone (hypertension en position couchée,
hypokaliémie, cardiomégalie, rétinopathie hypertensive) sont à prendre en compte, surtout si le bénéfice
clinique est faible (21, 43).
Ce traitement doit être utilisé avec la plus grande prudence en cas d’insuffisance cardiaque congestive ou
de syndrome néphrotique (20).
De même, la fludrocortisone (200 µg/j, per os) a montré
son efficacité à réduire la fuite sodique observée chez
des patients atteints d’hémorragie sub-arachnoïdienne entraînant une diminution du volume plasmatique.
Si plusieurs études suggèrent qu’en augmentant le
volume plasmatique, il est possible de réduire le
risque d’ischémie cérébrale, il n’a pas été prouvé à ce
jour que l’administration de fludrocortisone diminuait
l’incidence de ces ischémies (52).
* Efficacité clinique
Dans le cadre d’une étude prospective non contrôlée,
la fludrocortisone a montré son efficacité pour réduire
les épisodes d’hypotension orthostatique chez les
patients diabétiques (100 à 400 µg/j, per os).
* Syringomyélie : affection caractérisée par l’existence au niveau de la moelle épinière cervicodorsale,
d’une cavité centrale interrompant les fibres du faisceau spinothalamique et entraînant par la même une
atteinte bilatérale suspendue et élective de la sensibilité thermique et douloureuse, sans atteinte du tact
(dissociation syringomyélique). L’extension de cette
cavité vers la corne extérieure peut entraîner des
troubles moteurs, l’extension vers la corne postérieure des troubles globaux de la sensibilité et l’extension
vers la corne latérale une souffrance pyramidale.
Dans une étude non contrôlée, la fludrocortisone (100
µg x 2/j, per os) associée ou non au bisoprolol (5
mg/j) a été utilisée avec succès dans le traitement du
syndrome de tachycardie posturale dû à une hypotension orthostatique (POTS) (24).
La fludrocortisone (100 µg/j, per os) associée à un
bêtabloquant (aténolol 12,5 mg x 2/j, per os) s’est
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Le Point sur
3.5.2.5. Autres hypotensions
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Fludrocortisone
* Hypovolémie
Six patients atteints d’hypovolémie idiopathique ont été
traités avec succès par la fludrocortisone (100 µg x
2/j) associée à un régime salé pendant 4 semaines (23).
La fludrocortisone agit en augmentant le volume plasmatique, en diminuant l’activité rénine plasmatique,
et en élevant la pression sanguine.
Les effets indésirables observés lors d’un traitement
par la fludrocortisone aux doses thérapeutiques
usuelles (jusqu’à 200 µg/j) résultent essentiellement
de son activité minéralocorticoïde (rétention hydrosodée et hypokaliémie).
A ces posologies, les effets indésirables dûs à son activité glucocorticoïde sont rarement observés ; toutefois, ils doivent être systématiquement recherchés,
surtout lors d’administration prolongée ou de traitement concomitant avec un glucocorticoïde (3, 5).
3.5.3. Posologies
chez l’enfant et la personne âgée
dans les indications reconnues par la FDA
Le Point sur
3.5.3.1. Enfants et nourrissons
3.6.1. Perturbation
de l’équilibre hydro-électrique
Les doses recommandées pour les indications revendiquées pour une furure AMM par l’EP-HP (Établissement pharmaceutique des hôpitaux de Paris) sont les
suivantes :
- nourrisson : 100 à 200 µg/j,
- enfant : 50 à 100 µg/j.
3.6.1.1. Au niveau cardio-vasculaire
* Hypertension artérielle : l’effet hypertenseur de
la fludrocortisone s’explique par une augmentation de
la rétention hydrosodée (cf mécanisme d’action) mais
aussi probablement par un accroissement des résistances vasculaires périphériques (21).
En pratique certains auteurs utilisent des doses plus
petites chez le nourrisson : entre 30 et 100 µg/j.
* Hypertrophie cardiaque : a été rapportée dans
quelques cas (3, 5, 21).
Un suivi posologique est réalisable en dosant l’activité rénine plasmatique. Les doses d’acétate de fludrocortisone doivent être diminuées dés que le taux de
rénine devient inférieur à la normale (16). La posologie est aussi fonction de la gravité de l'affection
Les critères de bon équilibre thérapeutique sont cliniques : prise de poids régulière , croissance staturale correcte et TA normale et biologiques : ionogramme
sanguin (natrémie, kaliémie) et rénine plasmatique.
* Insuffisance cardiaque congestive, arythmies
ou modifications de l’électrocardiogramme : ces
phénomènes sont à craindre du fait du déficit en
potassium, de l’alcalose hypokaliémique, de l’excrétion calcique et de l’hypertension induite par la fludrocortisone (5).
* Oedemes périphériques (membres inférieurs) et
prise de poids : ces manifestations sont secondaire
à la rétention hydrosodée (5).
3.5.3.2. Sujet âgé
Il n’y a pas de recommandations spécifiques concernant les posologies chez la personne âgée. Toutefois,
des adaptations de doses sont souvent nécessaires
compte tenu de la forte incidence d’insuffisance rénale dans cette population. De plus, nombre de pathologies développées fréquemment par les personnes
âgées (par exemple l’ostéoporose, l’hypertension,
l’hyperkaliémie, le diabète, la sensibilité aux infections
et la fragilité cutanée) engagent à la plus grande prudence lors de la mise en place d’une corticothérapie (6).
3.6.1.2. Au niveau métabolique et musculaire
L’activité minéralocorticoïde de la fludrocortisone
entraîne une hypokaliémie pouvant être responsable
de faiblesse musculaire (3), de crampes et d’une élévation du taux sérique de CPK (5).
3.6.2. Troubles endocriniens
* Insuffisance surrénalienne : elle résulte de l’inhibition progressive de la sécrétion de corticotrophine
lors de traitement à fortes posologies (0,4 mg/j de
fludrocortisone, pendant 1,7 mois) (10).
3.5.4. Équivalence
avec l’acétate de désoxycorticostérone (DOCA)
* Gynécomastie : quelques cas ont été rapportés
chez des patients atteints d’hyperplasie congénitale
des surrénales due à un déficit en 11-β hydroxylase)
(27). Cette gynécomastie est secondaire à la conversion de la delta 4 androstendione en estrone.
L’acétate de désoxycorticostérone (ou désoxycortone
ou DOCA) (SYNCORTYl® injectable IM 10 mg/1 ml,
Aventis) est un minéralocorticoïde administrable uniquement par voie parentérale.
Son indication revendiquée, distincte de celles de la
fludrocortisone, est la décompensation aiguë de l’insuffisance surrénalienne avec perte de sel.
3.6.3. Autres effets
L’équivalence de doses entre l’acétate de désoxycorticostérone et la fludrocortisone est dépendante de l’indication. Les rapports de doses vont de 1/10 à 1/50.
Dans l’insuffisance surrénalienne avec déficit en minéralocorticoïdes, une posologie journalière de 100 µg
de fludrocortisone per os équivaut à 3-5 mg/j de
DOCA IM (8).
* Troubles neurologiques : des céphalées par élévation de la pression artérielle intracranienne ont été
observées (5, 10).
Les laboratoires AVENTIS donnent l’équivalence suivante dans le traitement d’entretien de l’insuffisance surrénale chronique : 5 mg de SYNCORTYL® IM x 2 par semaine équivaut à 50 à 100 µg de fludrocortisone par jour.
3.6.4. Rappel des effets
indésirables des glucocorticoïdes (5, 6, 10)
* Troubles de la ventilation : des difficultés à respirer du fait de l’augmentation du volume plasmatique
ont été observées (110)
L’activité glucocorticode est non négligeable.
50
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Fludrocortisone
Les effets indésirables spécifiques de cette classe thérapeutique sont donc susceptibles d’apparaître. Il s’agit de :
- troubles musculaires et osseux : faiblesse musculaire, myopathie, ostéoporose, tassements vertébraux,
- troubles gastro-intestinaux : ulcères gastrointestinaux avec risque de perforation, troubles non
spécifiques : pancréatite, distension abdominale,
hépatotoxicité,
- troubles dermatologiques : pétéchies, ecchymoses, érythème facial, hirsutisme, éruptions acnéiforme,
- perturbations neurologiques : convulsions, augmentation de la pression intracranienne avec œdème
papillaire, vertiges céphalées, paresthésies, aggravation d’un état psychiatrique préexistant,
- perturbations endocriniennes : irrégularités menstruelles, développement d’un état cushingoïde, arrêt
de la croissance, effet diabétogène, insuffisance corticosurrénalienne après administration à long terme par
inhibition de la sécrétion de corticotrophine,
- troubles métaboliques : hyperglycémie, glycosurie et hyper-catabolisme protidique.
- De plus, comme toute corticothérapie, une surveillance particulière doit être exercée lors d’un arrêt
brusque du traitement (risque de développement
d’une insuffisance surrénalienne aiguë)
ou d’une
administration de fortes doses de fludrocortisone sur
une longue période (6).
3.7. Renseignements thérapeutiques
3.7.2.2. Interactions des minéralocorticoïdes
validées par l’AFSSAPS
- Enfin, quelques réactions anaphylactoïdes sont à
signaler chez des patients prédisposés aux allergies
médicamenteuses et des perturbations des cycles
menstruels chez les patientes traités par la fludrocortisone (6).
3.7.2.1. Interactions des corticoïdes validées
par l’AFSSAPS
* Antihypertenseurs (à prendre en compte)
Diminution de l’effet antihypertenseur par rétention
hydro-sodée des corticoïdes.
Surveillance de la kaliémie et s’il y a lieu ECG.
* Digitaliques (précaution d’emploi)
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
3.7.1. Contre-indications
- Cirrhose : augmentation de la clairance de la fludrocortisone et risque de surdosage.
* Inducteurs enzymatiques = anticonvulsivants :
carbamazépine, phénobarbital, primidone, phénytoïne ;
rifampicine (précaution d’emploi).
Diminution de l’efficacité du minéralocorticoïde (augmentation de son métabolisme) : les conséquences
sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation
Surveillance clinique et biologique, adaptation de la
posologie des corticoïdes pendant l’association et
après l’arrêt de l’inducteur enzymatique).
- Hypertension et insuffisance cardiaque : aggravées du fait de la rétention hydrosodée.
3.7.2.3. Autres interactions de la fludrocortisone
notées dans la littérature
- Pathologies thyroïdiennes : modification de la
clairance de la fludrocortisone, l’hypothyroïdie entraînant un surdosage et l’hyperthyroïdie, un sous-dosage.
- Myasthénie.
- Infection oculaire à Herpes Simplex Virus.
* Risque majoré de torsades de pointes : sotalol ;
bépridil ; quinidine et hydroquinidine ; disopyramide ;
amiodarone.
3.7.1.1. Contre-indications absolues (6)
- Hypersensibilité à la fludrocortisone.
- Infection systémique non contrôlée par une thérapeutique anti-infectieuse adaptée.
3.7.1.2. Précautions d’emploi (5)
* Lithium : antagonisme de l’effet minéralocorticoïde
au niveau du tube contourné distal (2).
* Anti-inflammatoires non stéroïdiens (ibuprofène, indométacine, flurbiprofène) :
Effet potentialisateur de l’effet vasopresseur de la fludrocortisone et majoration de la rétention hydrosodée ;
cette association a été utilisée dans le traitement de
l’hypotension orthostatique (2, 5).
- Ostéoporose : aggravée par l’excrétion accrue de
calcium.
- Insuffisance rénale : sauf si la fludrocortisone est
utilisée dans le traitement de l’acidose tubulaire de
type IV.
- Ulcère peptique et ulcérations coliques sévères.
3.7.2.4. Autres interactions potentielles générales des corticostéroïdes
3.7.1.3. Mises en garde
* Risque de majoration d’une hypokaliémie (5, 6)
- Il faut considérer le rapport bénéfice/risque de l’instauration d’un traitement à la fludrocortisone dans les
cas suivant : infection résistante aux antibiotique,
syndromes convulsifs, syndrome de Cushing, cancer
métastatique, facteurs de risques thrombo-embolique,
thrombophlébites,
vaccination
(vaccins
vivants), varicelle (5).
- Diurétiques hypokaliémiants.
- Laxatifs stimulants.
- Amphotéricine B par voie IV.
* Risque de diminution des effets des antidiabétiques (5, 6)
- Il convient également de préciser qu’une adaptation
posologique doit être effectuée en période de stress
afin de pallier une éventuelle insuffisance surrénalienne.
- Antidiabétiques oraux.
- Insuline.
51
Le Point sur
3.7.2. Interactions
médicamenteuses
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Page 52
Fludrocortisone
2 - Therapeutic drugs. second edition ed. Edinburgh:
Churchill Livingstone, 1999.
3 - Meyler's side effects of drugs. 14th ed. Amsterdam:
Elsevier science B.V., 2000.
4 - Drug facts and comparaison. 55th ed. St.Louis: Facts and
Comparisons, Wolters Kluwer Company, 2001.
5 - Fludrocortisone (systemic), monograph. USP DI Drug
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6 - ABPI Medicines Compendium. Association of the British Pharmaceutical
Industry ed. London: Datapharm Communications Ltd, 2002.
7 - American Hospital Formulary Service Drug Information. Bethesda:
American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 2002.
8 - Drug consults DOCA-Fludrocortisone dosage equivalent.
Micromedex healthcare series 114. 2002.
Thomson
Micromedex.
9 - Fludrocortisone (Acetate de), monographie. Online version of the European Pharmacopoeia [4th Edition]. 1-72002.
10 - Fludrocortisone Drugdex drug evaluations. Micromedex
healthcare series 114. 2002. Thomson Micromedex.
11 - Martindale, the complete drug reference. 33th edition
ed. London: Pharmaceutical Press, 2002.
12 - Annane D, Belissant E. Mécanismes d'action et effets
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* Interactions avec les salicylés (5, 6)
Les corticostéroïdes augmentent la clairance rénale
des salicylés. Une intoxication aux salicylés peut donc
apparaître chez les patients arrêtant brusquement
leur traitement corticoïde et qui suivent un traitement
à forte dose d’aspirine.
* Interactions avec les anticoagulants oraux (5, 6, 10)
L’effet anticoagulant des coumariniques est augmenté lors d’un traitement concomitant aux corticoïdes;
un suivi attentif de l’INR est donc requis et un ajustement de dose peut être nécessaire.
Le Point sur
3.7.3. Surveillance
du traitement (10)
3.7.3.1. Surveillance biologique
Taux de rénine plasmatique, glycémie, natrémie et
kaliémie en début de traitement puis à intervalle régulier en cas de traitement à longue durée.
3.7.3.2. Surveillance clinique
Pression sanguine en position assise et debout,
recherche d’œdèmes, prise de poids excessive, faiblesses musculaires.
3.7.3.3. Terrains particuliers
* Grossesse
La fludrocortisone n’a pas fait l’objet d’études de tératogenèse chez l’animal et il n’existe pas de cas rapportés de tératogenèse directement imputés à la fludrocortisone chez l’Homme.
Chez la femme enceinte suivant une thérapeutique
substitutive avec de la fludrocortisone, le traitement
ne doit pas être suspendu et nécessite rarement un
ajustement posologique. Le nouveau-né doit faire
l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler une
éventuelle insuffisance surrénalienne (5).
* Allaitement
Les corticostéroïdes passant dans le lait maternel, des
effets indésirables peuvent être observés chez le
nourrisson lors de l’allaitement comme un arrêt de la
croissance ou une insuffisance corticosurrénalienne
(5) ; il est donc conseillé à la mère de ne pas allaiter
son enfant durant le traitement par la fludrocortisone (2).
* Enfant
La fludrocortisone est susceptible d’entraîner des
effets indésirables classiques dus à l’administration de
corticostéroïdes, avec en particulier des retards de
croissance ou une inhibition de la production des stéroïdes endogènes (5).
* Sujet âgé
Il n’y a pas eu d’étude sur les effets indésirables particuliers de la fludrocortisone chez le sujet âgé.
Toutefois, les effets indésirables classiques des corticostéroïdes sont susceptibles d’entraîner des conséquences plus sérieuses chez les personnes âgées, et
ce compte tenu de leurs pathologies sous-jacentes
(ostéoporose, hypertension, insuffisance cardiaque…).
Une surveillance clinique et un suivi biologique sont
donc particulièrement requis (2, 6).
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Abstract
Fludrocortisone treatments
Tablets of fludrocortisone acetate 10 and 50 microgrammes are produced and exclusively distributed in
France by AGEPS (Agence Générale des Equipements et des Produits de Santé). It is an aldosterone
analogue which has a major mineralocorticoid effect. In the distal tubule it increases the tubular reabsorption and the potassium and H+ excretions.
It is used in the corti-adrenal insufficiency in combination with hydrocortisone or cortisol.
Fludrocortisone is rapidly and completely absorbed ; it is bound at 75% to plasma proteins and its metabolism is mostly hepatic. Conjugated forms are eliminated mostly in urine. Its half life is 0.5 hour.
It is the most generally used in the replacement therapy of chronic corticoadrenal insufficiency :
1) primitive corticoadrenal insufficiency (addisonism),
2) congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency, 11 beta-hydroxylase deficiency).
Fludrocortisone is also used in other various diseases : type IV renal tubular acidosis associated with
an hyporeniremic hypoaldosteronism, septic shock, vasovagal syncop, postural hypotension, electrolytic troubles such as iatrogenic hyperkaliemia or hyponatremia.
Side effects at the usual therapeutic doses are relied to the mineralocorticoid activity and consist most
often in salt and water retention.
It is contra-incated in case of allergy to fludrocortisone and systemic infection.
Key words : addisonism, fludrocortisone, congenital adrenal hyperplasia, mineralocorticoid.
53
Le Point sur
Fludrocortisone

Agalsidases (alfa, bêta)

Transcription

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