traitement substitutif de l`hémophilie A et B
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traitement substitutif de l`hémophilie A et B
D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament 2003, XXIV, 3-4 Publication bimestrielle Juin-juillet 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l’hémophilie A et B Évaluation clinique Évaluation pharmaco-économique Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament ISSN 0223.5242 Sommaire Dossier du CNHIM Échos du CNHIM 2003 Tome XXIIV, 3-4 Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. É Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs-signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l’exploitation des données à leur disposition. a Directeur de la Publication : J.F. Latour Rédaction Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), I. Jolivet, (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat (Besançon), B. Sarrut (Paris). Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (SaintGermain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Rythme de parution: 6 numéros par an N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : 71987 IMPRESSION : b.combrun 14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11 Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 Mél : [email protected] Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. Husson Secrétariat-Abonnement : N. Wachter Conseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (Clermond Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme), B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb (Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R. Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan (Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlons en Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour (Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M. Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau (Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado (Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte (Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado (Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi (Besançon). v l u a t i o n t h é r Éditorial q u e 5 2.1. Cadre général des médicaments dérivés du sang 2.2. Cadre spécifique des facteurs anti-hémophiliques et centres régionaux de traitement de l’hémophilie 6 6 3.1. Définition de la maladie 3.2. Rappel sur l’hémostase 3.3. Physiopathologie de la maladie 7 7 9 3. L’hémophilie 4. Les traitements substitutifs 4.1. Historique 4.2. Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques d’origines plasmatique et recombinante 4.3. Contrôles et sécurisation 4.4. Renseignements généraux et galéniques 4.5. Renseignements pharmacologiques 4.6. Études cliniques 4.7. Renseignements thérapeutiques 4.8. Stratégie thérapeutique 5. Conclusion 1. Introduction i 3 1. Introduction 2. Cadre législatif et réglementaire e t Claude Négrier Évaluation clinique a u 2 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l’hémophilie A et B Abréviations Glossaire Annexe p Marie-Caroline Husson Évaluation pharmaco-économique 2. Traitement prophylactique versus traitement "à la demande" 2.1. Études analytiques 2.2. Études descriptives 2.3. Conclusion 3. Prise en charge des patients présentant des inhibiteurs 3.1. Généralités 3.2. Intérêt du facteur VIIa 3.3. Analyses pharmaco-économiques du traitement de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs 14 14 22 33 34 39 59 59 66 70 71 72 73 73 75 76 77 77 77 4. Perfusion continue versus perfusion discontinue 80 Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1995 Résumés des derniers numéros parus Bulletin d’abonnement 82 83 84 5. Conclusion Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique. 80 Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Échos du CNHIM É c h o s d u C N H I M Transparence, information, responsabilisation Compte tenu de sa médiatisation, pas toujours très pertinente d’ailleurs dans certains journaux, et de sa facilité d’accès sur internet*, il semble inutile de présenter dans sa globalité le rapport ** sur " le médicament à l’hopital " remis le 12 juin dernier à notre ministre de la santé. Ce rapport, concis et rigoureux, dresse différents constats : - difficultés budgétaires croissantes des établissements, conduisant notamment à un risque d’inégalité d’accès à l’innovation, - régulation complexe de l’accès aux médicaments au niveau national en faveur des stratégies commerciales de l’industrie pharmaceutique, - dissociation des approches des médecins et des pharmaciens, - environnement réglementaire contraignant voire stérilisant, soulignant en particulier l’inadaptation du nouveau code des marchés publics pour les innovations médicales et les besoins urgents notamment, - et enfin, et surtout, constat est fait du manque de sécurisation du circuit du médicament, de la carence d’informatisation prioritaire de la prescription, de l’inexistence des systèmes d’information à l’hôpital. Constat sévère face auquel le CNHIM se heurte depuis des années en diffusant Thériaque via les logiciels d’aide à la dispensation et à la prescription. Dès lors le projet Hopital 2007 est une opportunité à saisir pour que les contrats d’objectifs et de moyens entre les établissements et les agences régionales de l’hospitalisation intègrent cette priorité. Autre sujet cher au CNHIM, " la mission considère que la transparence, l’information et la responsabilisation des acteurs sont les ‘leviers’ de la juste prescription garante de la bonne et rationnelle utilisation d’une ressource limitée, en intégrant une dimension éthique. Cette indispensable implication des acteurs doit s’appuyer sur la diffusion d’une information indépendante, une formation initiale adaptée, intégrant le thème des ‘erreurs médicamenteuses évitables’, et une formation médicale continue autonome " (organisée aujourd’hui de façon quasi monopolistique par les laboratoires pharmaceutiques). Il est par ailleurs essentiel que l’évaluation des traitements médicamenteux après leur commercialisation se développe. Enfin pour ce qui est de l’information des acteurs du médicament à l’hopital, la mission recommande notamment " la convergence des structures déjà existantes, en particulier le CNHIM et le FOPIM, Fonds de Promotion de l’Information Médicale et médico-économique ". C’est précisément sur cette convergence que nous travaillons au CNHIM depuis quelques mois, tant pour promouvoir la diffusion de cette revue Dossier du CNHIM que pour participer, avec Thériaque, à la réalisation et à la diffusion très large aux professionnels de santé, d’une base de données de référence, indépendante, sur les produits de santé. Souhaitons que les propositions de ce rapport, pragmatique et clairvoyant, soient prises en considération. Marie Caroline Husson Rédactrice en chef * par Marie-Christine Woronoff-Lemsi, pharmacienne au CHU de Besançon, Jean-Yves Grall, cardiologue et président de la CME du CH de Chateaubriant (Loire-Atlantique), Bernard Monier, directeur du CH d’Avignon, et le rapporteurinspecteur général des affaires sociales, Jean-Paul Bastianelli. ** http://www.sante.gouv.fr http://www.adiph.org/textesofficiels.html#rapport-medicament-hopital (accès direct) Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003. Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 Amgen, Pfizer-Parke Davis GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo 2 Facteurs antihémophiliques Éditorial Évaluation thérapeutique Évaluation pharmaco-économique Résumé L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B. Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH). Ceux-ci comprennent 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE®, RECOMBINATE®, et plus récemment un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 35-15 nm, FACTANE®, 2) des FVIII recombinants : le FVIII délété du domaine B, REFACTO® et le FVIII entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer® / l’helixate NEXGEN®, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE® et BETAFACT®, 4) un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX®. Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont soumis à l’obligation de traçabilité. Bien que réglementairement non soumis à cette obligation, les FAH d’origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Les Centres Régionaux de Traitement de l’Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l’enseignement, l’information, le conseil aux hémophiles et à leur famille. Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du plasma humain pour fractionnement (dons bénévoles de sang total homologue, aphérèse). Les FAH recombinants sont obtenus par génie génétique. Quelle que soit l’origine du FAH, plusieurs étapes de purification sont nécessaires. Le risque infectieux - viral, agents transmissibles non conventionnels - demeure l’une des principales préoccupations et de nombreuses méthodes d’élimination et d’inactivation sont mises en œuvre. Les FAH produits par recombinaison génétique ont théoriquement une grande sécurité infectieuse. Des risques immunologiques existent également (réactions allergiques, anticorps circulant). Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000 hémophiles sévères. Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité antigénique. Le diagnostic génotypique est réservé aux formes sévères. Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l’intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et non du type d’hémophilie. Les FAH ont considérablement amélioré l’espérance et la qualité de vie des hémophiles. Deux paramètres pharmacocinétiques sont essentiels à l’évaluation de l’efficacité du traitement : la demi-vie, qui conditionne le délai entre 2 injections, et le taux de récupération c’est à dire le taux de FAH remis en circulation après injection. L’évaluation de la tolérance est surtout immunologique, l’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIX étant l’une des complications les plus graves du traitement par FAH. Les FVIII et IX sont indiqués dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies chez les patients atteints d’ hémophilie A et B respectivement . La dose et la fréquence des injections (IV lentes) sont adaptées à chaque cas en fonction de l’efficacité clinique et de la concentration plasmatique de FAH. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants. La stratégie thérapeutique varie en fonction des situations cliniques, selon que l’hémophile présente un inhibiteur ou non. Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel. A l’exception des études descriptives de type coût de la maladie, peu d’analyses pharmaco-économiques (coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative à l’hémophilie sont disponibles. Mots clés : anticorps, facteur VIII, BENEFIX®, BETAFACt®, FACTANE®, facteur IX, hémophilie, Bayer® /HELIXATE NEXGEN®, MONOCLATE®, MONONINE®, prion, RECOMBINATE®, REFACTO®, revue, virus. 3 KOGENATE Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l’hémophilie A et B Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l’hémophilie A et B Évaluation thérapeutique Éditorial Des progrès considérables Dans la Grèce antique, Hippocrate avait émis l'hypothèse que la coagulation pouvait être le résultat d'un refroidissement du sang à l'extérieur du corps, et le Talmud mentionnait déjà au IIème siècle l'existence d'hémorragies fatales chez les garçons de certaines familles. Le phénomène de coagulation et certaines de ses perturbations avaient donc été évoqués par nos lointains ancêtres, mais il fallut attendre la fin de la première moitié du XXème siècle pour que l'existence et le rôle des facteurs de coagulation en cause commencent à être réellement compris. L'hémophilie est la plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles graves. Les années 50 ont vu se dessiner la différence entre hémophilie A (hémophilie classique) et hémophilie B. Si les signes cliniques sont identiques, on différencie du point de vue physiopathologique l’hémophilie A qui est la plus fréquente (due à un déficit en facteur VIII de la coagulation) de l’hémophilie B qui ne représente qu'environ 15 % des hémophiles et correspond à un déficit en facteur IX. Ce déficit du système de coagulation provoque des accidents hémorragiques répétés de localisation musculo-articulaire essentiellement, dont la fréquence est sensiblement proportionnelle à l’importance du déficit en facteur VIII ou IX. La répétition de ces saignements peut créer progressivement une maladie musculo-articulaire invalidante dénommée arthropathie hémophilique. Le traitement de ces phénomènes hémorragiques et leur prévention, par exemple à l’occasion d’un acte opératoire, ont utilisé initialement les transfusions de sang total depuis le milieu du XIXème siècle. Les transfusions de plasma ont remplacé cette pratique initiale au siècle dernier, puis ce plasma qui contient les protéines de la coagulation a par la suite été fractionné pour fabriquer des principes thérapeutiques de plus en plus purifiés et de plus en plus concentrés. Cette concentration du principe actif sous un petit volume a grandement facilité l’utilisation de ces molécules au domicile dans un cadre d’auto-traitement. Une amélioration significative à la fois de la qualité et de l’espérance de vie des hémophiles en a été la conséquence la plus directe. Malheureusement, la transmission des virus de type hépatite B, C et VIH en a été l’effet indésirable majeur avant la démarche de réduction/inactivation virale mise en place à partir du milieu des années 80. La très large majorité des concentrés dérivés du plasma utilisent désormais au moins 2 étapes de sécurisation virale validées sur des virus modèles, et aucune transmission humaine d’un agent pathogène provenant de ces médicaments n’a été rapportée depuis lors. Les gènes des facteurs VIII et IX sont situés sur l'extrémité du bras long du chromosome X, le gène du facteur VIII étant environ 5 fois plus gros que celui du facteur IX. La connaissance de la structure de ces 2 gènes a fait que leurs portions codantes ont été introduites dans des cellules animales en culture, ouvrant ainsi la possibilité fabriquer des produits biologiques appelés "recombinants". En 2003, trois types de facteurs recombinants sont utilisés chez l'hémophile - le facteur VIII, le plus ancien, le facteur IX et le facteur VII activé - qui ont tendance à remplacer progressivement les concentrés dérivés du plasma. A l'heure actuelle, on peut affirmer que les caractéristiques pharmacocinétiques des différents produits, qu’ils soient d’origine plasmatique ou recombinante, sont très proches, mais quelques différences existent néanmoins. Le cadre réglementaire pour l’évaluation de ces médicaments est désormais assez précis, notamment en Europe. L’administration des concentrés de facteur VIII ou IX provoque chez certains patients le développement d’alloanticorps inhibiteurs anti-facteur VIII ou anti-facteur IX, notamment chez les hémophiles sévères (taux plasmatique du facteur de coagulation <1UI/dL). Ils représentent aujourd’hui la complication la plus redoutable du traitement de l’hémophilie. L’apparition de ces anticorps va modifier profondément le régime thérapeutique du patient, diminuer sa qualité de vie et augmenter le risque de séquelles graves à court, moyen et long terme. Ainsi en l’espace d’un demi-siècle, des progrès considérables concernant à la fois la maîtrise de la fabrication industrielle, les harmonisations réglementaires et les conditions d’utilisation thérapeutique ont influencé de façon majeure les modes de prise en charge thérapeutique de l’hémophilie. Professeur Claude Négrier Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie Hôpital Edouard Herriot - Lyon Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 4 Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l’hémophilie A et B Évaluation clinique 1 Service Pharmacie, Centre régional de traitement de l’hémophilie, Hôpital Edouard Herriot (Lyon) 2 Service Pharmacie, Hôpital Cochin (Paris) 3 Unité Accueil et traitement des hémophiles, Hôpital Cochin (Paris) Remerciements : Edith Fressinaud (Nantes), Olivier Garraud (Saint Étienne), Jenny Goudemand (Lille), Claudine Hecquard (Caen), François Locher (Lyon), Claude Négrier (Lyon), Françoise Rossi (Saint Denis), Chantal Rothschild (Paris), Rémi Varin (Rouen), Isabelle Vincent (Le Kremlin Bicêtre) 1. Introduction au moins comparable aux médicaments déjà existants. Depuis 1997, en plus du MONOCLATE® et du RECOMBINATE®, d’une part, et du MONONINE®, d’autre part, ont été commercialisés : — 1) trois nouveaux FVIII : - un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 35-15 nm, FACTANE® (LFB), - deux FVIII recombinants : . le FVIII délété du domaine B, REFACTO® (laboratoire Wyeth), et le FVIII entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer® (laboratoire Bayer) / l’HELIXATE NEXGEN® (fabriqué par Bayer et commercialisé par le laboratoire Aventis Behring). En bref L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B. Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH). L’arsenal thérapeutique comprend : 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE®, HEMOFIL M®, et plus récemment un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 3515 nm, FACTANE®, 2) des FVIII recombinants : RECOMBINATE®, le FVIII délété du domaine B, REFACTO® et le FVIII entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer® / l’HELIXATE NEXGEN®, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE® et BETAFACT®, 4) un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX®. Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. — 2) un FIX plasmatique nanofiltré, BETAFACT® (LFB), et un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX® (laboratoire Baxter). Parallèlement à l’amélioration de la sécurité vis-à-vis des agents pathogènes, des recommandations européennes d’évaluation clinique ont été éditées, permettant de standardiser les études cliniques et de garantir une évaluation de l’efficacité et de la sécurité clinique de façon optimale. Les principales modifications portent sur l’appréciation de l’immunogénicité des nouvelles substances actives en modifiant, par exemple, le type de population jusqu’alors traité, c’est à dire les patients dits naïfs. En outre, une attention particulière est portée d’une part, à la population pédiatrique et d’autre part, à l’emploi de modalités spécifiques d’administration des FAH telle que la perfusion continue. L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B -. En 1997, le numéro 2-3 de Dossier du CNHIM (6) a été consacré à l’ensemble des médicaments dérivés du sang (MDS) qui, depuis la loi du 4 janvier 1993, sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. En pratique, celui ci en assure la gestion, la dispensation, la traçabilité et la pharmacovigilance depuis le 1er janvier 1995. En 2003, un Dossier du CNHIM spécifique et actualisé consacré aux facteurs antihémophiliques (FAH) - FVIII et FIX plasmatiques et recombinants - s’est avéré nécessaire. Ces dernières années, les recherches se sont orientées vers une sécurisation accrue des médicaments issus du plasma mais aussi de ceux issus de la recombinaison génétique. Parmi les MDS, les FAH ont largement bénéficié de ces avancées technologiques, contrairement aux autres. De nouveaux médicaments ont été commercialisés en France. Ils représentent des innovations thérapeutiques destinées à améliorer la sécurité vis-à-vis des agents pathogènes, y compris les agents pathogènes émergents, tout en garantissant une efficacité clinique Ce Dossier du CNHIM apporte une actualisation de ces données générales et précise les données cliniques spécifiques des nouveaux facteurs antihémophiliques. Dans un premier temps, le cadre législatif et réglementaire est traité. Puis un point sur l’hémophilie est développé. Une actualisation des données galéniques et de sécurisation, à la fois d’un point de vue général mais aussi pour des FAH mis sur le marché français depuis 1997 dans le cadre du traitement substitutif de l’hémophilie non compliquée par la présence d’un inhibiteur, est développée. Les études cliniques sont subdivisées en deux parties : - la première expose les nouvelles recommandations européennes, 5 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Valérie Chamouard1, Isabelle Lopez2, Natalie Stieltjes3 et la participation du comité de rédaction Facteurs antihémophiliques - la deuxième regroupe les monographies spécifiques des FAH nouvellement mis sur le marché. La stratégie thérapeutique globale en l’absence ou en présence d’un inhibiteur est décrite. nement plasmatique de celui des FAH obtenus par génie génétique. Les premiers sont soumis à l’obligation de traçabilité. Bien que réglementairement non soumis à cette obligation les FAH d’origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Il est fort probable que ces procédures soient maintenues pour les nouveaux recombinants. Cette pratique est communément adoptée dans un souci de pharmacovigilance. Évaluation thérapeutique Enfin, l’évaluation médico-économique de ces traitements est envisagée. Remarque : Contrairement aux procédures habituelles de référencement de Dossier du CNHIM, nombre de données rapportées dans ce numéro sont issues de documents (dossier d’AMM) des laboratoires fabricants du fait du petit nombre d’études publiées dans la littérature scientifique. 2.2.1.2. Dispensation ambulatoire La dispensation de médicaments aux patients ambulatoires est encadrée sur le plan réglementaire. Initialement prévue pour un an en 1997, la prescription initiale hospitalière (PIH) des FVIII et des FIX a été temporairement réduite à 1 mois uniquement pour les FVIII pendant les périodes de tension sur les approvisionnements en 2001. Dans ce contexte particulier, la dispensation n’était autorisée que pour quinze jours. Depuis le début de l’année 2003, les conditions de prescription et de dispensation des médicaments destinés à traiter l’hémophilie ont été modifiées comme suit : " Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). " 2. Cadre législatif et réglementaire En bref Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont soumis à l’obligation de traçabilité. Bien que réglementairement non soumis à cette obligation les FAH d’origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Les FAH sont soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois. La substitution est interdite hormis dans le cas d’une urgence hémorragique. Leur coût est imputé au budget global de l’établissement. Dans le cadre d’une consultation externe, la dépense peut être imputée directement à la caisse d’assurance maladie sans marge de rétrocession. La tension sur les approvisionnements en FAH est une spécificité et une réalité récurrente de ce type de marché. Les Centres Régionaux de Traitement de l’Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l’enseignement, l’information, le conseil aux hémophiles et à leur famille. Pour les traitements des hémophilies avec inhibiteur, par le complexe prothrombique activé ou eptacog alfa activé (rFVIIa) (NOVOSEVEN®), la prescription demeure strictement hospitalière. Dans tous les cas, la dispensation est strictement hospitalière quels que soient les FAH. La dispensation doit respecter la prescription médicale sans procéder à une substitution hormis dans le cas d’une urgence hémorragique. Les pharmacies à usage intérieur (PUI) des Centres Régionaux de Traitement de l’Hémophilie (CRTH) doivent pouvoir disposer de l’ensemble des spécialités disponibles sur le marché (circulaire DGS/DH/DSS du 24 février 1997), ce qui n'est pas sans poser de problèmes avec le cadre des achats publics (appel d’offre, mise en concurrence). 2.1. Cadre général des médicaments dérivés du sang - Loi n°93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament. - Décret n°95-566 du 6 mai 1995 relatif à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang humain et modifiant le code de la santé publique. 2.2.1.3. Prise en charge des dépenses La prise en charge des dépenses liées aux FAH a été organisée par la circulaire n°DGS/DSS/DH N)97/804 du 19/12/97 de 1997. L’utilisation dans un service d’hospitalisation ou d’hôpital de jour dans les établissements publics ou privés sous dotation globale est imputée au budget global de l’établissement. Dans le cadre d’une consultation externe, la dépense en FAH peut être imputée directement à la caisse d’assurance maladie sans marge de rétrocession. Pour la rétrocession, les caisses d’assurance maladie assurent la prise en charge avec une marge de 15 %, jusqu’à ce jour. Il est probable que cette réglementation évolue au profit d’une rémunération forfaitaire par ordonnance honorée. La dépense engendrée par l’emploi de FAH dans un établissement de santé privé peut être prise en charge selon son statut par la caisse d’assurance maladie sans marge de rétrocession. Ce dernier point doit permettre un recours à ce type de structure de soins. - Arrêté du 24 décembre 1997 relatif aux conditions d’utilisation des traitements automatisés des informations dans la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang. - Circulaire DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998 relative à l’information des malades en matière de risques liés aux produits sanguins labiles et aux médicaments dérivés du sang, et sur les différentes mesures de rappels effectuées sur ces produits sanguins. 2.2. Cadre spécifique des facteurs antihémophiliques et centres régionaux de traitement de l’hémophilie 2.2.1. Facteurs anti-hémophiliques 2.2.1.1. Généralités Dans le cadre législatif et réglementaire des FAH, il est distingué celui qui régit les FAH issus du fractionDossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 6 Facteurs antihémophiliques 2.2.1.4. Tension sur les approvisionnements 2.2.2.2. Les circulaires - Circulaire DGS/3D n°408 du 9 octobre 1989 relative à l’organisation des soins aux hémophiles. - Circulaire DGS/DH/DSS n°97-142 du 24 février 1997 relative à l’organisation des soins aux hémophiles et aux patients atteints d’autres troubles héréditaires de la coagulation. - Circulaire DGS/DHOS n°2001/413 du 22 août 2001 relative au suivi des personnes atteintes de maladies hémorragiques dues à des déficits héréditaires en protéines coagulantes et à l’organisation des centres de traitement de l’hémophilie. 3. L’hémophilie En bref Chez les hémophiles, la coagulation est considérablement ralentie. Des anomalies du gène du FVIII ou du FIX sont responsables de la maladie. L’hémophilie ne s’exprime pratiquement que chez les garçons et est transmise par les femmes dites conductrices à leur descendance. L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente que l’hémophilie A. Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000 hémophiles sévères. Les FAH ont considérablement amélioré l’espérance et la qualité de vie des hémophiles. L’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIX est une des complications les plus graves du traitement par FAH. Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité coagulante (méthode chromogénique et chronométriques) et de l’activité antigénique. Le diagnostic génotypique est réservé aux formes sévères. Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l’intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et non du type d’hémophilie. 2.2.1.5. Les circulaires - Circulaire DGS/DSS/DH n°97/804 du 19 décembre 1997 relative au régime de prescription, de dispensation et de prise en charge des facteurs de la coagulation - Circulaire DGS/DHOS/AFSSaPS n°2001/300 du 28 juin 2001 relative aux facteurs antihémophiliques en situation de tension sur les approvisionnements. 2.2.2. Centres régionaux de Traitements de l’Hémophilie 3.1. Définition de la maladie 2.2.2.1. Les missions des centres régionaux de traitements de l’hémophilie (cf Annexe page 72) L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l’hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l’hémophilie B. L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente que l’hémophilie A. Les missions des Centres Régionaux de Traitement de l’Hémophilie (CRTH) ont été définies à quatre reprises depuis 1989, notamment en 2001. Chaque CRTH est défini comme le centre d’un réseau de soins constitué des services ou établissements susceptibles de prendre en charge des hémophiles ou personnes atteintes de troubles héréditaires de la coagulation. Ces structures ont pour mission : - la prise en charge globale (diagnostic du trouble de la coagulation, surveillance biologique, mise au point des protocoles de traitement, suivi thérapeutique des hémophiles dont ils assument la responsabilité directe, accueil aux urgences), - l’information des autres structures de soins, - l’enseignement, l’information, le conseil aux hémophiles et à leur famille. 3.2. Rappel sur l’hémostase Secondairement à une lésion vasculaire, les mécanismes de l’hémostase primaire et de la coagulation se mettent en place simultanément. 3.2.1. L’hémostase primaire L’hémostase primaire représente l’ensemble des interactions entre la paroi vasculaire, les plaquettes et le facteur Willebrand qui aboutit à l’obturation de la brèche vasculaire par un agrégat plaquettaire. Les grandes étapes sont la vasoconstriction, l’adhésion et l’agrégation plaquettaires. La circulaire d’août 2001 initialise la mise en place d’un suivi exhaustif national de l’ensemble de la population de patients souffrant de troubles de la coagulation dans le cadre du « réseau FranceCoag ». 7 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique La tension sur les approvisionnements en FAH est une spécificité et une réalité récurrente. Pour pallier de telles difficultés mettant en jeu une accessibilité optimale au traitement, l'AFSSaPS a rédigé une circulaire spécifique en 2001, conjointement avec la Direction Générale de la Santé et la Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation de Soins. Cette circulaire a édité des recommandations de prescription et a modifié les modalités de prescription et de dispensation des FVIII. D’autre part, elle a organisé un recueil mensuel des stocks et des consommations nationales des FVIII. Les recommandations de prescription émises à cette époque préconisaient de différer, si possible, les chirurgies, et les protocoles de “tolérance immune” notamment en cas de titre d’anticorps élevé (titre supérieur à 10 unités Bethesda ou UB). Elles préconisaient également l’emploi d’un FVIII d’origine plasmatique en cas d’apparition d’une hémophilie acquise ainsi que chez les adultes l’ayant déjà utilisé et bien toléré. Le but était de maintenir sous recombinant les enfants n’ayant jamais été traités par un facteur plasmatique. Depuis, les approvisionnements se sont régularisés, modifiant ces recommandations et permettant la reprise des prophylaxies et des chirurgies lourdes. Cette circulaire a créé un comité de pilotage qui a pour mission d’assurer la veille et la mise en œuvre d’actions nécessaires en cas de pénurie annoncée ou se déclarant fortuitement. Ce comité a vu ses missions étendues à l’ensemble des facteurs de la coagulation. Facteurs antihémophiliques 3.2.2. Les mécanismes de coagulation in vivo quettaire (Figure 1) comme l’a montré un modèle cellulaire mis au point par Hoffman. La coagulation est un phénomène de surface. Évaluation thérapeutique 3.2.2.1. Historique - Le facteur tissulaire (FT) qui s’exprime à la surface des cellules endothéliales lésées, se combine au facteur VII circulant formant un complexe « facteur tissulaire – facteur VII activé » qui active à son tour le facteur X (FX) en FX activé (FXa) et le FIX en FIX activé (FIXa). - Le FXa s’associe avec le facteur V activé (FVa), à la surface des cellules endothéliales. Ce nouveau complexe ainsi constitué (FXa – FVa) est capable de générer de faibles quantités de thrombine (FIIa) au niveau des surfaces cellulaires. Ces traces de thrombine vont activer à la fois le FVIII en FVIIIa (après dissociation d’avec le facteur von Willebrand (FvW ou ou FW ou vWF), le FV, probablement le facteur XI (FXI) et les plaquettes. L’initiation de la coagulation par le complexe FT-FVIIa est rapidement inhibée par le complexe TFPI-FXa, (TFPI : inhibiteur de la voie extrinsèque)mais la phase d’amplification de la coagulation par les premières traces de thrombine générée a déjà débuté. Pendant de nombreuses années, les mécanismes de la coagulation ont été décrits selon deux voies : la voie endogène et la voie exogène, explorées respectivement par le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de Quick (TQ). Bien qu’utile pour la compréhension et l’interprétation des bilans d’hémostase, de nombreux arguments expérimentaux suggèrent cependant que cette description ne correspond pas aux mécanismes mis en jeu dans la génération de thrombine in vivo. Aussi, de nouveaux concepts ont été développés notamment par Hoffman (55). Cependant, l’introduction de ces nouvelles approches ne remet pas en cause les règles générales de la coagulation. 3.2.2.2. Définitions La coagulation est définie comme une cascade ordonnée d’activations enzymatiques (Figure 2). Chaque facteur existe dans le plasma à l’état de précurseur inactif ou zymogène de nature protéique. Sa protéolyse, limitée et spécifique, le transforme en une enzyme à activité sérine protéase ou facteur activé. Deux facteurs sont des cofacteurs dépourvus d’activité enzymatique intrinsèque, le FVIII et le facteur V (FV). Ils accélèrent l’activation des autres enzymes selon un mécanisme auto catalytique présentant des boucles de rétro-activation. - Le FIXa se fixe à la surface de la plaquette activée et active la génération de FXa en présence de FVIIIa. Le FXa active à son tour, en présence de FVa, la prothrombine (II) en thrombine (IIa). Une grande quantité de thrombine est ainsi générée au niveau de la surface plaquettaire activée. La thrombine va permettre de transformer le fibrinogène en fibrine et de constituer ainsi le caillot. Il est désormais admis qu’il existe des phénomènes d’activation de la coagulation tant cellulaire que pla- II X VIIa TF IXa IXa X IIa Plaquette II VIIIa Xa IIa Va Plaquette activée Figure 1 : Schéma de la coagulation in vivo selon Hoffman (55) Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 VIIIa Va Cellule endothéliale lésée TF IX Xa VIII/vWF 8 Facteurs antihémophiliques II TF X Xa VIIa X IIa Va Cellule endothéliale lésée TF VIIIa Plaquette II VIIIa Va Plaquette activée Figure 2 : Schéma de la coagulation dans l’hémophilie B selon Hoffman (1998) 3.2.2.3. Cas de l’hémophilie à l’origine du déficit. La localisation et la structure de ces gènes sont désormais connues. Dans le cas de l’hémophilie A ou B, c’est à dire de déficit en FVIII ou FIX (Figure 2), la coagulation est considérablement ralentie. La quantité formée de FXa est très insuffisante et la production de thrombine (IIa) n’est plus suffisamment importante à la surface plaquettaire. 3.3.1.1. Base moléculaire (45, 62, 132) * Hémophilie A : — Gène du FVIII (Figure 3) Le gène du FVIII, cloné en 1984, est situé sur le bras long du chromosome X (Xq28). Il représente environ 1 % de ce chromosome. Il est composé de 186 000 paires de bases, dont 26 exons représentant 9 kb et 25 introns représentant 117 kb. 3.2.3. Régulation de la coagulation Des mécanismes régulateurs de la coagulation évitent la propagation de l’activation des facteurs de la coagulation. Interviennent à cet effet : - des mécanismes non spécifiques, - l’antithrombine, - le système protéine C – protéine S – thrombomoduline, - l’inhibiteur de la voie extrinsèque ou TFPI, - d’autres inhibiteurs : l’α2 macroglobuline, l’inhibiteur de la C1 estérase. — Structure du FVIII (Figure 3) Le FVIII est une protéine composée de 2332 acides aminés, de masse moléculaire de 170 à 330 kD selon le degré d’hydrolyse du domaine B. Il comprend : - trois domaines “A” (330 acides aminés chacun) homologues à la céruléoplasmine, - un seul domaine “B” central (980 acides aminés), principal site de liaison des hydrates de carbone, - deux domaines “C” (150 acides aminés), sites de liaison des phospholipides. La séquence peut être schématisée ainsi : A1, A2, B, A3, C1, C2. Le clivage de la protéine par des protéases plasmatiques, peu après sa sécrétion, permet sa circulation sous forme bicaténaire, comprenant : - une chaîne lourde contenant les domaines A1, A2 et une portion variable du domaine B de 90 à 200 kD, - une chaîne légère (A3-C1-C2) de 80 kD reliée au niveau des domaines A1/A2 et C par un ion métallique divalent. 3.2.4. Fibrinolyse La fibrinolyse est un processus enzymatique qui permet l’élimination du caillot de fibrine. Elle fait intervenir le plasminogène inactif qui, transformé en plasmine active, dissout la fibrine formant ainsi des produits de dégradation solubles éliminés dans la circulation. 3.3. Physiopathologie de la maladie 3.3.1. Origine et transmission Le FVIII circule dans le plasma associé par une liaison non covalente au FvW qui le protège d’une protéolyse rapide. Sa demi-vie est de 10 à 16 heures. L’hémophilie est une pathologie constitutionnelle héréditaire, à transmission récessive liée au sexe. Une anomalie des gènes codant pour le FVIII ou le FIX est 9 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique TFPI VIII/vWF Facteurs antihémophiliques Gène FVIII Évaluation thérapeutique 1 2-6 7-13 1-13 14 15-22 14 15-26 23-25 26 3 ’UTR ARN m Facteur VIII A1 A2 B A3 C1 C2 Figure 3 : Gène et protéine du Facteur VIII. L’activation du FVIII résulte de l’action de la thrombine et accessoirement du FXa. Il y a séparation du FVIII et du FvW. Le domaine B est clivé de la chaîne lourde en deux parties. Le FVIII est alors activé en FVIIIa qui se présente sous la forme d’un hétérodimère composé d’une chaîne lourde de 90 Kd et d’une autre chaîne. Cette molécule est instable et se dégrade très rapidement sous l’action de la protéine C, perdant ainsi son activité procoagulante. * Hémophilie B — Gène du FIX (Figure 4) Le gène du FIX, cloné en 1982, se situe sur le bras long du chromosome X (Xq27). Sa longueur est de 33 kb et comporte 8 exons et 7 introns. Le rôle joué par les différents exons est désormais établi. L’extrémité amino-terminale débute par le peptide signal hautement hydrophobe codé par l’exon 1. Les exons 2 et 3 codent pour un propeptide qui est le site de reconnaissance pour la carboxylase vitamineK dépendante et une région comprenant 12 résidus acide glutamique. Les exons 4 et 5 du gène codent pour des structures qui ressemblent à celles de l’EGF (Epidermal Growth Factor), indispensable à l’activité biologique de la molécule. Les deux derniers codent pour le peptide d’activation et le domaine catalytique responsable de la protéolyse du FX en FXa. — Anomalies du gène du FVIII : hémophilie A . Délétions et insertions : 3 à 5 % des hémophilies A sévères sont liées à de grandes délétions du gène du FVIII, dont 92 ont été décrites à ce jour. - Anomalies ponctuelles. De nombreuses mutations ponctuelles ont été décrites (93), correspondant à : . des mutations faux-sens dans 80 % des cas, générant le plus souvent des formes modérées ou mineures de l’hémophilie A ; . des mutations non-sens représentant 14 % des mutations ponctuelles décrites et générant des formes sévères de la maladie ; . et enfin, des anomalies d’épissage dans 6 % des cas. — Structure du FIX (Figure 4) Le FIX est une sérine protéase vitamine-K dépendante dont l’activité biologique est conditionnée à la présence de résidus gamma-carboxyglutamiques (Gla). Ces résidus sont indispensables à la liaison de ces protéines aux phospholipides par l’intermédiaire de l’ion calcium. Le FIX est une protéine monocaténaire comportant 451 acides aminés, sa masse moléculaire est de 57 kDa, sa demi-vie de 12-18 heures. La partie N terminale comporte 12 résidus Gla ; puis s’enchaînent deux domaines EGF et la partie C terminale qui comporte le site actif sérine protéase. - Inversions (essentiellement inversions de l’intron 22). Elles ont été décrites en 1993. Il s’agit d’un réarrangement intra-chromosomique entre deux séquences homologues. Elles sont responsables de 45 % des cas d’hémophilie sévère. Une inversion de l’intron 1 a également été rapportée (134). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 10 Facteurs antihémophiliques 20 5’ I 1-117 II III 6326-6489 6678-6702 IV 40 kb V 10392-10505 VI VII 17669-1779720363-20565 30039-3 0153 VIII 30822-32757 gene NH2 S P Gla HEGF1EGF2LPA catalytic domain 3’ COOH S: peptide signal P: propeptide Gla: domaine Gla H: séquence hydrophobique EGF1 and EGF2: EGF domaine L: region linked PA: peptide d’activation Figure 4 : Gène et protéine du Facteur IX. — Anomalies du gène du FIX. De nombreuses anomalies du gène du FIX ont été décrites, ce qui traduit la complexité du mécanisme de maturation intracellulaire de cette protéine. - Anomalies majeures. Il s’agit de grandes délétions et d’insertions. Elles se rencontrent chez environ 2 % des hémophiles B. Elles sont responsables des formes sévères de la maladie. L’hémophilie est une maladie rare touchant un nouveau-né de sexe masculin sur 5000. La notion d’antécédents familiaux manque totalement dans 40 à 45 % des cas car l’hémophilie résulte alors d’une "néomutation" (formes sporadiques). Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000 hémophiles sévères. - Anomalies ponctuelles. Il s’agit le plus souvent de délétion d’un seul nucléotide ne modifiant pas le cadre de lecture, de mutation non sens et de mutation faux sens. Ces anomalies conduisent le plus souvent à la synthèse de molécules tronquées (formes mineures ou modérées). En général, la molécule de FIX est présente mais non fonctionnelle. Le FIX.Ag est aussi fréquemment clivé dans les formes sévères d’hémophilie B, expliquant la moindre fréquence des inhibiteurs. 3.3.3. Mortalité Depuis l’utilisation des FAH, l’espérance de vie des hémophiles qui n’était que de 25 ans dans les années 1960, a considérablement progressé (29, 105), bien que la contamination par le VIH ait assombri pour un temps le pronostic vital de nombreux patients (67). L’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIX est une des complications les plus graves du traitement de cette pathologie car elle accroît de façon significative la mortalité (105). Le nombre d’hémophiles présentant des inhibiteurs en France est estimé à 250 patients environ selon une enquête nationale réalisée en 1998. 3.3.1.2. Transmission de la maladie Pathologie récessive liée au sexe, l’hémophilie ne s’exprime pratiquement que chez les garçons et est transmise par les femmes dites conductrices à leur descendance. L’hémophile féminine a été décrite dans quelques rares cas à travers le monde. Il s’agit de cas exceptionnels de filles “double hétérozygotes” pour l’hémophilie ou bien de cas d’expression du gène muté chez une fille (Syndrome de Turner : 45 chromosomes/XO, Lyonisation extrême…). Un travail publié en 2000 (120) - étude d’une cohorte de 2950 patients aux USA de 1993 à 1995 - a mis en évidence les causes de mortalité suivantes : infection par le VIH, troubles hépatiques et mauvais suivi thérapeutique. 3.3.2. Epidémiologie A contrario le suivi par une structure spécialisée permet de réduire la mortalité. L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente que l’hémophilie A (45). 11 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique 1 Facteurs antihémophiliques 3.3.4. Diagnostic biologique . Généralités. Les résultats des deux méthodes chronométriques, en un et en deux temps, sont en général corrélés, à l’exception des formes mineures ou modérées d’hémophilie où il peut exister une discordance de l’ordre de 40 %. Certains auteurs (9, 68, 76) ont démontré qu’après injection de concentré de FVIII, il existe une différence dans les résultats de dosage du FVIII et les taux de récupération en fonction de la méthode de dosage utilisée : la méthode chromogénique donne des résultats de taux de récupération plus élevé. Il existe aussi une différence significative des méthodes de dosage sur le calcul de la demi-vie du FVIII, du MRT (Mean residence time), et du volume apparent de distribution à l’état d’équilibre, plus longs avec la méthode chronométrique en un temps par rapport à la méthode chromogénique (68). . Cas du REFACTO®. Il est désormais admis et démontré que les taux de FVIII mesurés par la méthode chronométrique en un temps chez des patients traités par le FVIII recombinant délété du domaine B (REFACTO®) sont inférieurs à ceux obtenus par la méthode chromogénique. Cette différence peut atteindre 50 %. La méthode chromogénique présente l’inconvénient de ne pas être facilement mise en œuvre en routine clinique. Pour remédier à ces inconvénients, il est proposé : - soit l’utilisation du standard REFACTO®, qui est un étalon spécifique (« like versus like ») (61), Évaluation thérapeutique 3.3.4.1. Circonstances diagnostiques Les circonstances diagnostiques sont variées. Il peut s’agir de l’exploration d’un syndrome hémorragique plus ou moins évocateur ou d’une enquête menée dans une famille où l’hémophile est déjà connue. Parfois, le diagnostic peut s’effectuer à la suite de la découverte d’un allongement du TCA. Il s’agit, le plus souvent, de formes modérées ou mineures d’hémophilie pour lesquelles la rareté des manifestations hémorragiques rend le diagnostic tardif. 3.3.4.2. Bilan d’hémostase Le diagnostic biologique de l’hémophilie est simple. Le bilan standard de la coagulation se caractérise par un allongement isolé du TCA, sans allongement du TQ, du temps de thrombine et du temps de saignement (TS), avec une diminution isolée du taux de FVIII ou de FIX. 3.3.4.3. Dosages spécifiques des facteurs de coagulation (45) Il existe plusieurs techniques de dosage des facteurs de la coagulation. Certaines d’entre elles permettent d’apprécier l’activité coagulante du FVIII ou du FIX (FVIII : C, FIX : C) telles que la méthode chromogénique et les méthodes chronométriques en 1 temps et 2 temps. D’autres méthodes permettent de mesurer les VIII ou IX antigènes (FVIII:Ag, FIX:Ag) des facteurs. - soit une adaptation de la technique chronométrique en un temps en diluant au 1 :5 une céphaline particulière (CK PREST) (25). * Mesure de l’activité coagulante — Le dosage chromogénique Le dosage chromogénique comporte deux étapes successives : - l’activation du facteur, dans un mélange réactif de facteurs de la coagulation composé de substances purifiées, - puis la lyse enzymatique d’un substrat chromogène par le facteur activé qui libère un groupement chromophore quantifiable par spectroscopie. Cette méthode est la méthode de référence préconisée par la Pharmacopée européenne (4ème édition) pour la détermination du titre de chaque lot de FVIII fabriqué. * Mesure de l’activité antigénique Le FVIII et le FIX antigène (FVIII:Ag, FIX:Ag) peuvent être dosés par radio immunologie ou par une technique ELISA. L’intérêt est de reconnaître les hémophiles CRM (Cross Reacting Material) positifs et négatifs. 3.3.5. Dépistage des conductrices La reconnaissance du statut de conductrice est importante. . Il est nécessaire de doser systématiquement le FVIII ou le FIX afin de dépister celles qui présentent un déficit et donc un risque hémorragique (45). Par ailleurs, elle permet d’évaluer le risque encouru de mettre au monde un enfant hémophile. Les antécédents familiaux sont déterminants pour détecter les conductrices obligatoires et potentielles — Le dosage chronométrique (94) Le principe du dosage chronométrique repose sur le pouvoir de correction du temps de coagulation d’un plasma déficitaire par le plasma dilué du patient. Le temps de coagulation mesuré est fonction du taux de FVIII ou de FIX du patient ou du témoin. Les résultats sont exprimés en pourcentage d’activité par rapport au témoin normal. La technique en un temps est la plus couramment employée dans les laboratoires d’hémostase, dans le contexte du suivi clinique des patients. Cette méthode est la méthode de référence préconisée par la Pharmacopée européenne (4ème édition) pour la détermination du titre de chaque lot de FIX fabriqué. 3.3.5.1. Diagnostic phénotypique Le dépistage des conductrices repose sur le dosage du FVIII coagulant (FVIII:C) couplé au dosage antigénique (FvW:Ag). Un rapport FVIII:C/FvW:Ag < 0,7 retrouvé à plusieurs reprises en dehors de toute grossesse est évocateur du statut de conductrice. Néanmoins, certaines conductrices présentent un rapport qui reste dans les valeurs de la normale rendant impossible le diagnostic au vu de l’analyse phénotypique. Une analyse génétique doit alors être envisagée. 3.3.5.2. Diagnostic génotypique L’analyse génotypique permet l’identification de la mutation responsable de l’anomalie. Elle se fait selon deux approches : — Comparaison et limites des différentes méthodes appréciant l’activité coagulante, cas particulier du dosage du REFACTO®. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 12 Facteurs antihémophiliques Tableau 1. Classification de la sévérité de l’hémophilie selon les recommandations de l’ISTH (2001) Taux du facteur mesuré Classification 1-5 UI/dl (1 % - 5 % de la normale) Hémophilie modérée < 1 UI/dl (< 1 % de la normale) 3.3.6. Diagnostic anténatal > 5 - < 40 UI/dl (> 5 % - < 40 % de la normale) Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. La stratégie diagnostique est fonction du stade de la grossesse. Le diagnostic de sexe fœtal par analyse de l’ADN fœtal du sérum maternel peut être réalisé avant la dixième semaine d’aménorrhée. Si la grossesse est trop avancée, il est possible de faire une amniocentèse vers la quatorzième semaine d’aménorrhée. En cas de grossesse très avancée ou si un diagnostic par biologie moléculaire est impossible (du fait de mutation non identifiée, ou de mère conductrice non informative), il peut être fait recours à la ponction de sang fœtal vers la 18ème semaine d’aménorrhée, afin de réaliser le diagnostic par le dosage du facteur anti-hémophilique. Hémophilie sévère Hémophilie mineure L’expression clinique est généralement corrélée à la classification biologique, même si certains patients considérés comme “sévères” ont un profil hémorragique modéré, et réciproquement. 3.3.7.4. Définition et classification des inhibiteurs Afin de déterminer des critères d’évaluation communs, il est distingué parmi les inhibiteurs persistants : - les forts répondeurs dont le titre est supérieur ou égal à 5 UB/ml ; ce titre élevé diminue progressivement en l’absence de nouvelle stimulation antigénique mais réapparaît et peut augmenter très fortement en cas de nouvelle exposition aux FAH, - les faibles répondeurs dont le titre est inférieur à 5 UB/ml ; ils sont faiblement influencés par l’exposition au FVIII, une partie de l’inhibiteur disparaît même spontanément. En cas d’hémophilie sévère avérée, une interruption thérapeutique de grossesse peut alors être proposée. 3.3.7. Manifestations cliniques Remarques. L’unité Bethesda (UB) est l’unité communément employée pour titrer les anticorps anti FAH. La présence d’un inhibiteur se traduit par une diminution de l’activité du FAH. Un inhibiteur est défini par un tire > 0,6 UB/ml. 3.3.7.1. Généralités Les manifestations cliniques de l’hémophilie sont fonction de l’intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et non du type d’hémophilie (A ou B). Le développement d’un inhibiteur seraient plus fréquentes chez les hémophiles sévères. 3.3.7.5. Localisation des hémorragies En fonction de leur localisation, plusieurs types d’hémorragies peuvent être distingués. Les formes sévères sont caractérisées par des manifestations hémorragiques le plus souvent spontanées, ou secondaires à des traumatismes minimes, survenant tôt dans la vie (en général dans les deux premières années). * Les hémarthroses Les hémarthroses sont des hémorragies intra-articulaires pathognomoniques de l’hémophilie sévère (observées dans 70 à 90 % des cas). Elles apparaissent en général chez l’enfant dès l’âge de la marche, touchant préférentiellement les chevilles, les genoux et les coudes. L’hémarthrose débute par une sensation de gêne et de limitation modérée de mouvement. Elle entraîne rapidement une douleur vive, un gonflement, une augmentation de la température cutanée et une impotence fonctionnelle totale de l’articulation touchée. Dans les formes modérées et mineures, les saignements sont en général provoqués, et surviennent après des traumatismes d’autant plus légers que le taux de facteur circulant est faible. De ce fait, les formes mineures peuvent être longtemps silencieuses et ne se révéler qu’à un âge avancé, à l’occasion d’une intervention chirurgicale, par exemple. 3.3.7.2. Définition de la sévérité de la maladie En l’absence de traitement substitutif, l’hémarthrose persiste plusieurs jours, voire plusieurs semaines, et finit par se résorber au prix d’une importante inflammation de la synoviale, d’altérations cartilagineuses et d’atrophie musculaire consécutive à l’immobilisation. La correction précoce du déficit par l’administration de facteur de la coagulation permet de stopper le développement de l’hémarthrose, d’accélérer la résorption et de réduire les séquelles articulaires et musculaires. La répétition des hémarthroses au sein d’une même articulation peut entraîner, dans un délai variable, la constitution de lésions cartilagineuses puis osseuses, destructrices et irréversibles, qui constituent l’arthropathie hémophilique. De nouvelles normes ont été définies en 2001 par la Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase (ISTH). Ces normes ont permis de définir une classification des inhibiteurs. 3.3.7.3. Classification de la sévérité de l’hémophilie Tableau 1 La classification de la sévérité clinique de l’hémophilie A ou B repose sur la mesure du taux plasmatique du facteur de coagulation déficitaire selon la classification redéfinie par le sous comité du FVIII et FIX de l’ISTH. 13 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique - directement par la mise en évidence du défaut génétique en cause comme, par exemple, l’inversion de l’intron 22 dans l’hémophilie A, - indirectement par l’association du défaut causal et de marqueurs polymorphes situés à proximité ou au sein du gène. Seule, une forme sévère peut justifier une étude génotypique. Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Au stade de l’arthropathie hémophilique, des interventions chirurgicales visant à ralentir l’évolution (synoviorthèse, synovectomie), à corriger les déformations (ostéotomies) ou à réparer les articulations (arthroplasties ou prothèses) peuvent être indiquées. L’arthropathie peut donc être responsable d’un handicap important. Un des principaux enjeux du traitement substitutif de l’hémophilie est d’essayer de prévenir ou de ralentir l’apparition de cette arthropathie. volume réduit. En 2003, près de 60 concentrés de FVIII et de FIX sont fabriqués ou distribués par une vingtaine de laboratoires dans une quinzaine de pays. Dans la grande majorité des cas, ils sont issus du plasma et se différencient par les méthodes d’inactivation qui leur sont appliquées et par leur degré de pureté. Ces dix dernières années sont apparus des médicaments préparés par génie génétique. En France neuf facteurs antihémophiliques sont actuellement disponibles, cinq sont issues du plasma : MONOCLATE P®, HEMOFIL M®, FACTANE®, BETAFACT® et MONONINE® et quatre d’origine recombinante : RECOMBINATE®, REFACTO®, KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN® et BENEFIX®. * Les hématomes — Les hématomes superficiels localisés au niveau du tissu sous cutané dans certaines régions : face antérieure de la jambe, face externe du bras…, — Les hématomes qui peuvent mettre en danger le pronostic vital en raison de leur localisation : hématome compressif du cou avec risque d’asphyxie, hématome rétro-péritonéal…, — Les hématomes musculaires, souvent post-traumatiques dont la gravité réside à la fois dans la déglobulisation importante qu’ils peuvent induire (hématome de fesse), le risque de compression nerveuse (hématome du psoas et paralysie crurale) et le risque d’évolution vers la chronicité avec constitution de pseudo tumeur hémophilique. L’hématome s’entoure d’une coque fibreuse dont la masse croît en érodant les structures osseuses sous jacentes. Ce type d’hématome nécessite parfois une exérèse chirurgicale. et KOGENATE® Bayer / ne contiennent pas d’albumine comme excipient dans leur solution finale ; ils présentent des approches galéniques et structurelles différentes ; des étapes d’inactivation virale supplémentaires ont été intégrées. Remarques : 4.2. Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques d’origine plasmatique et recombinante En bref Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du plasma humain pour fractionnement (dons bénévoles de sang total homologue, aphérèse). Le fractionnement consiste à précipiter les protéines par le froid ou par l’éthanol à froid, et à appliquer des techniques de chromatographie afin de séparer et de purifier les protéines désirées. Les FAH recombinants sont obtenus en introduisant les gènes du FVIII ou du FIX (vecteur d’ADN ou plasmide) dans des cellules d’origine animales (CHO, BHK). Les cellules souches ainsi obtenues sont ensuite cultivées sur des milieux de fermentation. Quelle que soit l’origine du FAH, plusieurs étapes de purification (chromatographies, par échange d’ions, d’immuno-affinité, d’exclusion ou de filtration sur gel, ultrafiltration / diafiltration, nanofiltration à 15 - 35 nm) sont nécessaires. * Les hémorragies extériorisées des cavités naturelles - Les hématuries. Elles sont en général spontanées, ne justifiant pas le recours systématique à la perfusion de facteur de coagulation. Elles relèvent d’un repos strict au lit, associé à une cure de diurèse. Leur répétition doit faire rechercher une lésion de l’appareil urinaire, qui est d’ailleurs rarement trouvée. - Les hémorragies intra-buccales. Elles sont le plus souvent post traumatiques : plaie du frein de la langue, extraction dentaire… - Les hémorragies digestives. Elles se traduisent par une hématémèse ou un melæna et sont souvent révélatrices de lésions sous jacentes du tube digestif (ulcère gastrique, polype intestinal). * Les hémorragies du système nerveux central Avant l’apparition du SIDA et de l’hépatite C, les hémorragies du système nerveux central constituaient une des principales causes de décès des patients hémophiles. Elles peuvent être apparemment spontanées ou faire suite à un traumatisme, même mineur. 4.2.1. Origine des facteurs antihémophiliques 4.2.1.1. Le plasma pour fractionnement : matière première des facteurs plasmatiques Le plasma humain pour fractionnement correspond à la fraction liquide du sang humain restant après la séparation des éléments figurés du sang recueilli sur un anticoagulant, ou séparé par filtration continue ou centrifugation du sang rendu incoagulable (aphérèse). Le plasma est destiné à la préparation de produits plasmatiques (cf monographie " Plasma humain pour fractionnement " de la Pharmacopée Européenne 4ème édition). 4. Les traitements substitutifs 4.1. Historique Les premières voies thérapeutiques du traitement de l’hémophilie ont fait appel à la transfusion de sang total, puis de plasma. Les traitements substitutifs de l’hémophilie sont ensuite apparus avec les méthodes de fractionnement du plasma (cryoprécipité, PPSB). Aujourd’hui la thérapeutique substitutive fait appel à des fractions antihémophiliques hautement purifiées permettant d’apporter le facteur déficitaire sous un Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 FACTANE®, REFACTO® HELIXATE NEXGEN® Le plasma est un mélange complexe d’une centaine de protéines plasmatiques présentes en quantités très différentes et ayant chacune une fonction bien spécifique. 14 Le FVIII et le FIX sont présents en quantité allant de 0,1 à 0,2 mg/l de plasma pour le VIII et de 3 à 7 mg/l de plasma pour le FIX (60). — FVIII D’abord, la partie codante du gène humain est introduite dans un vecteur d’ADN ou plasmide. Ce vecteur d’expression est ensuite transfecté dans une cellule hôte. La taille de la protéine de FVIII nécessite l’utilisation de cellules de mammifères : les cellules d’ovaire d’hamster chinois (CHO) ou les cellules de rein d’hamster nouveau-né (BHK) comme cellule hôte. Pour la fabrication du RECOMBINATE®, les gènes du FVIII et du FvW sont introduits dans des cellules CHO, le FvW permettant alors de stabiliser le FVIII dans le milieu de culture. Dans le cas du REFACTO®, le gène utilisé code pour le FVIII délété de son domaine B. L’intérêt de cette délétion est d’augmenter le rendement des cultures. Le gène délété est également introduit dans des cellules CHO qui sont cultivées dans un milieu sans sérum. Des cellules de la lignée BHK sont utilisées pour introduire le gène du FVIII, conduisant à l’obtention de KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®. — FIX Des cellules CHO sont utilisées pour la fabrication du BENEFIX®. En France le plasma pour fractionnement collecté sur le territoire national dans les établissements de transfusion sanguine (ETS) est destiné au Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) qui est le seul laboratoire autorisé à fabriquer des médicaments dérivés du sang à partir du plasma. Ce plasma est produit à 95 % à partir des dons (bénévoles, anonymes et volontaires) de sang total homologue et à 5 % par aphérèse. Il est préparé par les ETS conformément aux bonnes pratiques de prélèvement, de préparation des produits sanguins labiles (PSL), et aux bonnes pratiques de qualification du don. Après prélèvement, centrifugation (pour les dons de sang total), et déleucocytation, les poches de plasma sont congelées à – 30 °C en moins d’une heure. La phase de congélation est une étape critique dans la conservation du FVIII plasmatique. Le stockage des poches est réalisé à une température inférieure ou égale à – 30 °C et ne dépasse pas 4 mois. Ce n’est qu’après vérification de l’ensemble des critères de conformité que les unités de plasma congelé et possédant une étiquette de traçabilité sont expédiées au laboratoire qui effectuera le fractionnement. * Pré fermentation La banque de cellules souches (BCS) permet d'obtenir des cellules souches, identiques à chaque lot de fabrication. Elles sont congelées et stockées par petites quantités. La banque de cellules de travail (BCT) sert à ensemencer chaque lot de production. Le milieu de culture contient les éléments nécessaires à l’activité métabolique et à la croissance des cellules de mammifère. Ce milieu stabilise la molécule de FAH. 4.2.1.2. Le fractionnement du plasma (Figure 5) Après une quarantaine systématique (ou stockage bloquant) de durée variable en fonction des laboratoires, un lot de 2000 à 5000 litres de plasma pour fractionnement est constitué par mélange (poolage) d’environ 8 000 à 10 000 dons. Cette étape augmente les risques de contamination virale puisque la présence d’un don infectieux peut contaminer l’ensemble du pool. * Fermentation La technique de culture des cellules est basée sur un système de fermentation qui peut fonctionner selon un procédé en continu ou lot par lot. Les cellules sont cultivées en suspension, sous agitation, dans des bioréacteurs de taille variable. Le fluide contenant le facteur recombinant est récolté à partir du bio-réacteur et est ensuite purifié. Le fractionnement du plasma consiste à précipiter les protéines par le froid (cryoprécipitation (98, 99) ou par l’éthanol à froid, et à appliquer des techniques de chromatographie afin de séparer et de purifier les protéines désirées. La cryoprécipitation permet d’isoler certaines protéines plasmatiques, en particulier le FVIII, la fibronectine et le fibrinogène, en tirant parti de leur solubilité réduite à basse température (annexe à la Recommandation Européenne n° R (95)15). La décongélation du plasma, sous certaines conditions (entre +2 et + 4 °C), permet de conserver ces protéines précipitées constituant ainsi le cryoprécipité. Le surnageant du précipité permet d’obtenir d’autres protéines dont le FIX. Une centrifugation à basse température sépare le cryoprécipité du surnageant. * Les milieux de fermentation (Figures 9 et 10 page 21) Les cultures cellulaires, de l’expansion de la banque à l’étape finale de la production en bio-réacteur, peuvent avoir lieu dans un milieu de culture contenant des composants protéiques d’origine humaine ou animale (insuline bovine pour le RECOMBINATE®). La composition des milieux de culture évolue vers la suppression de toute protéine humaine ou animale. L’albumine ajoutée a un rôle de surfactant pendant la fermentation, et un rôle de stabilisant pendant la purification ou pendant la formulation. 4.2.1.3. Facteurs antihémophiliques recombinants (Figure 6 page 17) Les gènes du FVIII ou du FIX sont introduits dans des cellules d’origine animales, ce qui permet d’obtenir des facteurs d’origine recombinante. Quatre FVIII sont actuellement disponible en France : RECOMBINATE®, REFACTO®, KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®. D’autre facteurs sont actuellement en cours de développement. Un seul FIX recombinant est disponible : BENEFIX®. 4.2.2. Méthodes de purification des facteurs antihémophiliques 4.2.2.1. Généralités Quelle que soit l’origine des FAH, plusieurs étapes de purification sont nécessaires. La cryoprécipitation du plasma est une technique peu spécifique nécessitant de recourir ultérieurement à des étapes supplémentaires de purification par chromatographies. * Lignées cellulaires et structure moléculaire Les techniques de recombinaisons génétiques ont permis de cloner et d’exprimer le gène des FVIII et FIX. 15 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques Plasma Évaluation thérapeutique Congélation à – 30 °C Plasma congelé Cryoprécipité Poolage Cryoprécipitation entre +2 et +4 °C Centrifugation Surnageant Complexe prothrombique Adsorbé Surnageant Précipitations éthanolique Méthodes de purification, méthodes d’élimination et d’inactivation virale Facteur IX Facteur VII Protéine C Antithrombine III Albumine Facteur XI Immunoglobulines Figure 5 : Fractionnement plasmatique pour l’obtention des facteurs antihémophiliques plasmatiques Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 16 Facteurs antihémophiliques Transfection Isolement du gène humain Fermenteur (milieu de culture) Banque de cellules souches (BCS) Vecteur d’expression (cellule CHO ou BHK ) Stabilisation (albumine, polysorbate) Stérilisation 0,22 µm Purification (filtrations, chromatographies) ± Inactivation virale Figure 6 : Fabrication des facteurs antihémophiliques recombinants. La purification des facteurs recombinants par chromatographie permet d’obtenir une activité spécifique de FVIII très élevée et d’éliminer les éléments de contamination (fragments d’ADN ou de protéines) provenant de la cellule hôte ou des étapes de chromatographie. le FAH et éliminent la majorité des protéines du milieu de culture, une partie de l’ADN des cellules hôtes, ainsi que les immunoglobulines murines ayant pu être éluées à partir de colonne d'immuno-affinité. Les colonnes échangeuses de cations fixent le FAH et laissent passer les impuretés. La chromatographie par échange d’ions contribue aussi à éliminer les substances thrombogènes des concentrés de FIX. Plusieurs types de chromatographie sont employés pour séparer sélectivement les protéines. Elles se différencient par leur support et leur solvant d’élution. Le choix des supports de chromatographie repose sur l’absence de toxicité et une bonne adaptabilité industrielle (60). Elles peuvent participer à l’élimination virale, certains tampons ayant un effet d’inactivation virale modéré, mais doivent toujours être complétées par des méthodes spécifiques d’inactivation et d’élimination virale. * La chromatographie d’immuno-affinité est fondée sur l’interaction spécifique et réversible entre des ligands, molécules immobilisées de façon covalente sur un support inerte, et des protéines plasmatiques dans le cas de facteurs issus du plasma. Les ligands peuvent être de l’héparine ou des anticorps monoclonaux. La purification par immuno-affinité permet d’éliminer la plupart des protéines des cellules hôtes et les résidus d’ADN. Des anticorps monoclonaux spécifiques sont fixés sur la colonne et se lient aux molécules de FAH, tandis que les impuretés restent dans l’éluat. Cette chromatographie sépare le FAH des impuretés. 4.2.2.2. Chromatographie par échange d’ions et chromatographie d’immuno-affinité * La chromatographie par échange d’ions consiste en un échange réversible et stœchiométrique entre les ions d’une solution tampon et ceux d’un support constitué d’une matrice insoluble greffée en surface de groupements ionisables associés à des ions mobiles. Selon le pH, les protéines sont ionisées et se fixent à la matrice en fonction de leur charge. Les ions du tampon remplacent la protéine qui est alors éluée sélectivement. * En pratique, les chromatographies d’échange d’ions et d’affinité permettent par leur grande sélectivité d’aboutir à un produit final de très haute pureté et assurent une certaine réduction virale. Néanmoins, des risques résiduels liés à la présence d’une petite quantité d’anticorps monoclonaux, ayant servi de support, dans le produit final peuvent exister pour les préparations obtenues par chromatographie d'immuno-affinité. Il s’agit d’un risque potentiel d’immunisation du patient contre ces anticorps et d’un risque de réactions allergiques lors de l’injection répétée du produit. Le risque à long terme est inconnu. L’utilisation en aval d’une chromatographie d’échange d’ions favorise l’élimination de ces anticorps. Les principaux supports utilisés sont des polymères cellulosiques, acryliques et polysaccharidiques. Les groupements varient en fonction de la nature des échanges, anioniques ou cationiques recherchés. Cette technique permet, pour les facteurs d’origine plasmatique, la séparation du FVIII et du fibrinogène des immunoglobulines ce qui conduit à un concentré en FVIII de très haute pureté. Lors de la fabrication des facteurs recombinants, les chromatographies échangeuses d’anions concentrent 17 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Banque de cellules de travail (BCT) Plasmide Facteurs antihémophiliques Évaluation thérapeutique 4.2.2.3. Chromatographie d’exclusion ou de filtration sur gel * FACTANE® (LFB) est le plus récent FVIII plasmatique mis à disposition des patients. Il s’agit d’une nouvelle version du FVIII THP SD (LFB). Elle intègre en plus de l’étape SD d’inactivation virale, une étape d’élimination, la nanofiltration utilisant un filtre de 35 nm puis un filtre à de 15 nm exactement calibré. Stabilisé par le FvW, il ne contient pas d’albumine. La chromatographie de filtration sur gel repose sur l’exclusion stérique, c’est à dire la séparation de substances par leur différences de taille moléculaire en fonction du diamètre des pores de la phase stationnaire. Les gels utilisés sont soit des gels d’agarose, de dextran ou des gels synthétiques d’acrylamide ou des gels mixtes acrylamide-agarose ou acrylamide-dextran. Cette étape de la purification élimine les protéines des cellules hôtes lors de la fabrication des facteurs recombinants. Cette technique ne s’utilise que pour des purifications particulières lorsque les tailles de protéines sont très différentes. 4.2.3.2. Principales étapes de fabrication des FVIII recombinants (Figure 8) (8, 11, 135) * RECOMBINATE® (Baxter) est obtenu par introduction des gènes des FVIII et Willebrand dans des cellules CHO. Le FvW permet de stabiliser le FVIII dans le milieu de culture utilisé, mais il est ultérieurement dissocié. Il contient des protéines d’origine bovine. Ce FVIII est purifié par chromatographie d’immunoaffinité et par chromatographie échangeuse d’ions. Il n’y a pas de méthode spécifique d’élimination ou d’inactivation virale. Le produit final contient des traces de protéines de hamster et de souris ainsi que des traces d’albumine bovine. Il est le seul à être encore stabilisé par de l’albumine humaine. 4.2.2.4. Ultrafiltration / Diafiltration L’ultrafiltration est utilisée pour éliminer les composants de faible poids moléculaire (sels, alcools) et permet la concentration des solutions de protéines en continu. Dans la fabrication de facteurs recombinants l’éluat final de la chaîne de colonnes de chromatographie est concentré par ultrafiltration (filtre de porosité = 0,22 µm), puis soumis à une diafiltration contre le tampon de formulation. Les procédés de purification doivent également être capables d’éliminer et d’inactiver d’éventuels virus, comme le recommande la réglementation en vigueur en matière de sécurité virale (Recommandations CPMP/ICH/295/95). Actuellement à l’étude et susceptible d’être commercialisé en France, une nouvelle version de ce facteur (ADVATE®) ne contiendra plus de protéines animales ou humaines dans sa fabrication et dans sa formulation. * KOGENATE® Bayer /HELIXATE NEXGEN® correspondent au même FVIII, commercialisés respectivement par les laboratoires Bayer et Aventis Behring. Sa production est obtenue par introduction du gène du FVIII dans des cellules BHK. Le milieu de culture ne contient pas de protéines bovines. La purification s’effectue par chromatographies d’immuno-affinité, utilisant un anticorps d’origine murine, et par chromatographies échangeuse d’ions, dont la chromotagraphie avec agents chélateurs d’ions métalliques (Cu++). Le processus de fabrication inclut une étape d’inactivation virale par solvant détergent et une étape d’ultrafiltration. Le produit final contient des traces de protéines de hamster et de souris. Ce facteur ne comporte plus d’albumine dans sa formulation. Le saccharose sert de stabilisant au FVIII. L’histidine sert de tampon pour maintenir le pH 4.2.2.5. Nanofiltration (filtration à 15 - 35 nm) La nanofiltration est une filtration réalisée sur des membranes dont le diamètre des pores - de l'ordre de 15 à 35 nanomètres (fréquemment 15 nm) -, permet d'éliminer les virus de petite taille, parmi lesquels se trouvent des virus nus très résistants (24). La nanofiltration est une étape d’élimination (partition) virale dédiée intéressante, applicable à une large gamme de virus puisqu’elle dépend de la taille du virus et très peu du type de virus. Elle permet de conserver l’intégrité et l’efficacité des protéines. 4.2.3. Principales étapes de fabrication * REFACTO® (Wyeth) est un facteur VIII dépourvu du domaine B. Le domaine B est une grande région centrale de la molécule de facteur VIII fortement glycosylée non indispensable à l’expression de l’activité coagulante du FVIII. Le facteur est produit par des cellules CHO. Son milieu de culture est dépourvu de protéines bovines. Il est purifié par chromatographie échangeuse d’ions et une chromatographie d'immuno-affinité. L’étape d’inactivation virale est une étape de traitement par solvant détergent et la formulation finale ne comporte pas d’albumine. 4.2.3.1. Principales étapes de fabrication des FVIII plasmatiques (Figure 7) * MONOCLATE P® (Aventis Behring) est un FVIII plasmatique immunopurifié. Il subit une étape d’inactivation virale par pasteurisation et une étape d’ultrafiltration. Une chromatographie d’immuno-affinité utilisant un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le FvW permet d’éliminer les impuretés. Cette technique laisse subsister des traces d'anticorps murins. Ce FVIII est stabilisé par de l’albumine car il ne contient pas de FvW. * HEMOFIL M® (Baxter) est un facteur d’origine humaine plasmatique immunopurifié. L’étape d’inactivation virale se fait par solvant détergent (SD). La chromatographie d'immuno-affinité est responsable de la présence d’anticorps murins à l’état de traces. Ce FVIII est stabilisé par de l’albumine car il ne contient pas de FvW. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 4.2.3.3. Principales étapes de fabrication des FIX plasmatiques (Figure 9, page 21) * BETAFACT® (LFB) est une version nanofiltrée du FIX LFB plasmatique qu’il remplace. Il est préparé à partir d’une fraction PPSB qui subit plusieurs chromatographies échangeuse d’ions et une chromatographie d’affinité. 18 Principales étapes Recueil du plasma Origine du don Concentration MONOCLATE P® HEMOFIL M® FACTANE® Donneur (EU) Donneur (EU) Donneur (France) Don de plasma rémunéré Don de plasma rémunéré ou non rémunéré Don de plasma non rémunéré Pool de plasma Pool de plasma Pool de plasma Cryoprécipitation Cryoprécipitation Cryoprécipitation Adsorption gel Al(OH)3 Précipitation à froid (clarification) Traitement Solvant détergent (SD) Solubilisation en présence d’héparine Adsorption gel (Al(OH)3) Ultrafiltration/Diafiltration Filtration Centrifugation Ajout de stabilisants Ajout de stabilisants (albumine, histidine, mannitol) (albumine, histidine, mannitol) — Pasteurisation — Traitement Solvant détergent (SD) Purification, Dilution — Chromatographie échangeuse d’anions DEAE-Toyopearl Inactivation virale Chromatographie d’immunoaffinité Chromatographie d’immunoaffinité — Concentration/ Elution par CaCl2 Concentration/Elution par 40 % d’ethylène glycol Concentration/ Elution par CaCl2 Congélation Chromatographie échangeuse d’ions QAE — Décongélation Lavage Q sepharose — AH-Sepharose Chromatographie Elution Q sépharose ou QAE Diafiltration ultrafiltration Dialyse/Diafiltration — Nanofiltration (35 et 15 nm) Filtration stérilisante Répartition aseptique Lyophilisation Filtration stérilisante Répartition aseptique Lyophilisation Filtration stérilisante Répartition aseptique Lyophilisation élimination/ Produit fini FvW Albumine non oui non oui oui non Figure 7 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII plasmatiques (d’après 135). 19 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques KOGENATE® Bayer/ HELIXATE Nexgen® Principales étapes REFACTO® RECOMBINATE® Lignée cellulaire CHO Cellules d’ovaires d’hamster chinois CHO Cellules d’ovaires d’hamster chinois BHK Cellules rénales d’hamster nouveau-nés Structure moléculaire Facteur VIII délété du domaine B Facteur VIII complet et Facteur Willebrand Facteur VIII complet Banque de cellules souches Banque de cellules souches Banque de cellules souches Banque de cellules de travail Banque de cellules de travail Banque de cellules de travail Fermentation cellulaire Fermentation cellulaire Fermentation cellulaire en continu Préfermentation Fermentation Milieu de fermentation Purification, Prélèvement du Facteur VIIIr Prélèvement du Facteur VIIIr Prélèvement du Facteur VIIIr Séparation des cellules Séparation des cellules Séparation des cellules Pas de protéine animale Albumine humaine Insuline recombinante Insuline recombinante Albumine bovine Pas de protéine animale Albumine humaine Insuline recombinante Chromatographie d’échange de cations SP sepharose Filtration Dilution Chromatographie d’échange d’anions Solvant/Détergent Chromatographie d’immunoaffinité Solvant/Détergent Chromatographie d’immunoaffinité Mab sepharose Chromatographie d’échange d’ions Chromatographie d’immunoaffinité Chromatographie d’échange d’anions Q sepharose Chromatographie d’échange d’anions Chromatographie d’affinité avec agent chélateur métallique Chromatographie Interaction hydrophobique Butyl sépharose — Gel filtration chromatographie d’échange de cations Chromatographie d’exclusion Super dex 200 pg — Chromatographie d’échange d’anions — — Ultrafiltration/Diafiltration Stabilisation par notamment saccharose/ Tween végétal Filtration stérilisante Lyophilisation Stabilisation par notamment albumine humaine pasteurisée Filtration stérilisante Lyophilisation Stabilisation par notamment saccharose Filtration stérilisante Lyophilisation élimination/ Inactivation virale Produit fini FvW Albumine non non non oui non non Figure 8 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII recombinants (d’après 135). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 20 Facteurs antihémophiliques BENEFIX® est actuellement le seul FIX d’origine recombinante. Il est obtenu à partir de cellules CHO et il est purifié par quatre étapes de chromatographie échangeuse d'ions et une nanofiltration. Aucune protéine sanguine ou plasmatique d’origine humaine ou animale n’est utilisée lors de sa préparation et de sa formulation. Ce surnageant subit une chromatographie d'immunoaffinité à l’aide d’anticorps monoclonaux de souris dirigés contre le FIX et une ultrafiltration. Le produit final peut contenir des traces d’anticorps murins. Principales étapes Recueil du plasma Origine du don Concentration Purification, élimination/ Inactivation virale Produit fini BETAFACT® MONONINE® Donneur (France) Donneur (EU) Don de plasma non rémunéré Don de plasma rémunéré Pool de plasma Pool de plasma Surnageant de cryoprécipitation Surnageant de cryoprécipitation DEAE-Adsorption DEAE-Adsorption Elution concentration Traitement SD Chromatographie d’immunoaffinité Chromatographie échangeuse d’anions Elution par NaSCN/ Diafiltration Elution concentration Chromatographie d’affinité Ultrafiltration virale (YM100) Concentration et Nanofiltration 15 nm AH-Sepharose Chromatographie Filtration stérilisante Lyophilisation Filtration stérilisante Lyophilisation Principales étapes BENEFIX® Lignée cellulaire Cellules CHO Pré-fermentation Banque de cellules souches Banque de cellules de travail Fermentation Fermentation cellulaire Prélèvement du facteur IX Séparation des cellules par microfiltration Milieu de fermentation Pas de protéine animale ou humaine Insuline humaine recombinante Ultrafiltration/diafiltration Chromatographie d’affinité sur Q sepharose FF Purification, élimination/ Inactivation virale Chromatographie d’affinité et résine échangeuse de cations sur Matrex Cellufine Sulfate Chromatographie d’affinité sur colonne d’hydroxyapatite ceramique Chromatographie d’affinité sur résine chelate EMD-CU Nanofiltration Ultrafiltration/diafiltration Produit fini Figure 9 : Principales étapes de fabrication des facteurs IX plasmatiques (d’après 135). Filtration stérilisante Lyophilisation Figure 10 : Principales étapes de fabrication du facteur IX recombinant (d’après 135). 21 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique 4.2.3.4. Principales étapes de fabrication du FIX recombinant (Figure 10) (1, 135) * MONONINE® (Aventis Behring) est un FIX plasmatique immunopurifié produit à partir du surnageant séparé du cryoprécipité du plasma. Facteurs antihémophiliques Évaluation thérapeutique 4.3. Contrôles et sécurisation 4.3.2. Le risque infectieux 4.3.2.1. Généralités En bref Le risque infectieux - viral (VIH, HTLV, VHA, VHB, VHC, Parvovirus B 19 ), agents transmissibles non conventionnels (nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob) - demeure l’une des principales préoccupations lors du processus de fabrication. Les FAH produits par recombinaison génétique ont théoriquement une grande sécurité infectieuse. La qualification de la matière première plasmatique repose notamment sur la sélection médicale rigoureuse des donneurs, des analyses biologiques et de nombreux tests de dépistage. Pour les médicaments d’origine recombinante l’évolution de la sécurisation passe par une modification des milieux de culture et l’élimination des composants d’origine animale et humaine. De nombreuses méthodes d’élimination et d’inactivation sont mises en œuvre (solvant-détergent, pasteurisation, leucoréduction, irradiations UV, nanofiltration...). Une traçabilité est mise en place. Des risques immunologiques sont également présents (réactions allergiques, anticorps circulant). * Nature du risque L’un des principaux risques encourus avec les MDS est la transmission d’agents infectieux. Ce risque peut être classé en trois catégories : - le risque maîtrisé (VIH, VHC, VHB, HTLV, virus du Nil, coronavirus), - le risque plus difficile à maîtriser (parvovirus B19), - le risque émergent (nv-MCJ, HHV8, virus de l’hépatite G, ). Les FAH produits par recombinaison génétique ont théoriquement une grande sécurité infectieuse. Cependant, ils ne peuvent être considérés comme totalement dénués de risque vis-à-vis de toute transmission d’élément infectieux. En effet l’utilisation de cellules animales, de milieux de culture contenant des éléments d’origine animale ou humaine et, pour les plus anciens, de l’albumine comme stabilisant dans la formulation finale nécessite l’introduction d’étapes de purification et d’inactivation ou d’élimination virale dans le processus de fabrication. Le risque de transmission de virus animaux par les facteurs recombinants ne peut être considéré comme nul puisque des virus animaux peuvent être présents dans la cellule transformée ou dans le milieu de culture (contenant du sérum de veau fœtal par exemple). 4.3.1. Introduction Le traitement substitutif des patients hémophiles peut s'accompagner d’un certain nombre de complications de nature infectieuse et non infectieuse. Le risque infectieux demeure l’une des principales préoccupations lors du processus de fabrication. La sécurisation consiste à tendre vers un risque négligeable de la transmission d’agents infectieux. Des risques immunologiques sont également présents. * Transmission bactérienne La transmission bactérienne concerne essentiellement les PSL et les MDS(a). * Transmission des parasites La transmission de parasites concerne surtout les PSL(b). Trois recommandations européennes encadrent l’inactivation virale des produits biologiques : - la première concerne tous les produits biologiques (CPMP/BWP/268/95), - la deuxième les produits biotechnologiques issus des lignées cellulaires (CPMP/ICH/295/95), - la troisième est spécifique des produits dérivés du plasma (CPMP/BWP/269/95). * Transmission virale Le risque de transmission virale est le plus difficile à contrôler. Il concerne aussi bien les PSL que les MDS. Plusieurs facteurs conditionnent ce risque : - la nature du virus (connu / inconnu, recherché ou non, résistant…), sa prévalence dans la population, le titre viral plasmatique et la durée de la fenêtre sérologique, l’état immunologique des sujets guéris (anticorps neutralisants), - les caractéristiques du médicament à administrer : sa nature (forme galénique, voie d’administration, posologie, etc…), le nombre de dons nécessaires pour la préparation d’une unité, le procédé de préparation, - l’état immunologique du receveur, Par ailleurs, le conseil de l’Europe a développé un programme visant à l’autosuffisance de sang et de produits sanguins de bonne qualité. Un certain nombre de recommandations ont été adoptées, concernant les aspects éthiques, sociaux, scientifiques et la formation des personnels en charge de la transfusion sanguine. Parmi ces recommandations, deux sont essentielles : - la recommandation n° R (88) 4 qui concerne les responsabilités sanitaires dans le domaine de la transfusion sanguine, - la recommandation R (95) 15 et son annexe technique 8ème édition qui traitent des lignes directives sur la préparation, l’utilisation et l’assurance qualité des composants sanguins. (a) Rappel : le risque le plus fréquent est la transmission d’une infection à Yersinia enterocolitica (risque inférieur à un par million d’unité). La contamination des PSL par une bactérie est généralement consécutive à la présence d’une bactériémie asymptomatique chez le donneur ou à l’introduction de bactéries de la flore cutanée au moment de la ponction veineuse [(56). De mauvaises conditions de conservation peuvent aussi être responsables de rares contaminations bactériennes (37). En France, la fréquence de contamination des dons est estimée à 0,5 % et celle des différents PSL à 0,005 %. (97). Une nouvelle directive européenne - Directive 2002/98/CEE - sur le sang est parue le 27 janvier 2003. Elle établit des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain, et des composants sanguins. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 (b) Le risque essentiel est la transmission de Plasmodium et de Trypanosomes. Le traitement approprié des produits, associé à un interrogatoire concernant les antécédents de paludisme et de séjour en zone d’endémie permettent de réduire considérablement ce risque. 22 Facteurs antihémophiliques - le nombre de donneurs potentiellement contaminés, - la charge infectieuse, - les caractéristiques du procédé d’inactivation. - Aucun lien n’a pu être établi entre l’utilisation des produit sanguins et les ESST (39, 52) * Transmission des agents transmissibles non conventionnels — Les agents transmissibles non conventionnels (ATNC) ou prions sont des agents pathogènes non totalement identifiés. Ils correspondraient à des protéines sans acides nucléiques (102). Ils sont associés à de graves maladies neurodégénératives animales et humaines : encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST). Chez l’animal ces ATNC provoquent notamment la tremblante du mouton, et l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). Chez l’homme ils sont responsables de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et de son nouveau variant (nv-MCJ), de l’insomnie fatale familiale, du Kuru et du syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS). Le diagnostic de cette maladie se fait sur les signes cliniques ; la confirmation est post-mortem (50). La possibilité d’une transmission inter-humaine de la maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène a été évoquée lors de traitement par l’hormone de croissance d’origine humaine, lors de greffes de cornée, de l’utilisation intracérébrale de matériel contaminé ou en cas d’anthropophagie chez certaines populations (13). La transmission de ces agents est à envisager si l’agent infectieux est présent dans le pays des donneurs. Cette information est encore inconnue. 4.3.2.2. Les différents virus Trois groupes de virus susceptibles d’être transmis par les médicaments issus du plasma présentent un risque infectieux, quel que soit le receveur : les rétrovirus, les hépadnavirus et les pestivirus. Les herpès virus et les parvovirus ne sont pathogènes que chez le sujet immunodéprimé. * Les virus enveloppés — Rétrovirus : - Les VIH 1 et 2 sont responsables du syndrome d’immunodéficience acquis. Le premier cas de contamination d’un hémophile par un FAH a été décrit en 1982. Les importantes améliorations en terme de sécurité appliquées à ces facteurs ont permis de ne plus constater de contamination depuis 1986. En France, environ la moitié des hémophiles a été contaminée par le VIH (5). - Les HTLV I et II, potentiellement présents dans les éléments figurés du sang, provoquent des leucémies T humaines et des maladies neurologiques. — Hépadnavirus Le VHB est responsable de l’hépatite B (19) : près de 90 % des hémophiles transfusés avant l’introduction des tests de dépistage de l’hépatite B chez les donneurs de sang et des procédés d’inactivation virale, ont été contaminés par le virus de l’hépatite B (45). — Nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob : transmission de l’animal à l’homme La suspicion d’une contamination orale humaine par l’agent de l’ESB est née en mars 1996 avec la description de patients britanniques atteints d’un nouveau variant de la MCJ. L’ESB et le nv-MCJ présentent des similitudes concernant leur période d’incubation et la distribution des lésions qui sont différentes de celles de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (23, 54). — Togavirus Le VHC, responsable de l’hépatite C, a été découvert en 1989. Plus de 90 % des patients hémophiles ont une PCR positive pour le VHC (124) et sont donc porteurs d’une infection chronique. Ils ont été contaminés avant la généralisation des procédés d’inactivation virale. Les données scientifiques actuelles sur le risque de transmission du nv-MCJ sont les suivantes : - une distribution périphérique du prion, - une distribution tissulaire périphérique (formations lymphoïdes) de la protéine pathologique PrPres et un niveau d’infectiosité plus marqué que dans le cas de la forme classique (sp-MCJ) (53, 132) ; il existe donc, en théorie, un risque accru d’infectiosité du sang, - les données expérimentales sur la transmissibilité de la maladie par voie sanguine (étude de Brown en 1999) montrent la possible transmission de certains agents des ESST par voie intraveineuse à partir de sang d’animaux infectés (22) en conditions supraphysiologiques par voie orale, prélevés pendant la période asymptomatique ; des études sont en cours actuellement pour confirmer ou infirmer ces données. — Herpès virus - Le Cytomégalovirus (CMV) et le virus d’Epstein-Barr (EBV) sont des virus intracellulaires. - HSV 1, HSV 2, HHV. * Les virus non enveloppés — VHA Responsable de l’hépatite A, le VHA est rarement transmis par voie transfusionnelle. Cependant, en 1992 des cas sporadiques de transmission de l’hépatite A chez des patients traités par un concentré de FVIII inactivé par solvant-détergent ont été décrits (45). — Parvovirus B 19 Petit virus non enveloppé, le Parvovirus B 19 est responsable en général d’infections asymptomatiques. Cependant, chez la femme enceinte ils peuvent provoquer des avortements et chez les patients immunodéprimés une anémie érythroblastopénique. Ce virus est difficile à inactiver par les méthodes habituelles d’inactivation virale mais peut être éliminé par des méthodes de nanofiltration. — Conclusion - Les données épidémiologiques sur le risque de transmission des ESST par les produits sanguins concernent essentiellement la forme classique de la MCJ. - Plusieurs paramètres interviennent dans l’évaluation du risque : le nombre de donneurs potentiellement contaminés, le niveau d’infectiosité du sang, le mode d’inoculation et le type de produits administrés. 23 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Les études sur des groupes de patients hémophiles recevant des doses importantes de PSL ou de MDS n’ont pas mis en évidence d’augmentation de cas de MCJ (40). Cependant, l’existence d’un risque faible, notamment pour le nouveau variant ne peut être totalement exclu (4). Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques * Les agents transmissibles émergents Les virus émergents sont définis comme des virus récemment identifiés et responsables de maladies jusqu’alors inconnues. L’OMS définit une maladie émergente comme une maladie dont la recrudescence ou l’apparition crée ou peut créer un problème de santé publique. Les paramètres d’émergence peuvent être : - des nouveaux virus ou de nouveaux variants, d’origine animale et humaine, et l’ajout de méthodes d’inactivation virale. L’élimination des risques liés aux ATNC reste actuellement un enjeu majeur de la recherche dans le domaine de la sécurisation. La validation des méthodes de sécurisation est un point essentiel. Le 20 février 2003, le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) européen a émis une nouvelle version de son rapport sur le risque de transmission de la MCJ par les médicaments dérivés du plasma et de l’urine humaine (EMEA/CPMP/BWP/2879/02). Pour l'essentiel ce rapport est identique à ceux émis en février 200 et 2002, mais les experts précisent qu'il n'y a actuellement pas de données montrant l'efficacité de la leucoréduction et que celle-ci pourrait provoquer une dispersion de l'infectiosité des leucocytes, augmentant ainsi l'infectiosité du plasma. Ce rapport préconise de développer les études sur le sujet (EMEA/CPMP/BWP/2879/02). Remarque : dans le document émis par le CPMP, il est précisé qu’il n’existe pas, à ce jour, de données qui supportent l’efficacité de la leucoréduction et que des investigations supplémentaires sont nécessaires. - des terrains favorisant l’expression comme l’immunodéficience, - des thérapeutiques comme les transfusions dans les pays en développement, les produits poolés, les greffes, - la rupture de la barrière inter-espèce (71). 4.3.2.3. Les ATNC * Nature et propriétés des prions Les travaux de Prusiner dans les années 1980 ont montré le rôle important d’une protéine de l’hôte, la PrPc ou protéine prion cellulaire, qui s’accumule sous une forme anormale au niveau du système nerveux central des sujets atteints d’ESST. La PrPc est une protéine de 235 acides aminés, de poids moléculaire de 30 à 35 kD dont le gène codant se situe sur le bras court du chromosome 20. Son rôle reste à préciser. Le prion PrPsc ou PrPres serait une isoforme pathogène de la PrPc (101). Si la structure primaire des deux formes est identique, la forme anormale est, elle, résistante à la protéinase K. 4.3.3.2. Qualification de la matière première plasmatique pour les FAH * Généralités La matière première est le plasma pour fractionnement issu du don de sang. La qualification du don est une phase essentielle de la sécurisation du plasma. Seuls les plasmas répondant à tous les critères de sécurité peuvent être utilisés pour la fabrication de dérivés sanguins stables. Cette qualification repose notamment sur : - la sélection médicale rigoureuse des donneurs (circulaire du 15 janvier 1992 ), comportant un questionnaire, - des analyses biologiques, - de nombreux tests de dépistage de maladies transmissibles effectués sur le don. Remarques Les prions ont une taille très petite (15 à 40 nanomètres). Ils résistent à la chaleur et nécessitent un autoclavage à 134 °C pendant 18 minutes pour être inactivés (recommandations OMS). Ils résistent aux virucides habituels et nécessitent un traitement d’une heure à température ambiante par la soude 1 N ou l’hypochlorite de sodium à 2 % de degré chlorométrique pour réduire leur titre infectieux (38). En fonction des pays d’origine le don est rémunéré, ou bénévole. Au niveau européen, en mai 2002 le CPMP n’a pas jugé nécessaire de mettre en place une réglementation concernant la rémunération des dons de sang. 4.3.3. Les méthodes de sécurisation 4.3.3.1. Introduction Les mesures de sélection des donneurs de sang qui s’effectue à partir de nombreux critères d’exclusion, sont de plus en plus stricts. Depuis plusieurs années les exigences de qualité de la matière première plasmatique ne cessent d’évoluer en prenant en compte les nouvelles connaissances sur les agents infectieux transmissibles par voie sanguine et les méthodes de détection de ces agents dans le sang. Actuellement cinq types d’analyses par amplification génique (PCR) permettent la détection des virus de l’hépatite A, B, C, du VIH et du parvovirus B 19 dans le plasma avant fractionnement. Une leucoréduction des plasmas dans les centres de transfusion sanguine français est également réalisée. En parallèle, de nouvelles étapes de sécurisation lors du fractionnement plasmatique se sont développées comme la nanofitration et ont complété les méthodes déjà existantes. Pour les médicaments d’origine recombinante l’évolution de la sécurisation passe par une modification des milieux de culture et une recherche de stabilisants dans le produit final, visant à éliminer les composants Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 L’analyse des aspects de sécurité infectieuse et plus particulièrement du risque lié au nv-MCJ et de la sécurité d’approvisionnement ne permet pas de privilégier des produits issus de dons non rémunérés par rapport à ceux issus de dons rémunérés (position du CPMP (EMEA/CPMP/BWP/1818/02/final). * La sélection des donneurs En France, l’arrêté du 22 septembre 1993, relatif aux bonnes pratiques de prélèvement, en application de la loi du 4 janvier 1993, fixe les recommandations à mettre en œuvre dans les établissement de transfusion sanguine afin d’apporter un maximum de garanties permettant d’assurer la sécurité lors de la sélection des donneurs. Cet arrêté précise plus particulièrement les conditions d’accueil, de sélection et de prélèvement des donneurs. Ainsi la sélection des donneurs passe par l’application de règles de base comprenant : - les principes éthiques du don (anonymat, bénévolat, consentement) et des règles de limite d’âge, de volume et de fréquence des dons, 24 - un examen médical (entretien, examen clinique) du donneur préalablement au don visant à évaluer les différents facteurs de risque et l’état général du donneur ; après le prélèvement, une information post-don complète cette étape, - les contre indications au don à l’égard du risque possible de transmission d’une ESST ; elles relèvent du principe de précaution et sont réactualisées en fonction de l’évolution des connaissances (Tableau 2). - les anticorps anti-HTLV I et II qui signent la présence du virus HTLV responsable de lymphome, de leucémie et de paraparésies tropicales (ne sont pas transmis par les MDS), - le dosage des transaminases, - la recherche des anticorps antisyphilis et des anticorps antipaludéens (lors de voyage en pays d’endémie) complète ces tests (ne sont pas transmis par les MDS). * Le contrôle unitaire des dons — Dépistage génomique viral du VIH 1 et du VHC Depuis le décret 2002-723 du 3 mai 2002, le dépistage génomique viral du VIH 1 et du VHC doit être effectué sur les prélèvements de sang ou les composants du sang destinés à la préparation de PSL. Cette mesure devrait réduire sensiblement le risque résiduel de transmission de ces virus au niveau d’un mélange de prélèvements de plasma unitaires (Tableau 3). — Réglementation européenne La qualification biologique est effectuée par contrôle unitaire des dons. La monographie de la pharmacopée européenne exige la recherche des principaux marqueurs : - l’antigène HBs : marqueur de la présence du virus de l’hépatite B et donc d’un risque de contamination ; la positivité du test de dépistage de cet antigène entraîne la disqualification immédiate du don, - les anticorps anti-VIH-1 et VIH-2 : dépistage systématique depuis 1989 (depuis 1985 pour le VIH 1) ; cependant l’existence d’une fenêtre sérologique correspondant à une période silencieuse de 6 à 8 semaines entre la contamination et l’apparition des premiers anticorps, rend l’interrogatoire du donneur essentiel, - les anticorps anti-VHC : marqueurs d’une contamination par le virus de l’hépatite C. Les tests d’amplification génique ou PCR ont pour but de déceler la présence d’ARN ou d’ADN viral au niveau des dons (EFS en France) et (ou) des pools de plasma (LFB en France) permettant ainsi de diminuer la fenêtre sérologique. Pendant cette fenêtre sérologique, les résultats de dépistage sérologiques sont négatifs alors que le sang du donneur récemment infecté est potentiellement infectieux. La fenêtre sérologique précède en effet l’apparition des marqueurs sérologiques (antigène et anticorps) au moment de la primo-infection. Les normes en terme de sensibilité pour les PCR sont pour le VHC de 100 UI/ml (Pharmacopée Européenne). — Remarque L’ensemble des réactifs utilisés pour la recherche des marqueurs viraux est agréé par l'AFSSaPS, après évaluation de leurs sensibilité et spécificité. Ils font l’objet d’une réévaluation périodique de leurs performances. — Réglementation française A ces contrôles, la réglementation française ajoute la recherche d’une large gamme de marqueurs viraux : - les anticorps anti-HBc dirigés contre l’antigène de core de l’hépatite B : marqueur indirect du virus, Tableau 2. Principales contre-indications médicales absolues au don du sang à l’égard du risque possible de transmission d’une ESST selon les recommandations de l’AFSSaPS et du conseil de l’Europe. * La leucoréduction La leucoréduction consiste à soustraire aseptiquement la majeure partie des leucocytes d’un PSL, dont le plasma pour fractionnement. L’intérêt potentiel de la leucoréduction repose sur la constatation que, dans les modèles expérimentaux d’ESST animales, l’infectiosité sanguine est essentiellement associée (dans 90 % des cas) aux leucocytes. En France, une leucoréduction spécifique du plasma est mise en place par les ETS lors de la préparation du plasma pour fractionnement avant sa congélation. Ce sont les bonnes pratiques de collecte, de prélèvement, de préparation et de qualification biologique du don qui régissent la préparation des plasmas par les ETS (4). Traitement par des substances dérivées d’hormones extractives hypophysaires 23/12/1992 d’origine humaine ( hormones de croissance). + Antécédents familiaux de maladies neurodégénératives à composante 12/11/1993 génétique, telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob. 04/03 1994 + Signes cliniques neurologiques et traitements par des gonadotrophines extractives hypophysaires d’origine humaine. + Antécédents de greffes de tissus (cornée et dure mère), d’intervention neu24/05/1995 rochirurgicale et d’exploration cérébrale invasive. 05/09 1997 27/10/1997 Tableau 3 : Estimation du risque résiduel de transmission de virus VHC et VIH par les PSL en France avant et après dépistage génomique viral (DGV) (source AFSSaPS) + Tout antécédent de transfusion sanguine ou tout autre traitement par des produits biologiques d’origine humaine non sécurisés. Avant le dépistage génomique viral 1999-2001 avant DGV + Traitement par des glucocérébrosidases extractives d’origine placentaire. VIH + Séjour de plus d’1 an en Grande-bre29/01/2001 tagne entre 1980 et 1996. VHC 25 1 / 1 400 000 1 / 1 760 000 Après le dépistage génomique viral Estimation 2002 après DGV 1 / 2 500 000 1 / 5 000 000 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques Évaluation thérapeutique * Phase d’observation 4.3.3.4. Inactivation et élimination des virus et des ATNC lors du procédé de fabrication Une phase d’observation (phase de quarantaine ou de stockage bloquant) a pour but d’éliminer une poche de plasma à tout moment suite à la réception d’informations post-don relatives à la santé du donneur (pouvant être obtenues à l’occasion d’un nouveau don). La durée de cette phase de quarantaine est de 90 jours pour le LFB. Elle est de 60 jours pour les autres laboratoires. * Généralités Il existe différents procédés d’élimination et d’inactivation des virus et des ATNC utilisés essentiellement lors de la fabrication des facteurs issus du plasma. Cependant certains facteurs produits par génie génétique intègrent également ces procédés dans leur fabrication (122). * Contrôle de mini-pools de plasma Ces procédés doivent à la fois : - démontrer leur efficacité vis-à-vis du risque infectieux et notamment de l’hépatite A, du parvovirus B 19 et des ATNC, - préserver l’intégrité du principe actif afin de ne pas être immunogène, - permettre de garder un niveau de rendement suffisant. A la réception des plasmas au niveau industriel, la qualification du plasma comporte plusieurs étapes. Un contrôle qualité de la matière première plasmatique est réalisé sur mini-pools (ou master-pools). Des contrôles virologiques sont effectués avec des méthodes validées en terme de sensibilité et de spécificité. Aucune des méthodes actuellement employées n’est efficace seule à 100 % sur l’ensemble des virus ou sur les prions. C’est pourquoi elles sont de plus en plus associées dans les processus de fabrication. * Contrôle du lot de mélange homogène de plasma avant fractionnement Un lot de plasma est constitué de nombreuses unités de plasma (poolage). Différents contrôles virologiques sont réalisés sur le premier mélange homogène de plasma formant un lot de fractionnement conformément à la réglementation en vigueur. La réglementation européenne impose le dépistage génomique viral de l’hépatite C sur chaque pool. * Choix de la méthode La sécurité virale repose sur l’ensemble des procédés de préparation, d’isolement et de purification qui ont souvent une capacité à éliminer les virus mais surtout sur l’introduction de méthodes spécifiques d’élimination ou d’inactivation virale. * En résumé Les différents critères de qualification des plasmas avant fractionnement pour chacun des FAH plasmatiques sont repris dans le tableau 4. Il peut s’agir de méthodes physiques - chaleur sèche ou humide (pasteurisation), haute pression, irradiations gamma, irradiations UV, nanofiltration -, ou de méthodes chimiques - traitement par un solvant détergent, par une méthode “pH acide-protéase” ou addition de substances intercalantes. Plusieurs techniques sont applicables en cours de fabrication ou sur le produit fini. Leur choix est particulièrement important puisque certaines ne sont efficaces que partiellement et ne peuvent par conséquent être utilisées seules. 4.3.3.3. Contrôle des lignées cellulaires pour les facteurs antihémophiliques d’origine recombinante Les spécifications et contrôles des FAH recombinants suivent les exigences générales de la pharmacopée concernant les produits biologiques injectables et les principes énoncés dans la recommandation ICH sur les spécifications concernant les produits biotechnologiques (CPMP/ICH/365/96 adoptée le 10/3/99). Les méthodes de purification participent aussi à la réduction virale (fractionnement éthanolique, chromatographies d’exclusion, d'immuno-affinité…). Le premier niveau de sécurité virale consiste à rechercher la présence potentielle de virus dans les cellules hôtes avant et après fermentation, notamment les rétrovirus, mais aussi d’éventuels virus qui pourraient contaminer accidentellement les cellules. Différentes séries de tests sont effectués in vitro et in vivo. Les méthodes d’élimination/inactivation virales dédiées doivent se situer si possible en fin de procédé de préparation. Seule la pasteurisation ou la chaleur sèche peuvent être appliquées sur le produit fini. Dans le cas des FAH sont utilisées les méthodes de pasteurisation, de traitement par solvant détergent et la nanofiltration. Pour les virus exogènes une recherche d’effets cytopathogènes en culture et d’effets pathologiques chez l’animal est effectuée. Pour les virus endogènes et latents, il est effectué : - une recherche systématique de virus ou de séquence de virus humains pouvant provenir de la transfection, - une étude de production d’anticorps chez l’animal, - et une recherche de rétrovirus humain ou animal par microscopie électronique. * Méthodes spécifiques d’inactivation et d’élimination virale utilisables en production (Tableau 6, page 28) — La pasteurisation La pasteurisation consiste en un chauffage en milieu liquide à 60 °C durant 10 heures. Cette méthode est considérée comme efficace vis-àvis de nombreux virus dont ceux du Sida et des hépatites (79, 81, 100), mais elle n’est pas toujours active sur le parvovirus B19. Des contrôles sont également réalisés au niveau du circuit de fermentation et notamment celui des matières premières utilisées au cours de cette fermentation. En effet le milieu servant à la fermentation peut contenir en fonction du facteur recombinant des protéines d’origine animale (bovines ou autres) ou humaine nécessitant des contrôles face aux risques de transmission des ATNC ou des virus (Tableau 5, page 28). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 (suite page 28) 26 Facteurs antihémophiliques Tableau 4. Critères de qualification des plasmas avant fractionnement (d’après 135). Rémunération du don Contrôle unitaire des dons - Ac anti VIH 1 - Ac anti VIH 2 - Ac anti VHC - Ag HBs - Ac anti HBc - ALAT - Ac anti HTLV I et II - Syphilis Amplification génique PCR - VHA - VHB - VHC - VIH - Parvovirus B19 Contrôle sur " masterpools " de plasma - Ac anti VIH 1 - Ac anti VIH 2 - Ac anti VHC - Ag HBs - Ac anti HBc Amplification génique PCR - VHA - VHB - VHC - VIH 1 - VIH 2 - Parvovirus B19 Phase de stockage bloquant Contrôle du lot de mélange de plasma avant fractionnement - Taille du pool (mélange) - Ac Anti VIH 1 et 2 - Ac anti VHC - Ag anti HBs Amplification génique PCR - VHA - VHB - VHC - VIH - Parvovirus B19 - HEMOFIL M® FACTANE® BETAFACT® MONONINE® 31 centres de collectes USA Plasma (EU) EFS français EFS français 31 centres de collectes (EU) oui oui non non non oui oui oui oui oui non oui non oui oui oui oui oui non oui non oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui non oui non oui oui oui oui oui oui non non non non non non non non non non non non oui oui non non non oui oui non oui oui oui oui oui oui oui oui oui non oui oui non oui oui oui oui oui oui non oui oui oui oui non oui oui oui oui non oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui non oui oui non oui non non oui oui non oui non non oui oui oui oui oui oui oui 60 jours 60 jours 90 jours 90 jours 60 jours 3 400 l oui oui oui NR oui oui oui 2000 à 5000 l 2000 à 5000 l 3 400 l oui oui oui oui oui non oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui oui EFS : Etablissement français du sang NR : non renseigné VHA : virus de l’hépatite A VHC : virus de l’hépatite C oui oui oui 27 oui oui oui oui oui oui HTLV : Human T Leukemia Virus PCR : Polymerase chain reaction VHB: virus de l’hépatite B VIH : virus de l’immunodéficience humaine Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Origine du don MONOCLATE P® Facteurs antihémophiliques Évaluation thérapeutique Tableau 5. Risques potentiels des facteurs recombinants et mesures de précaution (d’après 135). Risques potentiels Mesures de précautions Milieu de culture (albumine, insuline, produits dérivés du plasma humain …) Vérification de la qualité des produits d’origine humaine ou animale. Elimination des cellules et du milieu de culture par filtration /chromatographie. fonction biologique du facteur. A ce sujet, une polémique existe. Une étude aurait montré que, en présence de fortes concentrations de stabilisants, la pasteurisation serait moins efficace et un risque faible de contamination par le virus de l’hépatite B ou C persisterait (42). Pour d’autres, cette étude semble très peu pertinente car le procédé de traitement par la chaleur mis en oeuvre est contestable : ainsi un chauffage à 68}C pendant 72 heures est appliqué alors que la pasteurisation consiste en un chauffage à 60°C pendant 10 heures. Par ailleurs, seule une suspicion de contamination est évoquée. Il convient donc de distinguer la pasteurisation (procédé de chauffage en solution) et le traitement par la chaleur de produits solides (à l’état de lyophilisats) en l’absence ou en présence d’humidité (vapeur). Seule la véritable pasteurisation serait efficace (59). La présence de stabilisants n’interférerait pas sur l’efficacité de l’inactivation mais sur la cinétique d’inactivation (100). Enfin, la pasteurisation n’entraînerait pas de perte d’activité pour les FAH mais une perte de rendement de production (35). Recherche de virus humains et animaux. Cellules de hamster Examen en microscopie électronique. Chromatographie d’immunoaffinité (Ac monoclonaux de souris) Chromatographie échangeuse d’ion. Contrôle des protéines murines résiduelles. — Le traitement par solvant détergent La technique par solvant détergent (SD) est la technique de référence adoptée pour les fractions coagulantes. Elle a été validée par le New-York Blood Center (7, 57, 58, 126). L’action simultanée sur les préparations de facteurs de coagulation, d’un solvant organique, le tri (n-butyl) phosphate (TNBP) et d’un détergent, le polysorbate 80 (Tween 80) ou octoxynol (Triton X 100) dans des conditions précises et contrôlées de concentration, de température et de durée, détruit les virus à enveloppe lipidique (VIH, virus des hépatites B et C, CMV, EBV et virus de l’immunodéficience simienne) en attaquant leur membrane lipidique externe. Ce traitement dure 6 heures à des températures de 24 à 37°C. Le solvant détergent doit ensuite être éliminé par chromatographie d’adsorption, précipitation ou ultrafiltration. Le mécanisme d’action du solvantdétergent ne permet pas la destruction des virus non enveloppés (59). Albumine humaine pasteurisée Remplacement de l’albumine par : - le polysorbate 80 (NOVOSEVEN®, BENEFIX®), - du saccharose (KOGENATE® Bayer/ HELIXATE NExGEN®, ), - du polysorbate d’origine végétale (REFACTO®) Stabilisant (suite de la page 26) Dans le cas des FVIII et FIX, la pasteurisation est difficile à mettre en œuvre car elle réduit nettement l’activité coagulante. Seul MONOCLATE P® est traité par pasteurisation. Cela nécessite l’ajout de stabilisants (acides aminés, citrates et sucres) afin de maintenir la Tableau 6. Comparaison qualitative de l’efficacité des différents procédés d’inactivation et d’élimination sur les virus et ATNC (cir DGS/SQ4/98/231). Virus Enveloppés - VIH 1 - VHB - VHC Nus - VHA - Parvovirus B19 Autres agents Agent de la MCJ Précipitation par l’alcool Procédés d’élimination Procédés d’inactivation Chromatographie Nanofiltration Ultra filtration Solvant/ Détergent PH acide + protéases Pasteurisation + + + + + + ++ ++ ++ + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + + + ++ ++ + + — — ++ + ++ + — — + + — — — - MCJ : maladie de Creutzfeldt-Jacob - VHB : virus de l’hépatite B - VIH : virus de l’immunodéficience humaine Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 - VHA : virus de l’hépatite A - VHC : virus de l’hépatite C 28 La méthode SD est une méthode de choix pour de nombreux produits. Il s’agit d’une technique autorisée en France depuis 1987. Elle possède l’avantage par rapport à la pasteurisation de ne pas entraîner de perte de rendement de production pour les FAH (35, 59, 100). Elle est sans effet sur les virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. Elle est actuellement remise en question par certains auteurs. — Le choix du virus Chaque étape du procédé de fabrication doit être validée à l’aide de plusieurs virus. Le choix du virus utilisé pour les tests est important. Il peut être fait appel à des virus natifs lorsque ceux-ci se prêtent aux conditions expérimentales. C’est le cas, par exemple, du VIH pour les produits sanguins. Mais certains virus natifs ne sont pas cultivables. Il est fait alors appel à des virus modèles dont le comportement doit ressembler le plus possible au virus natif, c’est-à-dire avoir les mêmes caractéristiques physicochimiques. A titre d’exemple, les virus suivants sont utilisés comme virus modèle : - le SV40 ou le poliovirus comme modèle d’un petit virus non enveloppé, - le parainfluenza ou un rétrovirus murin comme modèle d’un virus ARN enveloppé, - l’herpes virus comme modèle d’un virus ADN. — La nanofiltration ou filtration virale La nanofiltration est un procédé physique de séparation utilisant des filtres dont le diamètre des pores est de l’ordre de 15 ou 35 nanomètre ce qui permet d’éliminer les virus de petite taille, dont des virus nus très résistants (24). La nanofiltration permet de conserver l’intégrité et l’efficacité des protéines. Il existe plusieurs types de filtres qui sont classés en fonction de leur technologie de fabrication et de leur mode d’action, soit en profondeur, soit en écran. La capacité de la nanofiltration à éliminer les virus a été validée, en particulier pour les virus enveloppés de petite taille. Certaines études (104, 108, 123) semblent démontrer l’efficacité de la nanofiltration dans l’élimination des prions. D’autres études sont en cours. — L’interprétation des données Les études de validation doivent permettre de définir les étapes efficaces de l’élimination et de l’inactivation virale. Celles ci sont définies comme tel si : - le choix du virus est pertinent, - le choix du schéma de l’étude de validation est pertinent, - la réduction virale est égale à au moins 4 log10 par étape, - la cinétique de l’inactivation et de l’élimination virale est compatible avec l’absence d’une quantité résiduelle de virus résistant, - lorsque le procédé d’extraction/purification ne comprend pas d’étape efficace pour un type de virus donné, il convient d’introduire une étape spécifique additionnelle d’élimination/inactivation, - les limites de sensibilité permettent d’affirmer l’efficacité du procédé. — En résumé La comparaison des différents niveaux d’efficacité des méthodes d’inactivation et d’élimination (Tableau 6) ne permet pas de définir des valeurs standards pour chaque étape, il est donc nécessaire de faire une évaluation produit par produit. * Etudes de validation de l’inactivation virale (norme CPMP/BWP/268/95) — La norme CPMP/BWP/268/95 décrit le schéma des études de validation de l’inactivation virale en fixant des recommandations sur le choix des virus à tester, sur l’interprétation des données et enfin sur la définition d’un procédé de fabrication permettant de garantir une élimination et une inactivation virale optimales. Un tel procédé doit comporter au moins trois étapes : - la sélection du matériel source telle que la lignée cellulaire, - l’estimation de la capacité des étapes du procédé de fabrication à éliminer ou inactiver les virus, - la validation de ces différentes étapes de fabrication. * Les données des différents laboratoires sur les résultats des études de validation virale effectuées sur les facteurs antihémophiliques Les résultats des études de validation sont propres à chaque procédé et ne sont pas directement comparables. De plus, ces études doivent être régulièrement refaites afin de tenir compte des progrès scientifiques et des mises à jour des recommandations en matière de validation virale. D’autre part, le calcul de la réduction totale est différent selon les laboratoires. Certains ne prennent en compte que les étapes spécifiques d’élimination/inactivation, alors que d’autres incluent dans ce calcul les étapes de chromatographie. L’interprétation des données concernant le réduction virale totale est donc délicate à faire. — Le schéma des études de validation Les études de validation consistent à réaliser volontairement une surcharge virale de la matière première par une importante quantité déterminée de particules infectieuses connues. La capacité du procédé de fabrication et des étapes d’élimination et d’inactivation virale à éliminer ce matériel est ensuite appréciée et mesurée à l’aide d’une méthode de dosage à la fois sensible et spécifique. Ces résultats sont résumés dans le tableau 7. 4.3.3.5. La pharmacovigilance La pharmacovigilance en France est un élément essentiel du dispositif de sécurité sanitaire, qui a pour objectif la sécurité des patients. Elle se définit par "l’ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit ". Ces études ne peuvent être réalisées qu’en laboratoire ce qui implique une réduction d’échelle du procédé industriel. Cette diminution d’échelle doit, elle même, être validée afin de démontrer la comparabilité au procédé à taille industrielle. Enfin, ces études doivent être réalisées avec un produit identique à celui mis en œuvre lors de la fabrication. (suite page 33) 29 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques Tableau 7. Réduction virale exprimée en logarithme décimal lors des procédés de fabrication des différents facteurs antihémophiliques (d’après 135). Tableau 7.1. Les facteurs VIII plasmatiques Tableau 7.1.1. Évaluation thérapeutique Virus Génome Enveloppe MONOCLATE P® Réduction virale en log10 - Pasteurisation - Chromatographie d’immuno-affinité - Chromatographie sur AH-sépharose - Réduction totale PRV VSV VHA POL EMC PPV ARN ADN ARN ARN ARN ADN Togavirus oui ARN Flavivirus oui Herpès virus ≥ 5,8 ≥ 7,3 5,3 1,8 (0,6) BVDV ARN ARN Rétrovirus ≥ 7,1 oui Famille Sindbis VIH-1 oui ≥ 5,5 3,4 1,1 ≥ 13,7 2,8 Nd ≥ 9,2 3,1 ≥ 11,9 8,4 oui non non non Rhabdo- Picorna- Picorna- Picornavirus virus virus virus ≥ 7,5 1,2 (0,9) ≥ 8,7 ≥ 5,6 ≥ 7,3 3,1 3,7 Nd ≥ 13,6 Parvovirus ≥ 7,8 (0,5) Nd (0,9) Nd 2,6 ≥ 8,7 non ≥ 7,8 2,8 2,8 BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; EMCV : virus de l’encéphalomyocardite ; Nd : non déterminé ; PPV : Parvovirus porcin ; Sindbis : alphavirus Sindbis ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise ; VSV : virus de la stomatite vésiculeuse Tableau 7.1.2. Virus Génome Enveloppe HEMOFIL M® VIH-1 BVDV PRV VHA PPV/CPV ARN ARN ADN ARN ADN Rétrovirus Togavirus Herpès virus Picornavirus Parvovirus > 17,9 > 12,0 > 11,5 > 6,5 > 5,6 oui Famille Réduction virale en log10 oui oui non non BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; CPV : Parvovirus canin ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise ; VSV : virus de la stomatite vésiculeuse Tableau 7.1.3. Virus Génome Enveloppe Famille Réduction virale en log10 - Nanofiltration - Solvant/détergent - Réduction totale FACTANE® VIH-1 BVDV PRV VHA SV 40 VSV PPV ARN ARN ADN ARN ARN ARN ADN Rétrovirus Togavirus Herpès virus Picornavirus Papovavirus Rhabdovirus Parvovirus ≥ 3,8 ≥ 4,4 ≥ 4,1 — ≥ 4,9 ≥ 4,1 ≥ 3,6 — 5,3 — — > 6,5 ≥ 6,1 — oui ≥ 8,2 oui ≥ 4,1 oui ≥9 non ≥ 3,6 non ≥ 5,3 oui ≥ 6,5 non ≥ 6,1 BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; SV 40 : Virus Simian ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise; VSV : virus de la stomatite vésiculeuse Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 30 Facteurs antihémophiliques Tableau 7.2. Les facteurs VIII recombinants Virus Génome Enveloppe REFACTO® MXR IBR PI3 POL MCF ARN ADN ARN ARN ARN Rétrovirus Herpès virus Paramyxovirus Picornavirus Retrovirus ≥ 4,6 5,1 Non testé ≥ 4,9 ≥ 7,9 Non testé ≥ 6,2 6,3 Non testé Non testé 3,8 Non testé ≥ 4,1 5,5 Non testé oui Famille Réduction virale en log10 - Solvant/détergent - Immuno-affinité - Superdex 200 pg - Réduction totale (28) oui ≥ 9,7 oui ≥ 12,8 ≥ 12,5 non 5,6 oui 9,6 IBR : Virus de la rhino-trachéite infectieuse bovine ; MCF : Virus des cellules de visons ; MCF : Virus des cellules de visons ; MXR : Rétrovirus xénotrope murin ; PI3 : Virus parainfluenza 3 ; POL : Virus de la poliomyélite. Tableau 7.2.2. Virus Génome Enveloppe RECOMBINATE® BVD PI3 RETRO REO 3 SV 40 ARN ARN ARN ARN ARN Paramyxovirus Rétrovirus Reovirus Papovavirus 8,3 ≥ 13,2 7 5,5 oui Famille Réduction virale en log10 Réduction totale (64) Papovavirus oui ≥ 13,3 oui non non BVD : Virus de la diarrhée bovine ; PI 3 : Virus parainfluenza 3 ; REO : reovirus de type 3 ; Retro : Virus de la souris xénotrope ; SV 40 : Virus simien Tableau 7.2.3. Virus Génome Enveloppe Famille Réduction virale en log10 Réduction totale KOGENATE Bayer® / HELIXATE Nexgen (RÉFÉRENCE AMM) VIH BVDV PRV X MuLV REO MVM ARN ARN ADN ARN ARN ADN Rétrovirus Togavirus Herpès virus Rétrovirus Reovirus Parvovirus ≥ 4,8 ≥ 12,5 ≥ 10,7 ≥ 16,4 2,6 7,1 oui oui oui oui non non BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; MVM : Virus minute de la souris PRV : Pseudorabies virus ; REO : reovirus de type 3 ; X MuLV : virus de la leucémie murine xénotrophique. 31 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Tableau 7.2.1. Facteurs antihémophiliques Tableau 7.3. Les facteurs IX plasmatiques et recombinant Tableau 7.3.1. Virus Génome Évaluation thérapeutique Enveloppe MONONINE® VIH BVDV PRV Poliovirus CPV ARN ARN ADN ARN ADN Rétrovirus Flavivirus Herpès virus Picornavirus Parvovirus ≥ 5,8 5,7 ≥ 8,1 (3,6) ≥ 6,0 ≥ 12,2 ≥ 15,5 ≥ 8,0 ≥ 12,0 oui Famille Réduction virale en log10 - Chromatographie d’immunoaffinité - Filtration virale - Réduction totale oui ≥ 5,9 oui ≥ 6,5 ≥ 11,7 non ≥ 7,4 ≥ 8,0 6,0 BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; CPV : Parvovirus canin ; PRV : Pseudorabies virus. Tableau 7.3.2. non BETAFACT® Virus VIH BVDV PRV VHA PPV ARN ADN ARN ADN Rétrovirus Togavirus Herpès virus Picornavirus Parvovirus > 5,2 > 4,3 > 5,8 > 5,5 > 4,4 — — 5,2 — 3,4 Génome ARN Enveloppe oui Famille Réduction virale en log10 - Solvant:détergent - Nanofiltration - Réduction totale oui > 9,5 oui > 11,3 > 4,4 non 5,2 non 3,4 BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine Tableau 7.3.3. Virus Génome Enveloppe Famille Réduction virale en log10 - Chr. Q Sépharose - Chr. chélate EMD-Cu (II) - Réduction totale BENEFIX® X MuLV BPV HSV PI3 REO 3 MVM PRV ARN ADN ADN ARN ARN ADN ADN Rétrovirus Parvovirus Herpès virus Paramyxovirus Réovirus Parvovirus Herpès virus 6,11 > 10,18 7,61 12,05 8,41 > 13,76 4,69 > 10,14 5,6 > 10,78 4,19 > 8,79 4,70 > 9,38 oui > 16,29 non 19,66 oui 22,17 oui > 14,83 non > 16,38 non > 12,98 oui > 14,08 BPV : Parvovirus bovin ; Chr. : chromatographie ; HSV : Herpès simplex virus ; MVM : Virus minute de la souris ; PI3 : Virus parainfluenza 3 ; PRV : Pseudorabies virus ; REO : reovirus de type 3 ; X MuLV : virus de la leucémie murine xénotrophique Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 32 (suite de la page 29) Elle a pour but principal d'optimiser la sécurité du patient en organisant un circuit d'information descendant (du donneur au receveur) et ascendant (du receveur au donneur). Ce circuit permet d'établir le lien entre donneur et receveur par archivage de l'information (manuellement ou informatiquement) pendant quarante ans. Il met en œuvre une organisation de l'action des professionnels de santé (laboratoires pharmaceutiques, pharmaciens, médecins et infirmières) dans le cadre de la dispensation des MDS, en dispensation nominative, en dotation d'urgence et dans le contexte de la rétrocession aux patients ambulatoires. Tous les médicaments (sous AMM ou sous ATU) sont soumis aux règles générales de la pharmacovigilance définies par le décret du 13 mars 1995 relatif à l’organisation générale de la pharmacovigilance en France. Des bonnes pratiques de pharmacovigilance ont été rédigées par l'AFSSaPS. Des règles particulières décrites dans le décret 95-566 du 6 mai 1995, complètent, pour les MDS, les règles générales de pharmacovigilance. Il faut noter que la pharmacovigilance ne s’applique pas aux excipients contenus dans les médicaments (article L551 et L 512 du livre V du code de la santé publique). Ainsi les facteurs antihémophiliques d’origine recombinante même ceux stabilisés par de l’albumine ne sont pas considérés comme des médicaments issus du plasma et ne sont donc pas concernés par ce décret du 6 mai 1995. Cependant, en pratique, ils sont fréquemment assimilés à ces derniers. * L’information aux patients et aux professionnels de santé Depuis 1998, la circulaire 598-231 du 9 avril 1998 précise et organise la transmission de l'information aux professionnels de santé et au patient. Elle rend obligatoire et systématique l'information a priori des patients sur leurs traitements. Elle définit le contenu de cette information et les notions de risques théoriques et avérés ainsi que les différentes mesures de rappel effectuées sur ces produits sanguins. Les points essentiels qui se dégagent du décret spécifique aux MDS sont la nomination d’un correspondant local de pharmacovigilance pour les MDS, la notion spécifique de traçabilité et l’obligation de signalement des effets indésirables. L’information et la formation sont un point faisant l’objet de textes réglementaires. 4.3.4. Risques immunologiques Des complications telles que des réactions allergiques, le développement d’un anticorps circulant et autre réaction d’immunomodulation peuvent survenir. La présence d’anticorps murins utilisés pour la purification et de traces de protéines de hamster et d’ADN dans le produit fini peuvent théoriquement constituer un risque allergique qui doit être pris en compte. Récemment, la survenue d’un syndrome de détresse respiratoire chez des receveurs, le TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury), du à des anticorps antiHLA ou des anticorps anti-granulocytes après administration de PSL mais aussi plus rarement de certains MDS montre l’importance d’une veille sanitaire (Note du 21 Octobre 2002 de l'AFSSaPS). * La déclaration d’effets indésirables Une déclaration immédiate de tous les effets indésirables, graves ou non, susceptibles d’être dus à un MDS doit être faîte auprès du correspondant local de pharmacovigilance chargé des MDS ou auprès du centre régional de pharmacovigilance. Un correspondant de pharmacovigilance est désigné dans chaque hôpital afin de faciliter ces échanges. Remarques Ces données sont transmises le jour même à l'AFSSaPS. Des mesures appropriées sont alors mises en œuvre pour assurer la sécurité d’emploi des médicaments pouvant aller jusqu’au rappel de lots. Une centralisation des données et un échange de données entre les autorités responsables des médicaments (AFSSaPS) et celles responsables des PSL (EFS) permet de compléter le système de vigilance. En effet, l’hémovigilance qui comprend l’ensemble des procédures de surveillance organisées depuis la collecte du sang et de ses composants jusqu’au suivi des receveurs, en vue de recueillir et d’évaluer les informations sur les effets inattendus ou indésirables résultant de l'utilisation des PSL, participe de façon complémentaire à la pharmacovigilance et à la sécurisation des dérivés du plasma. 4.4. Renseignements généraux et galéniques En bref Les facteurs antihémophiliques appartiennent à la liste I et sont réservés à l’usage hospitalier. L’AMM ne peut être octroyée à un FAH que s’il est préparé à partir de dons de sang non rémunérés sauf dérogation. Si les plus anciens FAH sont stabilisés par de l’albumine humaine, ce n’est pas le cas des nouveaux. Les tampons permettent de maintenir le pH dans les valeurs souhaitées et les sels de calcium et de sodium servent de stabilisants au cours de la fabrication. Les nouveaux facteurs nécessitent de faible volume de solvant pour leur reconstitution. Plus généralement, la loi 98 535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et au contrôle de la sécurité des produits destinés à l’homme décrit la mise en œuvre et la coordination des systèmes de vigilance en France. * La traçabilité La traçabilité, définie dans la norme ISO 8402, des MDS est une notion introduite, et une procédure mise en place, dans la pratique hospitalière, depuis la parution du décret d'application de la loi du 4 janvier 1993. ` 33 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques 4.5 Renseignements pharmacologiques 4.4.1. Généralités Les facteurs antihémophiliques appartiennent à la liste I et sont réservés à l’usage hospitalier. En bref Deux paramètres pharmacocinétiques sont essentiels : la demi-vie qui conditionne le délai entre 2 injections et le taux de récupération c’est à dire le taux de FAH remis en circulation après injection. Il existe des différences significatives entre les paramètres pharmacocinétiques selon la méthode de dosage employée. La pharmacocinétique des facteurs plasmatiques et recombinants n’est pas totalement identique. Ces variations n’ont toutefois pas de conséquences pratiques en clinique . Des modifications sont aussi observées selon le contexte clinique (situation post-chirurgicale, intensité de l’accident hémorragique, survenue d’un inhibiteur) qui doivent être prises en compte afin d’adapter au mieux les doses et le schéma thérapeutique. Évaluation thérapeutique 4.4.1.1. Aspect réglementaire L’article L.5121-11 du Code de la Santé Publique précise qu’une AMM ne peut être octroyée à un MDS que s’il est préparé à partir de dons de sang non rémunérés. Cependant, une AMM peut être accordée par dérogation pour deux ans si le médicament issu de dons de sang rémunérés apporte une amélioration en termes d’efficacité ou de sécurité thérapeutique, ou si des médicaments équivalents ne sont pas disponibles en quantité suffisante pour satisfaire les besoins sanitaires. 4.4.1.2. Activité spécifique L’activité spécifique (AS) est la concentration en facteur VIII ou IX (en unité internationale) sur la concentration protéique totale. Elle représente la pureté protéique : plus l’AS est élevée plus le facteur est pur. Les procédés de chromatographie et notamment celle d'immuno-affinité permettent d’obtenir des AS de l’ordre de 2 à 3000 UI/mg. Mais pour stabiliser ces facteurs de très haute pureté, il est nécessaire d’ajouter des stabilisants tel que l’albumine ce qui ramène alors l’AS à 5 ou 10 UI/mg. Certains facteurs issus de recombinaison génétique ont une AS de l’ordre de 2 000 U/mg à 5 000 UI/mg avant la stabilisation par l’albumine (RECOMBINATE®). Les nouveaux facteurs recombinants non stabilisés par de l’albumine ont une AS de 4 000 UI/mg (KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®) à 13 000 UI/mg (REFACTO®) 4.5.1. Facteurs à prendre en compte Deux paramètres pharmacocinétiques interviennent dans les modalités de traitement par des facteurs antihémophiliques, la demi-vie et le taux de récupération. La demi-vie est environ de 10 à 12 heures pour les FVIII et de 16 à 20 heures pour les FIX. Cette demivie conditionne le délai entre 2 injections de facteur. Les injections de facteur VIII se font toutes les 8 heures et celles de FIX toutes les 12 heures. Le taux de récupération correspond au taux de FAH remis en circulation après injection. Il est exprimé en UI/dl/UI/kg (cf supra chapitre 4.8.2.1.). 4.4.2. Les FVIII plasmatiques Tableau 8. 4.4.3. Les FVIII recombinants 4.5.2. Pharmacocinétique Tableau 9. Tableau 11. Les nouveaux facteurs nécessitent de faible volume de solvant pour leur reconstitution. Ce volume est identique quel que soit le dosage ce qui implique une variation des concentrations en fonction des dosages. Pour les autres excipients présents, les tampons permettent de maintenir le pH dans les valeurs souhaitées et les sels de calcium et de sodium servent de stabilisants au cours de la fabrication. Les FVIII et FIX présentent des spécificités pharmacocinétiques par rapport aux autres médicaments. En effet, il s’agit de substances qui existent à l’état endogène et dont la synthèse physiologique, même très faible dans les formes sévères de la maladie, est très souvent résiduelle. Les conditions initiales pharmacocinétiques sont donc non nulles, ce qui complique l’analyse et la modélisation pharmacocinétique. Dans la plupart des études ce taux de base est soustrait systématiquement aux taux mesurés notamment dans les études dont le but est par exemple de déterminer les paramètres pharmacocinétiques des nouveaux FAH commercialisés. Plusieurs types de FVIII recombinants sont disponibles en France. Le plus ancien (RECOMBINATE®) est stabilisé par de l’albumine humaine. Les plus récents (KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN® et REFACTO®) ne contiennent pas d’albumine humaine dans la formulation finale. 4.5.2.1. Généralités Les résultats des études pharmacocinétiques des FAH sont influencés par différents paramètres, tels que le dosage, l’origine (plasmatique ou recombinante), le type de modélisation pharmacocinétique employée (mono compartimentale, non compartimentale), les modalités d’administration (continue versus discontinue par exemple) et enfin, le contexte clinique. Deux FVIII recombinants sont en cours de développement : ADVATE® des laboratoires Baxter (sur le point d’obtenir une AMM européenne) et un nouveau facteur délété du domaine B des laboratoires Wyeth (en cours d’étude). Aucune protéine animale ou humaine n’est ajoutée lors de leur fabrication et notamment dans les milieux de culture. 4.5.2.2. Méthodes de dosage 4.4.4. Les FIX plasmatiques et recombinants Il existe des différences significatives entre les paramètres pharmacocinétiques selon la méthode de dosage employée. (suite page 38) Tableau 10. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 34 Facteurs antihémophiliques MONOCLATE P® HEMOFIL M® FACTANE® Facteur VIII de la coagulation Plasmatique Facteur VIII de la coagulation Plasmatique Facteur VIII de la coagulation Plasmatique Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 2,5 ml (100) - 500 UI / 5 ml (100) - 1000 UI / 10 ml (100) Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 10 ml (25) - 500 UI / 10 ml (50) - 1000 UI / 10 ml (100) Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 2,5 ml (100) - 500 UI / 5 ml (100) - 1000 UI / 10 ml (100) Substance active Origine Code ATC Présentation - Solvant - FVIII /volume solvant (concentration en UI/ml) Excipients (poudre) - Albumine humaine plasmatique - Chlorure de calcium - Chlorure de sodium - Glycine - Histidine - Mannitol - Saccharose - Monochlohydrate de lysine - NaOH/HCl q.s. - Macrogol - Fibronectine-Fibrinogène - Facteur Willebrand Protéines de souris Conservation B02BD02 Titulaire de l’A.M.M. Exploitant Statut Date de 1ère A.M.M. B02BD02 - 17,40 mg/ml - 10 mg/ml - - pH = 7,1 — — — - pH = 6,8-7,4 - 1,0 mg/ml - Traces — — — - Traces - Environ 20 UI/ml * - 0,66 mg/ml 21,20 mg/ml — 0,192 mg/ml 8,00 mg/ml — — - oui 0,53 mg/ml 8,1 mg/ml 0,03 M 7,75 mg/ml — — — — - 0,15 mg/ml — - 7,5 mg/ml — - 40 mg/ml - 50 mg/ml - 5,5 mg/ml oui Entre + 2°C et + 8°C*, à l’abri de lumière. Ne pas congeler. Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de lumière. Ne pas congeler.** Entre + 2°C et + 8°C***, à l’abri de lumière. Ne pas congeler. 3 h à T° < 25 °C 1 h à T° < 25 °C 3 h à T° < 25 °C Après reconstitution Activité spécifique (UI/mg de protéines) - avant ajout d’albumine - après ajout d’albumine B02BD02 - > 3000 - 5 à 10 - > 2000 -2à4 - > 100 — Aventis Behring GmbH Baxter Aventis Behring S.A Baxter A.M.M. dérogatoire A.M.M. Post procédure européen- Post procédure européenne de reconnaissance ne de reconnaissance mutuelle mutuelle Fév 1997 renouv. Fév 2003 Avr 1996 renouv. Avr 200 LFB LFB A.M.M. Déc 1994 renouv 1999 Le facteur Willebrand présent dans FACTANE® permet de stabiliser la molécule. MONOCLATE® et HEMOFIL M®, dépourvus de facteur Willebrand, nécessitent l’adjonction d’albumine comme stabilisant. Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C les peremptions sont raccourcies. * Monoclate : 6 mois ** Hemofil M : non renseigné *** Factane : 6 mois 35 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Tableau 8. Renseignements généraux et galéniques des facteurs VIII plasmatiques (d’après 135). Facteurs antihémophiliques Tableau 9. Renseignements généraux et galéniques des facteurs VIII recombinants (d’après 135). Substance active Évaluation thérapeutique Origine Code ATC Présentation - Solvant - FVIII /volume solvant (concentration en UI/ml) Excipient (poudre) - Albumine humaine - Chlorure de calcium - Chlorure de sodium - Glycine - Histidine - Macrogol - Polysorbate 80 - Saccharose - NaOH/HCl q.s. Taux de protéines dans le produit final Conservation Après reconstitution KOGENATE® Bayer/ HELIXATE Nexgen® REFACTO® RECOMBINATE® Moroctocog alfa FVIII délété du domaine B Recombinaison génétique Octocog alfa FVIII entier Recombinaison génétique Octocog alfa FVIII entier Recombinaison génétique Poudre pour sol injectable - NaCl 0,9 % - 250 UI / 4 ml (62,5) - 500 UI / 4 ml (125) - 1000 UI / 4 ml (250) Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 10 ml ( 25) - 500 UI / 10 ml (50) - 1000 UI / 10 ml (100) Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 2,5 ml (100) - 500 UI / 2,5 ml ( 200) - 1000 UI / 2,5 ml (400) B02BD02 - < 5 ng/ 1000 UI - 0,25 mg/ml - 18 mg/ml — - 1,5 mg/ml — - 0,1 mg/ml (origine végétale) - 3,0 mg/ml - pH = 7 - ADN cellulaire : < 0,01 pg/UI - Protéine CHO : < 10 ,0 pg/UI - Ig G de souris : < 1 pg/UI Entre + 2°C et + 8°C*, Ne pas congeler. Activité spécifique (UI/mg de protéines) Titulaire de l’A.M.M. Exploitant Statut B02BD02 - 10 mg/ml reconstitué 0,59 mg/ml 8,8 mg/ml — 7,8 mg/ml1,0 mg/ml — — — B02BD02 - 4 µg/ml 0,28 mg/ml 1,76 mg/ml 22 mg/ml 3,12 mg/ml — — 10 mg/ml — - Protéine CHO : < 1 ng/UI - Protéine de souris : < 0,1 ng/UI - Sérum bovin : < 2 mg/UI - VWF : < 2 ng/UI - ADN de BHK : 0,003 pg/UI - Protéine BHK : 4,2 pg/UI - IgG de souris : 1,6 pg/UI - Insuline recombinante : 0,005 pg/UI 3 h à T° < 25 °C Administration immédiate Entre + 2°C et + 8°C**, Ne pas congeler. 3 h à T° < 25 °C Entre + 2°C et + 8°C***, Ne pas congeler. 15 000 3000 à 4000(a) 4000 Wyeth Wyeth A.M.M. procédure centralisée européenne Baxter Baxter A.M.M. procédure de reconnaissance mutuelle Bayer AG Bayer/Aventis Behring S.A. A.M.M procédure européenne centralisée Date de 1ère A.M.M. Avril 1999 Juin 1993 renouv juin 1998 Août 2000 Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C, les peremptions sont raccourcies (a) avant adjonction d’albumine * 3 mois à < 26°C ** 6 mois à < 25°C *** 2 mois à < 25°C Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 36 Facteurs antihémophiliques BETAFACT® MONONINE® BENEFIX® Facteur IX Plasmatique Facteur IX Plasmatique Facteur IX Recombinaison génétique Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 5 ml (50) - 500 UI / 10 ml (50) - 1000 UI / 20 ml (50) Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 2,5 ml (100) - 500 UI / 5 ml (100) - 1000 UI / 10 ml (100) Poudre pour sol injectable - Eau P.P.I - 250 UI / 5 ml (50) - 500 UI / 5 ml (100) - 1000 UI / 10 ml (100) Substance active Origine Code ATC Présentation - Solvant - FIX /volume solvant (concentration en UI/ml) Excipient (poudre) Albumine humaine plasmatique Arginine Chlorure de calcium Chlorure de sodium Citrate de sodium Glycine Héparine sodique Histidine Lysine chlorhydrate Mannitol Polysorbate 80 Saccharose NaOH/HCl q.s. Conservation Après reconstitution Activité spécifique (UI/mg de protéines) Titulaire de l’A.M.M. Exploitant Statut Date de 1ère A.M.M. B02BD04 - - B02BD04 — - 4,5 mg/ml — 6 mg/ml 0,9 mg/ml — 5 UI/ml - 4,5 mg/ml — — — — — B02BD04 - — — — — 3,90 mg/ml — — — 1,56 mg/ml — 30,00 mg/ml pH = 7 - — — — — — 260 mM — 10 mM — — 0,005 % 1% — Entre + 2°C et + 8°C*, Ne pas congeler. Entre + 2°C et + 8°C**, Ne pas congeler*. Entre + 2°C et + 8°C***, Ne pas congeler. 110 ≥ 190 ≥ 240 LFB LFB A.M.M. Aventis Behring GmbH Aventis Behring S.A A.M.M. Post procédure européenne de reconnaissance mutuelle Genetic Institute Baxter A.M.M Procédure européenne centralisée 3 h à T° < 25 °C 3 h à T° < 25 °C Déc 1994 renouv. déc 1999 Juin 1996 renouv. juil 2002 Administration immédiate Août 1997 Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C, les peremptions sont raccourcies * Betafact : 6 mois ** Mononine : 1 mois *** Benefix : 1 mois 37 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Tableau 10 : Renseignements généraux et galéniques des facteurs IX plasmatiques et recombinant (d’après 135). Facteurs antihémophiliques Tableau 11. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs antihémophiliques (d’après 135). 11.1. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs VIII plasmatiques Évaluation thérapeutique Demi-vie (heures) Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) MONOCLATE P® HEMOFIL M® FACTANE® 17,3 ± 5,2 14,8 ± 3 12,1 ± 4,7 1,9 ± 0,66 2 2,6 ± 0,7 11.2. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs VIII recombinants REFACTO® RECOMBINATE® 14,1 ± 4,5 12 ± 2 Entre 1,9 et 2,6 Méthode chromogénique 2,18 ± 0,72 Demi-vie (heures) Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) KOGENATE® Bayer/ HELIXATE Nexgen® 14, 5 ± 1, 5 Méthode chronométrique 2,2 ± 0,4 Méthode chromogénique 2,7 ± 0,5 11.3. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs IX plasmatiques et recombinants Demi-vie (heures) Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) BETAFACT® MONONINE® BENEFIX® 33 ± 4 12 ± 2 19,4 ± 5 1,08 ± 0,21 1,71 0,8 ± 0,3 (suite de la page 34) De même, plusieurs auteurs ont démontré que la clairance et le volume de distribution sont significativement plus bas pour les FVIII plasmatiques par rapport aux FVIII recombinants [Björkman, 2001]. Ces différences seraient dues à l’absence de FvW dans les FVIII recombinants. Ces variations n’ont toutefois pas de conséquences pratiques en clinique pour les FVIII. Les méthodes de dosage les plus fréquemment utilisées dans ce type d’étude, ainsi qu’en routine clinique - méthode chronométrique en un temps et la méthode chromogénique -, ne sont pas des méthodes analytiques. En effet, si elles permettent de mesurer l’activité coagulante c’est à dire l’activité biologique, elles n’analysent pas la structure moléculaire. Elles se caractérisent par une marge d’erreur dont le coefficient de variation peut être important et différent selon la méthode employée. Lors de la commercialisation du FIX recombinant il a été montré que celui-ci a un taux de récupération inférieur de 30 % à celui des FIX d’origine plasmatique. Ces différences sont désormais prises en compte dans le calcul des doses à employer. Ainsi, la méthode chronométrique en un temps donne des taux de facteur VIII supérieurs à la méthode chromogénique (1992). 4.5.2.4. Modèles pharmacocinétiques Les études les plus anciennes utilisent un modèle monocompartimental (70). Depuis, le modèle non compartimental ou modèle indépendant est le plus employé dans les études de pharmacocinétique des FAH. En effet, ce modèle est plus adapté lorsque la substance analysée a une marge d’erreur liée à la mesure importante et que la courbe concentration/temps ne s’adapte pas à une solution modèle dépendant (62). Ce modèle est caractérisé par la clairance (Cl), le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) et le temps moyen de résidence du principe actif dans l’organisme (MRT : "Mean Residence Time"). Ce paramètre est équivalent à la demi vie. Seules trois études se proposent de réaliser une comparaison entre trois modèles : modèle monocompartimental versus modèle bicompartimental versus modèle indépendant (91, 92, 96). Selon d’autres auteurs (14) il existe une différence significative de l’évaluation de la clairance entre les deux méthodes. Selon Lee (68)] la demi- vie est plus élevée en moyenne et le taux de récupération plus faible avec la première méthode comparativement à la deuxième. La méthode chromogénique entraîne moins de variabilité inter-laboratoire que la méthode chronométrique en un temps particulièrement avec la mesure des taux de facteurs de coagulation et le taux de récupération (41). 4.5.2.3. Origine du facteur Il n’a pas été observé de différences statistiquement significatives des paramètres pharmacocinétiques entre les différentes préparations lors de leur commercialisation dans les années 80 [Matucci, 1985]. Cependant, l’amélioration des méthodes de dosage a permis de mettre en évidence une différence entre les FVIII immunopurifiés et les recombinants [Morfini, ]. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 4.5.2.5. Modalités d’administration La plupart des études publiées envisagent l’administration des FAH en bolus quel que soit le contexte d’utilisation (prophylaxie ou étude de pharmacocinétique). 38 Facteurs antihémophiliques Tableau 12. Présentation comparative des évaluations réalisées pour les nouveaux FAH et les FAH modifiés Nouveau FAH Ces auteurs démontrent que la clairance du FVIII administré en perfusion continue diminue pendant la période post-opératoire jusqu’au cinquième jour puis se stabilise à des valeurs inférieures à celles observées dans l’utilisation en bolus. 4.5.2.6. Contexte clinique Enfin, des modifications des paramètres pharmacocinétiques sont observées selon le contexte clinique en particulier en situation post-chirurgicale. Ces modifications sont liées à l’intensité de l’inflammation engendrée par l’intervention et par l’importance des pertes hémorragiques. De même, des modifications du profil pharmacocinétique des facteurs anti-hémophiliques peuvent être constatées selon l’intensité de l’accident hémorragique, la survenue d’un inhibiteur par exemple. Dans tous les cas, le contexte clinique devra être pris en compte afin d’adapter au mieux les doses et le schéma thérapeutique proposé. FAH modifié Efficacité : - étude de pharmacocinétique - efficacité - chirurgie - perfusion continue - tolérance immune Efficacité : - étude de pharmacocinétique comparative en cross over - efficacité - chirurgie Sécurité : - effets indésirables : hypersensibilité aux excipients - sécurité virale [cf CPMP/ICH/295/95 et CPMP/BWP/198/95] - immunogénicité testée chez les PTPs - thrombogénicité pour le facteur IX Sécurité : - effets indésirables : hypersensibilité aux excipients - sécurité virale [cf CPMP/ICH/295/95 et CPMP/BWP/198/95] - immunogénicité testée chez les PTPs - thrombogénicité pour le facteur IX Patients préalablement Patients préalablement traités ( PTPs) traités ( PTPs) Patients naïfs ( PUPs) Enfants 4.6. Études cliniques Etude post marketing — — Etude post marketing PTPs : patients préalablement traités PUPs : patients non préalablement traités En bref L’évaluation pharmacocinétique est commune quelle que soit l’origine plasmatique ou recombinante des FAH. L’étude de la tolérance immunologique des FAH doit être réalisée dans la population de patients préalablement traités. Aucune étude spécifique chez des patients non préalablement traités n’est requise dans les nouvelles recommandations européennes. Quelques procédures doivent être évaluées spécifiquement : la perfusion continue (hors AMM), la chirurgie. Une étude post-marketing doit être envisagée systématiquement. Cette étude doit permettre d’évaluer, l’efficacité clinique, l’immunogénicité et la sécurité. Deux situations sont envisagées, celles concernant : - l’évaluation clinique d’un nouveau FAH, - l’évaluation clinique d’un FAH modifié. La notion de FAH modifié fait référence aux FAH dont le procédé de fabrication a été modifié, notamment afin d’améliorer la sécurité virale. Ces modifications (introduction d’une étape solvant détergent, de diverses chromatographies, par exemple) peuvent engendrer une modification structurale de la protéine pouvant aboutir potentiellement à une modification de l’activité biologique ou de l’immunogénicité. 4.6.1.2. Etude pharmacocinétique Les recommandations européennes en matière de recherche clinique des FAH ont récemment évolué. Elles sont applicables depuis l’année 2000. Cependant, la plupart des études cliniques réalisées pour la mise sur le marché des nouveaux FAH traités dans ce dossier a été conduite selon les modalités précédentes. Tableau 13. L’évaluation pharmacocinétique est commune quelle que soit l’origine plasmatique ou recombinante des FAH, sauf dans le cas d’un FAH ayant été modifié (69, 116, 125, 130). Dans le cas d’un FAH modifié, l’évaluation pharmacocinétique réalisée doit être comparative avec la forme initialement commercialisée. Cette comparaison s’effectue dans la majorité des cas par une étude clinique croisée. La nature du FAH à évaluer (FVIII ou FIX) va influencer principalement les horaires de prélèvement à la fin de l’étude. Les points éloignés dans le temps sont de 32 et 48 heures après injection pour le FVIII et de 50 à 72 heures après injection pour le FIX. 4.6.1. Nouvelles recommandations européennes 4.6.1.1. Généralités Les nouvelles recommandations européennes (EU) ont permis de préciser aux industriels les schémas de développement clinique des FAH qu’ils soient d’origine plasmatique ou recombinante (tableau 12). 39 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Dans ce contexte, une valeur moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques en fonction du type de FAH envisagé peut être déterminée. La clairance se situe en moyenne aux alentours de 3 ml/h/kg pour le facteur VIII et de 4 ml/h/kg pour le FIX. La demi vie est de 14 heures pour le facteur VIII et de 30 heures pour le FIX (15). L’utilisation des FAH en perfusion continue a été étudiée par quelques équipes (112). Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Tableau 13. Résumé des recommandations concernant l’étude de pharmacocinétique. Tableau 14. Résumé des recommandations concernant l’étude PTPs. Nouveau FAH Sujets hémophiles : - 50 FVIII (≤ 2 %), - 20 FIX (≤ 2 %), - âgés de plus de 12 ans, Population - préalablement traités par au moins étudiée 150 JCPA, - exposés à au moins 50 JCPA ou 6 mois de traitement du FAH à tester, - immunocompétents (CD4 > 400/mm3) FAH modifié FVIII / FIX plasmatique [CPMP/BPWG/198/95 rev.1] FVIII / FIX recombinant [CPMP/BPWG/1561/99] FVIII / FIX plasmatique [CPMP/BPWG/198/95 rev.1] FVIII / FIX recombinant [CPMP/BPWG/1561/99] Etude pharmacocinétique prospective Etude pharmacocinétique croisée prospective comparative avec le FAH de référence 12 sujets hémophiles : - hémophilies sévères (< 1 % pour hémophile A et ≤ 2 % pour hémophile B), Population - sans inhibiteur, étudiée - âgés de plus de 12 ans, - en dehors de tout contexte hémorragique, - à distance de toute perfusion depuis au moins 3 jours idéalement depuis 7 jours. Horaires de prélèvements [ISTH / EMEA] Dose à injecter Paramètres pharmacocinétiques à évaluer * Efficacité : - consommation en FAH exprimée en UI/kg, - évaluation de l’efficacité clinique par le médecin dans le traitement des hémorragies majeures ou par le patient. Paramètres * Immunogénicité : détermination du à évaluer titre de l’inhibiteur par la méthode Béthesda modifiée tous les trois mois, au moins après 50 JCPA ou après 6 mois de traitement du FAH à tester. - Facteur VIIII (au moins 3 lots différents) : 0, 10-15’, 30’, 1 h, 3 h, 6 h, 9 h, 24 h, 28 h, 32 h, 48 h (optionnel) - Facteur IX (au moins 3 lots différents) : 0, 10-15’, 30’, 1 h, 3 h, 6 h, 9 h, 24 h, 28 h, 50 h, 72 h (optionnel) * Sécurité : effets indésirables. - Facteur VIIII : 25 à 50 UI/kg - Facteur IX : 50 à 75 UI/kg - Le plus souvent : 50 UI/kg - Contrairement aux recommandations précédentes, aucune étude spécifique chez des patients non préalablement traités (PUPs) n’est désormais requise dans les nouvelles recommandations européennes. La population PTP est considérée aujourd’hui comme la population la plus adaptée pour évaluer l’immunogénicité des FAH. Si elles sont menées chez les PUPs, ces études doivent l’être dans les conditions décrites dans le tableau 15. Taux de récupération Demi-vie, aire sous la courbe (AUC) Clairance Temps de résidence moyen (MRT) Pharmaco- Contrôle 3 à 6 mois après traitement c i n é t i q u e avec la même dose que celle testée inide contrôle tialement 4.6.1.5. Etude chez les enfants de moins de 6 ans Tableau 16. 4.6.1.3. Etude chez des patients préalablement traités (PTP) 4.6.1.6. Procédures particulières à évaluer Quelques procédures doivent être évaluées spécifiquement. Tableau 14 Les nouvelles recommandations européennes introduisent un nouveau concept pour l’évaluation de l’immunogénicité de ces facteurs en ne rendant plus obligatoire l’étude systématique des patients non préalablement traités (PUPs : previously untreated patient) appelés naïfs. Toutefois, un rapport systématique détaillé de toutes les informations recueillies doit être réalisé dans cette population de patients. Par contre, l’étude de la tolérance immunologique des FAH doit être réalisée dans la population de patients préalablement traités (PTP : "pre-treated patient"), ayant été exposés à plus de 150 JCPA (Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.). * Perfusion continue (hors AMM) (Tableau 17) Tableau 15 : Résumé des recommandations concernant l’étude PUPs. FVIII / FIX plasmatique [CPMP/BPWG/198/95 rev.1] FVIII / FIX recombinant [CPMP/BPWG/1561/99] Initiation du traitement chez les PUPs quand les données recueillies chez au Population moins 20 PTPs de plus de 12 ans ayant étudiée été exposés au moins 50 JCPA sont disponibles Paramètres Le traitement des PUPs doit être documenté et rapporté dans les RCP. à évaluer 4.6.1.4. Etude chez des patients non préalablement traités ( PUPs) ou dits naïfs JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène Tableau 15. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 40 Facteurs antihémophiliques Tableau 16. Résumé des recommandations concernant le traitement des enfants de moins de six ans. * Études post-marketing - FVIII : 20 enfants (< 6 ans) à inclure Population après avoir obtenu les résultats chez 20 PTPs (> 12 ans) après 50 JCPA. étudiée - FIX : 12 enfants. (20, 21, 31, 34, 65, 66, 70, 73, 74, 80, 85, 86, 88, 89, 90, 106, 109, 111, 115) Une étude post-marketing doit être envisagée systématiquement et le protocole décrit. Cette étude doit permettre d’évaluer, l’efficacité clinique, l’immunogénicité et la sécurité. FVIII / FIX plasmatique [CPMP/BPWG/198/95 rev.1] FVIII / FIX recombinant [CPMP/BPWG/1561/99] Sont plus particulièrement envisagés ici les FAH nouvellement commercialisés depuis 1997, c’est à dire : FACTANE®, KOGENATE® Bayer / HELIXATE® NEXGEN®, REFACTO® et BENEFIX®. Les résultats de ce dernier chez les PUPs ne seront pas présentés en raison d’une invalidation par l’EMEA, cette invalidation ne remettant en cause ni l’efficacité, ni la sécurité de ce médicament mais elle met à l’index le non respect des bonnes pratiques cliniques. - Efficacité clinique : consommation en FVIII ou FIX, évaluation de l’efficacité clinique. Paramètres - Immunogénicité : recherche des inhià évaluer biteurs tous les 3 mois ou tous les 50 JCPA ou après 6 mois de traitement. - Sécurité : effets indésirables. Remarques : - la plupart des données présentées ci dessous n’a pas encore fait l’objet de publications et est issue de communications dans des congrès internationaux ou des dossiers d’AMM, - les études concernant MONOCLATE®, HEMOFIL M®, RECOMBINATE®, BETAFACT® et MONONINE® traités dans le Dossier du CNHIM “médicaments dérivés du sang” (Dossier du CNHIM 1997 ; XVIII, 2-3) sont rappelées ici. Tableau 17. Résumé des recommandations concernant de la perfusion continue. 4.6.2.1. Études cliniques des facteurs VIII plasmatiques FVIII / FIX plasmatique [CPMP/BPWG/198/95 rev.1] FVIII / FIX recombinant [CPMP/BPWG/1561/99] * MONOCLATE® et HEMOFIL M® Tableau 18, page 42 et 43. - Au moins 12 hémophiles A sévères (FVIII < 1 %) et 10 hémophiles B sévères (FIX ≤ 2 %). - Dans un contexte de chirurgie majeure. - Après avoir réalisé une épreuve de Population pharmacocinétique individuelle au préalable. étudiée - Patients ayant eu une perfusion continue pendant au moins six jours. - Calcul du débit selon la formule : débit (UI/kg/h) = clairance x taux thérapeutique souhaité. * FACTANE® Tableaux 19 et 20, pages 44 et 45. 4.6.2.2. Études cliniques des facteurs VIII recombinants * REFACTO® Tableaux 21, 22, 23, 24 , pages 46, 47, 48 et 49. * RECOMBINATE® Tableau 25, page 50. * / HELIXATE NEXGEN® Tableaux 26, 27, 28 et 29 pages 51, 52, 53 et 54. - Paramètres pharmacocinétiques (Cl, Vd). - Débits d’administration utilisés. - Mesures des taux de facteur (descripParamètres tion de la méthode de dosage). à évaluer - Pertes sanguines. - Produits sanguins labiles transfusés - Effets indésirables. Cl : clairance KOGENATE® Bayer 4.6.2.3. Études cliniques des facteurs IX plasmatiques * MONONINE® Tableau 30, pages 55 et 56. * BETAFACT® Tableau 31, page 57. Vd : volume de distribution 4.6.2.4. Études cliniques des facteurs IX plasmatiques La perfusion continue est une modalité d’administration des FAH qui nécessite un protocole d’évaluation clinique précis. * BENEFIX® Tableau 32 page 58. * Chirurgie L’efficacité du FAH testé doit être évaluée dans au moins dix chirurgies chez au minimum 5 patients. Les données recueillies sont principalement l’efficacité clinique, les pertes sanguines et les besoins transfusionnels. Toutes les données cliniques doivent être colligées. BENEFIX® a obtenu son AMM en 1997. Depuis cette date, un audit de l’EMEA dont les conclusions ont été confirmées par deux audits indépendants mandatés par la firme, a révélé des faiblesses d’application des Bonnes Pratiques Cliniques qui mettent en doute la fiabilité de certaines données cliniques. (suite page 46) 41 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique 4.6.2. Études cliniques des FAH Facteurs antihémophiliques Tableau 18. Études cliniques - MONOCLATE® et HEMOFIL M®. Viral safety and inhibitory developpment associated with monoclonal antibody-purified F VIII - C - 1991 (75). Évaluation thérapeutique Méthodologie Inclusion/ Évaluation Inclusion Objectif MONOCLATE® : 19 patients naïfs, Étude de suivi viral et d’immunogénicité. 19 patients non naïfs. HEMOFILM M® : non renseigné Type d’étude : non précisé. Évaluation MONOCLATE® : 63 patients. - Taux d' ALAT. ® HEMOFILM M : 48 patients. - Sérologies virales : CMV, VEB, toxoplasmose, VIH, VHB. Schéma posologique - Taux ACC. Non renseigné. Résultats - MONOCLATE® : . pas de séroconversion virale, . ACC : 7 (sur 38), . anticorps Ig G de souris : 6 augmentations. - HEMOFILM M® : 48 patients évaluables sur 63 : . pas de séroconversion virale, . ACC : 1 (sur 48). Durée de l’étude : 6 mois. Treatment of hemophilia A with a highly purified factor VIII concentrate prepared by antiFVIIIc immunoaffinity chromatography - 1992 (2). Méthodologie Objectif Étude de suivi viral. Type d’étude : non précisé. 117 patients. Schéma posologique Inclusion/ Évaluation Inclusion - 43 patients naïfs. - 74 patients non naïfs. Évaluation - Sérologie hépatite B, Sida. - Taux d' ALAT. Résultats - Pas de séroconversion pour l’hépatite B et le Sida. - Taux d' ALAT : NR. HEMOFILM M® Non renseigné. Durée de l’étude : 6 à 18 mois. The impact of a very high purity factor VIII concentrate on the immune system of human immuno deficiency virus- infected hemophiliacs : a randomized, prospective, two years comparison with an intermediate purity concentrate - 1991 (12). Méthodologie Objectif Étude d’immunité. Type d’étude Non précisé. 20 patients. Schéma posologique Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles A sévères. - VIH+ stade II ou III. Évaluation Taux des CD4, CD8, CD4/CD8. Résultats Diminution significativement plus importante des CD4 (p < 0,01) groupe traité par KRYOBULIN TM3® que dans le dans le groupe traité par HEMOFIL M®. Intérêt des dérivés de haute pureté. versus KRYOBULIN TM3® (Immuno) (dérivé pureté intermédiaire) Posologie : non renseigné HEMOFILM M® Durée de l’étude : 96 semaines. - ACC : anticorps anticoagulant circulant - VEB : virus Epstein Barr Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 - ALAT : alanine amino transférase - VIH : virus de l'immunodéficience humaine 42 Facteurs antihémophiliques Tableau 18. Études cliniques - MONOCLATE® et HEMOFILM M® (suite). Initial clinical trial with a new pasteurized monoclonal antibody purified factor VIII-C - 1990 (118). Objectif Étude d’efficacité. Type d’étude : non précisé. 12 patients Schéma posologique Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles A sans ACC. - VIH+. Évaluation - Demi-vie facteur VIII. - Rendement du facteur VIII. Résultats - Demi-vie du facteur VIII : 15,4 h ± 2,2. - Rendement du facteur VIII : 72 % ± 12. MONOCLATE® 20 à 30 UI/kg. Durée de l’étude : non renseigné Effects of chronic use of Monoclonate, Pasteurized in patients in hemophilia A previously unexposed to factor VIII concentrates or other blood products - 1993 (82). Méthodologie Inclusion/ Évaluation Résultats Inclusion - Taux ACC (%) : 18,7. Objectif Hémophiles naïfs sévères et modé- - Pas de séroconversion VIH. Étude de suivi viral et d’immunogé- rés. - 3 arrêts de traitement. nicité. dont 1 décès non lié au traitement. Évaluation Type d’étude : non précisé. - Sérologie hépatite B, Sida. 16 patients. - Taux d' ALAT. - Taux ACC (%). Schéma posologique - Sérologie VIH . monoclate® : dose totale moyenne 18 UI Durée de l’étude : 42 mois. Lack of immune response to mouse IgG in hemophilia A patients treated chronically with Monoclate, a monoclonate antibody affinity purified factor VIII preparation - 1990 (34). Méthodologie Objectif Étude d’immunogénicité. Type d’étude Non précisé. 7 patients (36 mois). 35 patients (42 mois). Schéma posologique MONOCLATE® Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles sévères, VIH positif. - Hémophiles sévères ou modérés, VIH négatif. Résultats - Pas de séroconversion virale. - Pas de développement d'anticorps anti-IgG de souris. Évaluation - Taux IgM - IgG dirigés contre les protéines de souris. - ACC : anticorps anticoagulant circulant. non renseigné. Durée de l’étude : 36 et 42 mois. - ACC : anticorps anticoagulant circulant - VIH : virus de l'immunodéficience humaine 43 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Méthodologie Facteurs antihémophiliques Tableau 19. Résumé de l’étude de la bioéquivalence et de pharmacocinétique de FACTANE®(a). Résumé de l’étude de la bioéquivalence et de pharmacocinétique de Évaluation thérapeutique Méthodologie FACTANE®. Résultats Objectif Déterminer les paramètres phar- * Pharmacocinétique initale macocinétiques du FVIII SD et du — Caractéristiques des patients - n = 12 patients FACTANE®. - 11/12 patients inclus : FVIII < 1%. - 1/12 patient inclus : FVIII = 1%. Type d’étude - Age moyen : 30 ans (12 – 67). Étude randomisée, en cross over. - Poids moyen : 65 kg (38 – 100). Schéma posologique — Activité maximale (UI/dl) Wash-out de 5 jours. Méthode chromogénique : 138 ± 37. 50 UI/kg. - Méthode chronométrique en un temps : 167 ± 46 - Antigène : 99 ± 27 Durée de l’étude : étude réalisée à T0 et entre 12 et — Récupération (UI/dl/UI/kg) : 24 semaines. - Méthode chromogénique : 2,6 ± 0,7. - Méthode chronométrique en un temps : 2,4 ± 0,7. - Antigène : 1,4 ± 0,4. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 1 %). - Plus de 12 ans. - Pas d’anticorps détectable (< 0,6 UB). - En dehors de tout contexte hémorragie. - A distance de toute perfusion depuis au moins 3 jours. Exclusion Non renseigné Évaluation - Temps de prélèvement selon l’ISTH [2001]. - “FVIII : C” mesuré par : - la méthode chromogénique, - la méthode chronométrique en un temps. - “FVIII : Ag” mesuré par la méthode immunologique. — Aire sous la courbe (UI/h/dl) - Méthode chromogénique : 2178 ± 942. - Méthode chronométrique en un temps : 2373 ± 808. - Antigène : 1612 ± 653. — Mean residence time moyen (h) - Méthode chromogénique : 17,0 ± 6,8. - Méthode chronométrique en un temps : 18,5 ± 6,4. - Antigène : 19,0 ± 6,6. — Demi vie (h) : - Méthode chromogénique : 12,1 ± 4,7. - Méthode chronométrique en un temps : 12,9 ± 4,6. - Antigène : 13,4 ± 4,6. — Conclusion L’ensemble des paramètres pharmacocinétiques déterminés du FVIII SD® et du FACTANE® est comparable, quelle que soit la méthode de détermination du FVIII. * Contrôle 3 à 6 mois après - n = 5/12 patients - Aucune différence n’est observée entre le FVIII SD et FACTANE® pour chacun des paramètres évalués quelle que soit la technique de dosage entre la première pharmacocinétique et le contrôle effectué 3 à 6 mois après. * Bioéquivalence Équivalence hautement statistique : détermination à l’aide d’un test statistique, test de Schuirmann à partir du calcul sur la Cmax et l’aire sous la courbe. Conclusion Ces données montrent une totale bioéquivalence entre FVIII SD et FVIII nanofiltré. (a) en cours de validation par le laboratoire fabricant Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 44 Facteurs antihémophiliques Tableau 20. Résumé de l’étude PTPs de FACTANE® Résumé de l’étude PTPs de FACTANE® : étude d’efficacité et de tolérance. Résultats Objectif Évaluer l’efficacité et la tolérance * Efficacité clinique : — Accidents hémorragiques mineurs : de FACTANE® chez des PTPs. - 650 accidents avec 892 JCPA, - 90 % traités avec 1 ou 2 injections, Type d’étude Étude ouverte, prospective, multi- - dose moyenne/ injection : 35 ± 10 UI/Kg [13 – 65], - efficacité du traitement jugée excellente ou bonne dans 95 % des cas à centrique, non comparative. la 24ème heure. Données démographiques : 44 patients — Accidents hémorragiques graves : Âge moyen (des 38 patients éli- n = 2 (hématome du psoas, hématome de la paroi de l’intestin grêle) gibles) : 28 ± 18 ans [3 – 67]. avec 42 JCPA. Schéma posologique Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 fois par semaine. Durée de l’étude : suivi des patients > 6 mois : . avec > 10 JCPA : 32 patients, . avec < 10 JCPA : 6 patients. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %) - Plus de 12 ans - Au moins 150 JCPA - Absence d’AC (< 0,6 UB) Exclusion Non renseigné Évaluation - Jugement de l’efficacité hémostatique par le patient et par le clinicien. - Efficacité clinique. - Interventions chirurgicales. - Prophylaxie. - Tolérance. - 90 % traités avec 1 ou 2 injections. - première dose : 68 UI/Kg ; deuxième dose : 118 UI/Kg - consolidation du traitement par une prophylaxie de 14 jours. — Au total 2494 JCPA ont été administrés * Interventions chirurgicales - 18 patients. - 20 interventions chirurgicales : . 10 à faible risque hémorragique, . 10 à haut risque hémorragique. - Dose moyenne préopératoire : 51 ± 12 UI/Kg [24 – 74]. - Taux plasmatique moyen avant l’intervention : 132 ± 27 UI/dl. - Doses moyennes administrées pendant l’hospitalisation : 65 ± 18. UI/Kg/j [35 – 105]. - Durée moyenne de substitution en hospitalisation : 7 ± 5 jours [1 – 20]. - Efficacité hémostatique jugée par le chirurgien : 100 %. - Prophylaxie post chirurgicale : . 19 injections en moyenne [1 – 41], . 34 ± 11 UI/Kg [19 – 55]. * Prophylaxie : - 8 patients. - Dose moyenne/ injection : 40 ± 7 UI/Kg [28 – 70]. - 1086 injections, 1085 JCPA. - 1,5 accidents hémorragiques/ an par patient. * Tolérance : - Immunogénicité : . pas d’Ac détectable sur un suivi de 1 à 21 mois, . 2492 JCPA, médiane par patient : 60 JCPA. - Effets indésirables : probabilité de 0,25 % d’apparition d’effets indésirables par injection. - Autre : pas de modification du statut sérologique. Conclusion Ces résultats mettent en évidence une efficacité clinique avec l’emploi de doses comparables aux autres facteurs VIII dans différentes situations cliniques y compris les situations chirurgicales à haut risque hémorragique. De plus, il est à noter l’absence d’inhibiteur détectable. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. UB : unité Bethesda. PTPs : patients préalablement traités. 45 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Méthodologie : étude d’efficacité et de tolérance (d’après 135). Facteurs antihémophiliques Tableau 21 . Résumé des études pharmacocinétiques d’après une étude comparative et l’étude REFACTO® PTPs Résumé des études pharmacocinétiques d’après une étude comparative et l’étude Refacto® PTPs (78). Évaluation thérapeutique Méthodologie Résultats Etude comparative Objectif n = 18 patients Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du REFACTO® chez Demi-vie = 14,5 ± 5.3 heures TR : 2,4 ± 0,4 UI/dl/UI/kg des patients PTPs et PUPs. L’étude conclut à la bioéquivallence entre les deux FVIII. Type d’étude : Etude randomisée comparative en * Étude pharmacocinétique PTPs cross-over avec HEMOFIL M®. Schéma posologique Injection de 50 UI/kg. Dosage chromogènique. Prélèvement réalisés selon recommandations de l’ISTH. — Mois 0 : - 87 patients - Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,7 ± 0,4. les - Demi-vie : 10,5 ± 2,6 h. — Mois 12 : - 85 patients. - Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) : Inclusion/ Évaluation 2,7 ± 0,6. Demi-vie : Inclusion cf études PTPs & PUPs. 10,4 ± 3,3 h. Durée de l’étude : 12 mois. Exclusion cf études PTPs & PUPs. Évaluation -* PTP : - Mesure du taux de récupération à T0, T3, T6 et T 12 mois * PUPs : - wash out de 3 jours - 50 UI/kg à T0 et T12 - temps de prélèvement selon l’ISTH [1991] - dosage chromogénique * Étude pharmacocinétique PUPs - 46 patients à T0 - Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) : 1,9 ± 0,7 UI/dl/UI/kg à T24 mois (n=9/46), - Demi-vie : 8,8 ± 3 heures à T12 mois (n = 14/46). Conclusion Les résultats démontrent qu’il n’existe pas de modifications des paramètres pharmacocinétiques entre les différentes périodes. ISTH : Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. PTPs : patients préalablement traités. PUPs : patients non préalablement traités (naïfs). TR : taux de récupération UB : unité Bethesda. (suite de la page 41) D’autre part, une étude de surveillance post marketing est entreprise concernant tous les patients nouvellement traités est mise en place dans le but d’obtenir des données complémentaires concernant la sur venue éventuelle d’inhibiteurs et de réactions allergiques. Par contre, l’étude des patients PUPs a été invalidée, ne permettant pas d’utiliser ce FAH chez l’enfant de moins de six ans. Le Comité des Spécialités Pharmaceutiques considère que le rapport bénéfice risque dans le traitement et la prophylaxie des hémophiles B préalablement traités demeure néanmoins favorable permettant la poursuite de son emploi dans ce contexte conformément aux données cliniques obtenues (107). Cependant, une étude clinique chez ce type de patients, hémophiles modérés ou sévères d’âge supérieur à douze ans a été entreprise. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Une étude chez l’enfant de moins de six ans va donc être entreprise selon les nouvelles recommandations européennes (CPMP/BPWWG/1561/99). (suite page 59) 46 Facteurs antihémophiliques Tableau 22. Résumé de l’étude PUPs de REFACTO® (Lusher 2003) The safety and efficacy of B-deleted recombinant factor VIII concentrate in patients with severe haemophilia A - 2003 (78). Résultats Objectif * Caractéristiques des patients Étude de l’efficacité et de la tolé- - 101 patients. - Nombre total d’injections : 30 637. rance du REFACTO®. - Nombre d’injections médian : 218 (1-1309). - Durée moyenne de l’étude : 1413 jours (1-1877). Type d’étude Étude ouverte, prospective, multi- - Âge médian à l’inclusion : 8 mois (<1 – 52). centrique, non comparative. - Âge moyen à la 1ère perfusion : 10 mois. - Poids médian : 8.8 kg. Schéma posologique - Dose cumulée : 33 979 309 UI Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 - Dose médiane par patient : 166 750 UI (500 – 2 740 250). fois par semaine ou traitement à la - Nombre de JCPA médian par patient : 197 JCPA (1-1299). demande. - Nombre de JCPA total : 29050 JCPA. Durée de l’étude : * Efficacité Exposition à au moins 50 JCPA et - 2589 épisodes hémorragiques ont été traités. poursuite de l’étude pendant 5 ans. - 93 % (2400/2589) d’efficacité avec 1, 2 ou 3 injections. - Dose médiane par injection : 47,7 UI/kg (moyenne : 51,3 UI/kg ; extrêInclusion/ Évaluation me : 25,8 à 134,3). Inclusion - Efficacité hémostatique jugée excellente ou très bonne dans 92 % des cas. - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %). * Prophylaxie - 45/101 patients traités en prophylaxie primaire. - > 7 ans. - Prophylaxie pendant 1 an ou au - Âge moyen : 32 mois (9 – 59). - Dose médiane par injection : 50 UI/kg (23,8-100,6) moins 30 JCPA. - Nombre d’épisodes hémorragiques en moyenne par an par enfant en pro- Absence d’Ac (< 0,6 UB). - Vaccination vis à vis du VHB ou phylaxie pour des doses > 50 UI/kg (23,8 – 100,6) : 5,9. - Nombre d’épisodes hémorragiques en moyenne par an par enfant en proprésence de l’Ag HBs. - Obtention du consentement éclairé. phylaxie pour des doses < 50 UI/kg : 6,3. Exclusion Présence d’un Ac (> 0,6 UB). * Tolérance : — Caractéristiques des patients Évaluation - Âge médian de la 1ère injection : 7,5 mois (<1-33) - Recherche des Ac tous les 3 mois - Âge médian de découverte de l’Ac : 16 mois (1-62) - Jugement de l’efficacité hémosta- — Patients ayant développé un anticorps : 32 tique par le patient. - Ac < 5 UB : 16, - Ac > 5 UB, avec JCPA médian de 9,5 (3-49) : 16. — Parmi les 32 patients ayant développé un anticorps : - patients ayant débuté une tolérance immune : 22, JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de - disparition de l’anticorps : 15. Présentation de l’Antigène, c’est à - réduction du titre de l’anticorps : 3. dire le nombre de jour(s) d’exposi- — Persistance de l’anticorps chez 7 patients : tion à l’antigène. - 5 avec un Ac < 5 UB. MTP : minimally treated patients. - 1 avec un Ac situé entre 5 et 10 UB. - 2 avec un Ac > 10 UB. PTPs : patients préalablement trai- — Incidence : 32 % (32/101) - Prévalence : 8 % (8/101). — Délai médian de l’apparition de l’anticorps : 12 JCPA (3 à 49). tés. — Effets indésirables constatés sur 30 637 injections : 0,11 %. PUPs : patients non préalablement — Pas de contamination virale notifiée. traités. — Décès non imputé au médicament du à un hématome intracérébral : 1. - UB : unité Bethesda. Remarque : l’incidence des inhibiteurs (32 %) est désormais mentionnée dans le résumé des caractéristiques du médicament depuis 2002. 47 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Méthodologie Facteurs antihémophiliques Tableau 23. Résumé de l’étude PTPs de REFACTO® : étude d’efficacité et de tolérance. The safety and efficacy of B-deleted recombinant factor VIII concentrate in patients with severe haemophilia A - 2003 (78). Évaluation thérapeutique Méthodologie Résultats Objectif * Caractéristiques des patients Étude de l’efficacité et de la tolé- - 113 patients. - Âge médian : 26 ans (8 –73). rance du REFACTO®. - Poids médian : 70 kg. Evaluation en chirurgie. - VHC positif : 89 %. - VIH positif : 29 %. Type d’étude Étude ouverte, prospective, multi- - VIH et VHC positif : 28 %. - Antécédents familiaux : 57 %. centrique, non comparative. - Dose totale : 98 096 287 UI. - Dose médiane : 630 000 UI (9500-4 982 000). Schéma posologique Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 - Nombre total de JCPA : 43507 (médiane 3133) fois par semaine ou traitement à la * Contrôle des épisodes hémorragiques : demande. - Nombre total d’injections : 46 318 dont 12 268 administrées pour le traitement des épisodes hémorragiques. Durée de l’étude : Durant 12 mois poursuite de l’étu- - Nombre moyen d’injections par patient : 326 (4-1769). - Nombre d’épisodes hémorragiques traités : 10 594, dont : de pendant 5 ans . . hémarthrose: 80 % . hématomes : 17 %, Inclusion/ Évaluation . autres types de saignements : 3 %. Inclusion - Dose moyenne par patient : 31 UI/kg. - Hémophiles sévères - Nombre d’injections par épisodes hémorragiques traité : (FVII I< 2 %). au moins 3 injections : 94 %. - > 7 ans. - Prophylaxie pendant 1 an ou au * Evaluation de l’efficacité hémostatique : moins 30 JCPA. - excellente ou bonne : 92 %, - Absence d’Ac (< 0,6 UB). - Vaccination vis à vis du VHB ou - modérée : 7 %, - aucune : 1 %. présence de l’Ag HBs. - Obtention du consentement éclairé. * Prophylaxie - Patients ayant une prophylaxie pendant au moins 2 semaines : 85. Exclusion - Patients ayant eu une prophylaxie en continu : 17 %. - Présence d’un Ac (> 0,6 UB). - Autres troubles de la coagulation - Durée moyenne de la prophylaxie : 132,6 semaines. - Anomalie de la fonction rénale ou - Dose moyenne par patient : 27.4 UI/kg (7 – 63). - Patients n’ayant pas eu d’épisodes hémorragiques : 12 %. hépatique. - Anémie (Hb<12 g/l). * Tolérance : - CD4 < 300/ mm3. - Immunogénicité : 1 patient de 53 ans a développé un Ac : - Plaquettes < 75 G/l. . après 113 JCPA, et 3 ans d’étude, - Poids > 100 kg. . pic d’inhibiteur à 12,6 UB/ml. - Effets indésirables : Évaluation - Avant la première dose injectée : - 0,22 % pour 46 318 injections, réalisation d’un examen clinique, - Nausées, dyspnée, céphalée, mesure du taux de FVIII, mesure - Autre : des Ac antiFVIII, des Ac anti souris, élévation transitoire des Ac anti CHO (n=14) et des Ig G murine (n = 3). Ac anti CHO. - Jugement de l’efficacité hémostatique par le patient. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. PTPs : patients préalablement traités; PUPs : patients non préalablement traités. UB : unité Bethesda Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 48 Facteurs antihémophiliques Tableau 24. Résumé de l’étude PTPs de REFACTO® : étude en chirurgie The safety and efficacy of B-deleted recombinant factor VIII concentrate in patients with severe haemophilia A - 2003 (78). Résultats Objectif * Caractéristiques des patients Étude de l’efficacité et de la tolé- - 38 patients. - 31 PTPs de 14 à 71 ans (dont 27 participant à l’étude PTP). rance du REFACTO® en chirurgie. - 7 PUPs de 1 à 3 ans (tous participant à l’étude PUPs. - Hémophilie sévère 36/38. - 8 chirurgies Type d’étude . 41 chirurgies chez les PTPs, Étude ouverte, prospective, multi. 7 chirurgies chez les PUPs, centrique, non comparative. . 31 chirurgies majeures. Schéma posologique Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 * Contrôle des épisodes hémorragiques : fois par semaine ou traitement à la - Nombre d’injections total : 1759. - Dose moyenne pendant la chirurgie par patient : 62 UI/kg. demande. - Nombre médian d’injections : 32 par patient (9-161). - Dose cumulée : 4 591 800 UI. Durée de l’étude : - 1020 JCPA au total ; 20 JCPA médian. non renseigné. - Nombre de JCPA médian par patient : 20. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %) ou modérés - Nécessité d’un traitement quotidien par refacto pendant une durée minimale d’une semaine * Dose utilisée — Dosage chronométrique (n = 38) - Préopératoire : 70,4 UI/kg. - Périopératiore : 72,5 UI/kg. - Postopératoire : 77,1 UI/kg. — Dosage chromogénique (n = 10) Évaluation Jugement de l’efficacité hémosta- - Préopératoire : 89,5 UI/kg. tique par le chirugien. - Périopératiore : 97,3 UI/kg. - Postopératoire : 47,8 UI/kg. * Evaluation de l’efficacité hémostatique : excellente ou bonne : 99,6 %. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. MTP : minimally treated patients. PTPs : patients préalablement traités. PUPs : patients non préalablement traités. UB : unité Bethesda. 49 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Méthodologie Facteurs antihémophiliques Tableau 25. Études cliniques - RECOMBINATE® (BIOCLATE®) Évaluation thérapeutique Recombinate clinical trial : safety, pharmakocinetic, and surgical efficacy - 1990 (44). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles A, enfants et adultes - VIH+ ou VIH-. Type d’étude : non précisé. 67 patients. Évaluation Hémostase. Schéma posologique RECOMBINATE® : 20 à 50 UI/kg Résultats - Efficacité subjective : excellente 34 % - bonne 58 % mauvaise 8 %. - Efficacité objective sur 13 patients et 24 interventions chirurgicales : hémostase efficace dans tous les cas. Durée de l’étude : 18 mois. Données du Laboratoire Centéon - 1995. Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et de tolérance. Type d’étude : non précisé. 72 patients. Schéma posologique RECOMBINATE® : posologie = NR Durée de l’étude : 18 mois. Inclusion/ Évaluation Inclusion Hémophiles A naïfs sévères, sans ACC. - VIH+ ou VIH-. - Âge moyen : 11 mois. Évaluation - Hémostase. - Taux d'ACC. Résultats - Sur 15 cas (9 patients) : efficacité dans 14 cas sur 15. Tolérance 17 patients sur 72 ont développé des inhibiteurs (23,6 %) dont 7 forts répondeurs. Current status of clinical studies of recombinant factor VIII (Recombinate) in patients with hemophilia A 1992 (15’). A multicentric study of recombinant factor VIII (Recombinate) : Safety, Efficacy, and Inhibitor risk in previously untreated patients with hemophilia A - 1994 (21). Méthodologie Inclusion/ Évaluation Objectif Inclusion Étude d’efficacité et d’immunogénicité. Hémophiles A naïfs sévères, enfants. Type d’étude : non précisé. 75 patients. Évaluation (après 1 ou 2 injections). Schéma posologique - Hémostase. ® RECOMBINATE : posologie NR. - Taux d'ACC. - Rendement du facteur VIII. Durée de l’étude : 2 ans. Résultats 71 patients évaluables (4 sorties d’étude). - 810 saignements. - Hémostase bonne à excellente dans 92 % des cas - Rendement du facteur VIII : 112 %. - Taux d' ACC : 23,9 % (5 forts répondeurs et 12 faibles répondeurs). Use of recombinant hemophilic in the treatment of two patients with classic hemophilia - 1989 (129). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et de tolérance. Type d’étude : non précisé. 2 patients. Schéma posologique RECOMBINATE® : posologie NR. Durée de l’étude : 1 an. Inclusion/ Évaluation Inclusion Hémophiles A sévères. Évaluation - Demi-vie. - Rendement du facteur VIII. ACC : anticorps anticoagulant circulant. NR : non renseigné. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 50 Résultats - Demi-vie : 15 - 16 heures. - Rendement du facteur VIII : 112 %. - Hémostase correcte. VIH : virus de l'immunodéficience humaine. Facteurs antihémophiliques Tableau 26. Résumé de l’étude (d’après 135). Résumé de l’étude Méthodologie KOGENATE Bayer® KOGENATE® Bayer PTPs : étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique PTPs : étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique. Résultats Évaluation thérapeutique Objectif * Bioéquivalence Déterminer la bioéquivalence et les paramètres pharmacocinétiques du — Étude nord américaine : Cmax chronométrique (% kg/UI) : KOGENATE® Bayer. - rFVIII-FS : 2,2 ± 0,4, - rFVIII : 2,4 ± 0,6. Type d’étude Étude randomisée, en cross over — Etude européenne : avec KOGENATE® Cmax chronométrique (% kg/UI) (rFVIII-FS versus rFVIII). - rFVIII-FS : 2,1 ± 0,6, - rFVIII : 2,9 ± 0,7. Schéma posologique Wash out de 5 jours. 50 UI/kg. * Étude pharmacocinétique — Semaine 0 Durée de l’étude : Étude réalisée à T0 et à 24 - Etude nord américaine : semaines. . 20 patients, . tous les patients inclus avec FVIII < 1 %, . Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,2 ± 0,4, Inclusion/ Évaluation . AUC norm (kg/h/UI) : 27,7 ± 5,8, Inclusion . demi-vie : 13,4 ± 1,5 h. - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %). - Entre 12 à 60 ans. - Etude européenne : - 100 JCPA. . 15 patients, - Absence d’Ac (< 0,6 UB). . tous les patients inclus avec FVIII < 1%, - CD4 > 400/ mm3. . AUC norm (kg/h/UI) : 32,6 ± 12, . Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,1 ± 0,6, . demi-vie : 14,4 ± 2,7 h Exclusion Non renseigné — Semaine 24 Évaluation Temps de l’ISTH. prélèvement - Etude nord américaine : . 19 patients, selon . tous les patients inclus avec FVIII < 1%, . AUC norm (kg/h/UI) : 25,5 ± 6, . Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,4 ± 0,5, . demi-vie : 14,4 ± 4,1 h - Etude européenne : . 5 patients, . tous les patients inclus : FVIII < 1% . AUC norm (kg/h/UI) : 32,4 ± 7,9 . Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,2 ± 0,4 . demi-vie : 15,9 ± 2,8 h. KOGENATE® Conclusion Bayer présente une récupération stable in vivo en faveur de l’absence de néoantigénicité. AUC : aire sous la courbe. ISTH : Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase . JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour d’exposition à l’antigène. PTPs : patients préalablement traités. 51 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Facteurs antihémophiliques Tableau 27. Résumé de l’étude PUPs de KOGENATE Bayer® Safety and efficacy of KOGENATE® Bayer in previously untreated patients ( PUPs) and minimally treated patients (MTPs), 2002 (43). Évaluation thérapeutique Méthodologie Résultats Objectif * Description et résultats globaux de la cohorte européenne Déterminer l’efficacité et la sécuri- — Caractéristiques des patients - 31 patients (19 PUPs et 12 MTPs). té d’emploi du KOGENATE® Bayer. - Patients exclus en raison du non respect du protocole : 2. - Centres participants : 19. Type d’étude Étude ouverte, multicentrique, non - Nombre total de perfusions : 2729. - Nombre moyen de perfusions par patient : 88 (6-274). comparative. - 85 JCPA. Schéma posologique - Âge moyen à la 1ère perfusion : 13,3 mois (2-27). non renseigné. — Consommation moyenne : - 61 000 UI/ patient. - 1 894 601 UI consommée au total. Durée de l’étude : Épisodes hémorragiques — - Suivi des patients pendant deux - Traitement de 395 épisodes hémorragiques. ans ou au moins 20 JCPA. - 348/395 (88 %) des épisodes ont été traités en une ou deux injections - Efficacité jugée excellente à bonne par les parents et les médecins dans Inclusion/ Évaluation 88 % des cas. Inclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %). < 4 ans. 0 à 4 JCPA. Absence d’Ac (< 0,6 UB). CD4 > 400/ mm3. Exclusion Non renseigné Évaluation - Evaluation de l’efficacité hémostatique. - Evaluation de l’immunogénicité tous les 3 à 4 jours d’exposition jusqu’à la 20ème exposition et tous les 10 expositions jusqu’à la 50ème exposition. - Biologie moléculaire : analyse des anomalies génétiques pour tous les patients inclus afin de mettre en évidence une causalité éventuelle génétique, à l’apparition des inhibiteurs. — Incidence des inhibiteurs : 4/29 (13,2 %) ont développé un inhibiteur. * Analyse génétique de la cohorte - Inversion de l’intron 22 : 61,3 % - Mutation faux sens : 6,5 % - Petite délétion : 6,5 % - Anomalie non déterminée : 6,5 % européenne : - Mutation non sens : 9,6 % - Large délétion : 6,5 % - Petite insertion : 3,2 % * Résultats chez les patients ayant développé un inhibiteur (n = 4) — Patient n°1 : - PUPs, - Pas d’histoire familiale, - Inversion de l’intron 22, - Apparition de l’inhibiteur après 9 JCPA, - Taux de l’inhibiteur au pic : - Persistance de l’inhibiteur 8,2 UB à 3,5 UB. — Patient n°2 : - PUPs, - petite délétion, - Taux de l’inhibiteur au pic : 4 UB. - Pas d’histoire familiale, - Apparition de l’inhibiteur après 3 JCPA, - Disparition de l’inhibiteur après une tolérance immune (100 UI/kg/j). — Patient n°3 : - Pas d’histoire familiale, - MTP ayant été exposé à 4 JCPA - Inversion de l’intron 22, Remarque - Apparition de l’inhibiteur - Taux de l’inhibiteur au pic : Depuis 2002, l’incidence d’apparition 1,9 UB. après 8 JCPA, d’inhibiteurs chez les PUPs, MTP de - Disparition spontanée de l’inhibiteur. 15 % est implémentée dans le RCP. Cette incidence a été mise en éviden — Patient n°4 : - Histoire familiale, ce dans une population d’enfants - MTP ayant été exposé - Large délétion, à 1 JCPA, dont plus de 83 % présentés des Apparition de l’inhibiteur Taux de l’inhibiteur au pic : mutations à haut risque de dévelopaprès 7 JCPA, 1,3 UB, per un inhibiteur. Parallèlement à ces résultats, il est - Disparition spontanée de l’inhibiteur. constaté une efficacité clinique et l’implication dans de nombreux cas * Résultats chez les patient s n’ayant pas développé un inhibiteur (n= 25) : de l’inversion de l’intron 22 dans la - 54 JCPA en moyenne (5-272) : 7 % < 20 JCPA, 93 % > 20 JCPA. survenue des inhibiteurs. Conclusion : efficacité majeure, résultats corrélés avec ou sans inhibiteurs. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. MTP : minimally treated patients PTPs : patients préalablement traités PUPs : patients non préalablement traités UB : unité Bethesda Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 52 Facteurs antihémophiliques Tableau 28. Résumé de l’étude KOGENATE Bayer® PTPs : étude d’efficacité et de tolérance (91) Efficacy of sucrose-formulated recombinant factor VIII used for 22 surgical procedures in patients with severe haemophilia A - 2000 (91). Objectif Déterminer l’efficacité et la tolérance du KOGENATE Bayer® chez des patients préalablement traités. Type d’étude Étude ouverte, prospective, multicentrique, non comparative. Schéma posologique Prophylaxie à 20 UI/kg 3 fois par semaine (4 semaines aux Etats Unis , 2 semaines en Europe) puis retour au régime thérapeutique initial (prophylaxie ou traitement à la demande) Durée de l’étude : Durant 18 mois aux Etats Unis et 24 mois en Europe. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %). - Entre 12 à 60 ans. - > 100 JCPA. - Absence d’Ac (< 0,6 UB). - CD4 > 400/ mm3. Exclusion Non renseigné Évaluation Jugement de l’efficacité hémostatique par le patient. Résultats * Étude nord américaine - 38 patients. - JCPA moyen : 125 ± 68. - Nombre moyen de perfusions : 129 ± 70. - Nombre d’UI/ patient : 245 881 ± 140 618. - Récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,1 ± 0,4. - Indication de la perfusion : . prophylaxie : 43,8 %, . à la demande : 12,1 % - Nombre de perfusion/hémorragies : . 1 / 1413 (82,6 %), . 2 / 210 (12,3 %), . 3 / 47 (2,7 %), . 4 / 21 (1,2 %), . > 5 / 19 (1,1 %), . Au total : 1710 accidents hémorragiques traités. - Appréciation subjective du patient : . excellent : 24 %, . bon : 59,4 %, . modéré : 15,9 %, . aucune : 0,8 %. * Etude européenne : - 33 patients. - JCPA moyen : 216 ± 179. - Nombre moyen de perfusions: 225 ± 183. - Nombre d’UI/ patient : 385 301 ± 262 607. - Récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,0 ± 0,5. - Nbre de perfusion/ hémorragies : . 1 / 656 (75 %), . 2 / 137 (15,7 %), . 3 / 24 (2,7 %), . 4 / 16 (1,8 %), . > 5 / 42 (4,8 %). . Au total : 875 accidents hémorragiques traités. - Appréciation subjective du patient : . excellent : 18,7 %, . bon : 62,5%, . modéré : 17,9 %, . aucune : 1 %. * Tolérance — Immunogénicité : . pas d’Ac détectable, . pas de modification du TR, . effets indésirables : 0,2 % liés au produit. - Autre : . pas de séroconversion virale, . pas d’apparition d’Ac anti BHK ou Ig G murine. Conclusion Les résultats obtenus démontrent l’efficacité du médicament y compris dans les situations à haut risque hémorragique comme dans les situations chirurgicales (cf. tableau précédent). Plus de 94 % des épisodes hémorragiques sont contrôlés avec 1 ou 2 injection(s). Il n’y a pas de formation de novo d’inhibiteur quel que soit le traitement antérieur reçu. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. MTP : minimally treated patients PTPs : patients préalablement traités PUPs : patients non préalablement traités TR : taux de récupération UB : unité Bethesda 53 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Méthodologie Facteurs antihémophiliques Tableau 29. Résumé de l’étude KOGENATE® Bayer chirurgie Safety and efficacy of KOGENATE® Bayer in previously untreated patients ( PUPs) and minimally treated patients (MTPs), 2002 (43). Experience with KOGENATE® Bayer in surgical procedures - 2002 (110) Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Intérêt du rurgie. Résultats * Patients PTPs en chi- — Description de la cohorte : - 15 patients suivis pendant 24 mois - 23 chirurgies mineures et majeures : Type d’étude . 1 craniotomie + exérèse tumorale : 191 100 UI Étude ouverte, multicentrique, non pendant 20 jours, comparative. . 1 sigmoïdectomie partielle : 220 179 UI pendant 19 jours, . 1 hernie inguinale : 74 872 UI pendant 26 jours, Schéma posologique . 2 prothèses totales du genou, Wash out de 5 jours. . 2 arthrodèses de l’épaule, 50 UI/kg. . 1 ostéosynthèse du fémur post fracture, . 1 synovectomie du genou, Durée de l’étude : . 4 biopsies du foie, Étude ouverte, prospective, multi. 5 extractions dentaires, centrique, non comparative. . 5 autres chirurgies mineures. - Âge médian : 31 ans (13-59). Inclusion/ Évaluation - Poids médian : 80 kg (50-99). Inclusion - VIH positif : 4/15. * Pour les patients PTPs - Taux de récupération évalué chez 10 patients : - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %). 2,46 UI/dl/UI/kg (1,32-3,01). - Entre 12 à 60 ans. - Nombre de perfusions : 614. - > 100 JCPA. - Durée de substitution médiane : 12 jours (1-89). - Absence d’Ac (< 0,6 UB). - Nombre médian d’injection: 18 (1-75). - CD4 > 400/ mm3. - Consommation totale : 1 806 631 UI. - Consommation totale par chirurgie : 53 920 UI (1785-220 179 UI) : * Pour les patients PUPs ou MTPs . pendant les 4 jours en post chirurgie : 81 UI/kg/j, - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %). . jusqu’à 24 jours post chirurgie : 30 UI/kg/j. - < 4 ans. - Pertes sanguines : de 0 à 250 ml. - Absence d’Ac (< 0,6 UB)/ — Efficacité : - CD4 > 400/ mm3. - Excellente : 18/23 (78 %). - Bonne : 5/23 (22 %). Exclusion Non renseigné — Tolérance : Pas d’effet indésirable imputable à KOGENATE® Bayer. Évaluation - Mesure du taux de récupération (50 UI/kg), 6 heures après l’injec- * Patients PUPs ou MTPs tion. — Description de la cohorte - Mesure de l’efficacité du traite- 6 patients. ment : - Âge médian : 17 mois (13-33). . analyse des consommations en - Poids médian : 12,9 kg (11-14). rFVIII-FS, - 7 chirurgies mineures et majeures : . évaluation des pertes sanguines. . 5/7 pose d’une chambre implantable, - Jugement de l’efficacité hémo. 1/7 amygdalectomie, statique. . 1/7 hernie. - Evaluation de la tolérance : - Durée médiane de substitution : 8 jours (5-12). immunogénicité. - Nombre médian d’injections : 12 injections (6-44). - Consommation totale par chirurgie : 8519 UI (2776-2271). - Consommation médiane par jour : 93 UI/kg/jour (51-235). KOGENATE® Bayer — Efficacité : jugée excellente dans 100 % des cas. — Tolérance : apparition d’un inhibiteur transitoire : 1 PUP et 1 MTP ; bonne tolérance. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentationde l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. MTP : minimally treated patients PTPs : patients préalablement traités PUPs : patients non préalablement traités UB : unité Bethesda Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 54 Facteurs antihémophiliques Tableau 30. Études cliniques - MONONINE®. Safety and efficay of monoclonal antibody purified factor IX concentrate in hemophilia B patients undergoing surgical procedures - 1994 (131). Type d’étude : non précisé. 59 patients. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B . - Prévention saignement lors d'opérations chirurgicales. Résultats - Hémostase : correcte. - Pas de thrombogénicité. Évaluation - Hémostase. MONONINE® - Thrombogénicité. dose moyenne : 50,8 UI/kg. - Antécédents accidents thromboDurée de l’étude : non renseigné tiques (n = 10). Schéma posologique Compassionate treatment with a monoclonal antibody-purified factor IX concentrate in hemophilia B surgical patients who have experienced thrombotic complications with prothrombin complex concentrates - 1993 (36). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et de thrombogénicité. Type d’étude : non précisé. 14 patients Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B avec antécédents d'accidents thrombotiques. Résultats - Hémostase : correcte. - Pas de complications thrombotiques. Schéma posologique MONONINE® : dose moyenne : 60990 UI. Évaluation - Hémostase. Durée de l’étude : non renseigné - Thrombogénicité. Safety of high doses of a monoclonal antibody purified factor IX concentrate - 1994 (128). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et de thrombogénicité. Inclusion/ Évaluation Résultats Inclusion - Hémophiles B (avec antécédents Sur 100 épisodes hémorragiques : d'accidents thrombotiques chez 7 - hémostase : correcte, Type d’étude : non précisé. patients). - pas de complications thrombo35 patients tiques. Schéma posologique Évaluation MONONINE® : à forte dose : > 75 UI/kg. - Hémostase. Durée de l’étude : non renseigné - Thrombogénicité. Factor IXa factor VIIIa-cell surface complex does not contribute to the basal activation of the coagulation mecanism in vivo - 1992 (10). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité. Type d’étude : non précisé. 11 patients Schéma posologique MONONINE® : 100 UI/kg. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B sévères. Évaluation Taux de récupération de FIX. Résultats Taux de récupération de FIX : 123 % à 15 minutes. Durée de l’étude : non renseigné 55 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et de thrombogénicité. Facteurs antihémophiliques Tableau 30. Études cliniques - MONONINE® (suite 1). Évaluation thérapeutique Safety and efficacy of monoclonal antibody-purified factor IX concentrate for management of spontaneous or trauma-induced bleeding and surgical prophylaxis in previously treated pediatric patients with hemophilia B - 1994 (66). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et de thrombogénicité. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B. - Enfants 3 mois à 20 ans. Schéma posologique Évaluation - Hémostase. - Thrombogénicité. Type d’étude : non précisé. 18 patients. MONONINE® dose moyenne : 52,7 UI/kg Durée de l’étude : non renseigné Résultats - Hémostase : correcte. - Pas de complications thrombotiques. Monoclonal antibody purified factor IX : viral safety in PUPs - 1993 (117). Méthodologie Objectif Étude de sécurité virale. Type d’étude : non précisé. 28 patients Schéma posologique MONONINE® : dose moyenne totale : 300 à 64000 UI Durée de l’étude : 6 mois. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B naïfs sévères et modérées. Évaluation Sérologie VIH, VHC Résultats Pas de séroconversion pour le VIH et le VHC. VIH : virus de l’immunodéficience humaine. VHC : virus de l’hépatite C. Purified factor IX using monoclonal immunoaffinity technique : clinical trials in hemophilia B. and comparison to prothrombin complex concentrates - 1992 (63). Méthodologie Objectif Étude d’efficacité et d’immunogénicité Type d’étude : non précisé. 10 patients. Schéma posologique MONONINE® dose moyenne : 20 à 40 UI/kg Durée de l’étude : 48 mois. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B sévères et modérées. Évaluation - Taux ACC - Hémostase. - Thrombogénicité. - Taux de récupération de FIX. - Thrombogénicité. - Ig contre protéines animales. - ACC : anticorps anticoagulant circulant - VHC : virus de l’hépatite C Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Résultats - Pas d'ACC pendant la durée de l'étude. - Hémostase : correcte. - Taux de récupération de FIX : 0,68 UI/ml/UI/Kg. - Pas de thrombogénicité. - Pas d’Ig contre les protéines animales. - FIX : facteur IX - NR : non renseigné - VIH : virus de l’immunodéficience humaine 56 Facteurs antihémophiliques Tableau 31. Études cliniques - BETAFACT®. Résultats * Pharmacocinétique initale : 11 patients Type d’étude Étude de pharmacocinétique, ran- — Caractéristiques des patients - Âge médian : 34 ans (12 – 60). domisée, en cross over avec FIX SD® - Poids médian : 64,5 kg (38 – 102). Wash out de 10 jours. - 3/11 patients CRM+. - pas de troubles hépatiques (ALAT < 5 fois la normale). Schéma posologique - pas de troubles rénaux (créatinine < 145 mmol/l). 60 UI/kg injecté en 10 minutes. - tous les patients sont HIV-. Méthodologie — Activité maximale (UI/ dl) Durée de l’étude : Durant 18 mois aux Etats Unis et - Chronométrique en un temps : 65,4 ± 12,5. - Antigène : 48,7 ± 14,1. 24 mois en Europe. — Récupération (UI/ dl/ UI/ kg) Inclusion/ Évaluation - Chronométrique en un temps : 1,08 ± 0,21. Inclusion - Antigène : 0,89 ± 0,21. - Hémophiles sévères (FIX<2UI/dl). — Aire sous la courbe (UI/h/dl) - Âgés de plus de 12 ans. Antigène : 839,3 ± 145,2. - Pas d’anticorps détectable. Mean residence time moyen (h) - En dehors de tout contexte - Chronométrique en un temps : 44,2 ± 4,9. hémorragique. - A distance de toute perfusion - Antigène : 31,8 ± 3,3. depuis au moins 7 jours. — Demi vie (h) - Chronométrique en un temps : 33,3 ± 3,8. Évaluation - Antigène : 25,6 ± 2,1. - Étude réalisée à T0 et à 6 mois - Temps de prélèvement selon * Marqueurs d’activation de la coagulation l’ISTH [2001] Il n’y a pas de modification significative de ces marqueurs par rapport à - FIX:C mesuré par la méthode ceux évalués avant la première injection. chronométrique en un temps - FIX:Ag par méthode immunolo- * Contrôle à 6 mois après : gique uniquement sur les patients - n = 7/11 patients avec de 6 à 135 jours d’exposition, CRM- (8/11 patients). - pas de modification des paramètres pharmacocinétiques. - Marqueurs d’activation de la coagulation : * Bioéquivalence : . fibrinogène, Détermination à l’aide d’un test statistique, test de Schuirmann à partir du . antithrombine, calcul sur la C max et l’AUC : équivalence hautement statistique . complexe thrombine antithrombine, . fragment 1+2, . plaquettes, . hématocrite. Mesures biologiques réalisées en laboratoire centralisé Analyse des paramètres pharmacocinétiques à l’aide d’un modèle indépendant Conclusion : L’ensemble des paramètres pharmacocinétiques déterminés du FIX SD® et du BETAFACT® sont comparables quelque soit la méthode de détermination du FIX. De plus, les paramètres obtenus sont comparables à ceux des autres FIX commercialisés. Aucune différence n’est observée entre le FIX SD et le BETAFACT® entre la première pharmacocinétique et le contrôle effectué 6 mois après. Il peut être conclu que l’introduction de la filtration dans le procédé de fabrication n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de ce produit démontrant ainsi une parfaite bioéquivalence qui ne nécessite pas la réalisation d’études cliniques complémentaires. 57 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique A cross-over pharmacokinetic study of a double viral inactivated factor IX concentrate (15 nm filtration and SD) compared to a SD factor IX concentrate. 1998 (47). Facteurs antihémophiliques Tableau 32. Études cliniques - BENEFIX® . Résumé des étude PTPs : étude d’efficacité et de tolérance Évaluation thérapeutique Human recombinant factor IX : safety and efficacy stidies in hemophilia B patients previously treated with plasma derived factor IX concentrates - 2001 (107). Méthodologie Résultats Objectif Etudier l’efficicacité et la tolérance * Caractéristiques des patients : - n = 56. du - Durée de l’étude : 4 ans. Type d’étude - âge médian : 23 ans (4 –56). Étude ouverte, prospective, multi- - 82,1 % d’hémophiles sévères. centrique (n=20 centres), non - 46,4 % > 250 JCPA. comparative. Schéma posologique 50 UI/kg * Pharmacocinétique : — Taux de récupération : 0,75 UI/dl/UI/kg (0,34-1,38). — Récupération : 33,7 % (15,3-62.2). — Demi-vie : 19,3 heures (15,3-36,4). Durée de l’étude : Durant 18 mois aux Etats Unis et Pas de changements des paramètres pharmacocinétiques à 6 mois. 24 mois en Europe. Taux de récupération plus faible (0,66 ± 0,22 UI/dl/UI/kg) chez les enfants de moins de 15 ans. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Hémophiles B sévères et modérés (FVIII < 5 %). - Patients préalablement traités par du FIX plasmatique. - Pas d’antécédents d’anticorps. - Pas d’antécédent de réactions. d’intolérance de type anaphylactique. - VIH- ou VIH + avec CD4 > 400/ml - ALAT > 5 fois la normale. - Créatinine > 1,25 fois la normale - Plaquettes > 140 000 /ml. Évaluation * Epreuve de pharmacocinétique : - Injection d’une dose de 50 UI/kg avec un wash-out dans les 7 jours précédents. - Prélèvements biologiques selon les recommandations de l’ISTH [2001] jusqu’à 72 heures. - T0 et tous les 6 mois pendant 2 ans. - Dosage chronométrique en laboratoire centralisé. - Calcul des paramètres PK selon des méthodes compartimentales et non compartimentales. * Evaluation de l’efficacité : tous les 3 mois pendant 2 ans. * Evaluation de la thrombogénicité : - Fibroneptine A, - Fragment 1+2, - D dimère. * Traitement des hémorragies à la demande : - 55 patients traités. - 2758 injections. - 1796 épisodes hémorragiques traités dont : - 59 % d’hémarthrose, - 25 % d’hématomes, - 16 % autres types de saignements, - 80,9 % des cas, contrôle du saignement avec une injection, - 90,9 % des cas, efficacité jugée " excellente " à " bonne ". * Traitement des hémorragies dans le cadre de la prophylaxie : - 19 prophylaxie à long terme sur les 47 initialement inclus. - Dose moyenne : 40,3 UI/kg (13-78) deux à trois fois par semaine - 203 épisodes hémorragiques traités dont 139 survenus spontanément et 27 % survenue dans les 48 heures après l’injection - 93 % des cas, efficacité jugée " excellente " à " bonne " Adaptation des doses : 57 % des patients ont du augmenter leur dose au bout de trois mois. * Tolérance : Immunogénicité : - 1 patient a développé un inhibiteur de faible titre - Pas de thrombogénicité : pas d’évolution des marqueurs - Aucune transmission virale décrite - Réaction allergique minime décrite chez 4 patients * Chirurgie : - 27 patients évalués (20 PTPs) dans 34 chirurgies. - Efficacité jugée " excellente " à " bonne " : dans 98 % des cas. * Chirurgie Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 58 Facteurs antihémophiliques 4.8.2. Traitement des hémophilies non compliquées par la présence d’un inhibiteur (suite de la page 46) 4.7. Renseignements thérapeutiques En bref LES FVIII sont indiqués dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies chez les patients atteints d’ hémophilie A. La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation. Les FIX sont indiqués dans la prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’ hémophilie B. La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FIX. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation. Quel que soit le type de stratégie thérapeutique employée, les modalités de substitution en FAH tiennent compte de deux paramètres pharmacocinétiques pour définir les posologies et les rythmes d’administration : le taux de récupération et la demi vie. 4.8.2.1. Taux de récupération Le taux de récupération se définit comme le taux de remise en circulation du facteur après injection. C’est un paramètre de distribution classiquement déterminé à l’issue d’une administration unique ou épreuve de pharmacocinétique appelée encore épreuve de «récupération». Il est calculé à partir de l’activité plasmatique observée juste après la fin de la perfusion (Cmax) et à partir du pic théorique espéré. Ce paramètre est exprimé par la dose administrée, divisée par le volume plasmatique du patient. Tableau 33, pages 60 et 61. Classiquement lorsqu’une dose de 1 UI/kg est injectée, le taux plasmatique s’élève de 2 UI/dl pour le FVIII et de 1 UI/dl pour le FIX. Ce sont des valeurs moyennes obtenues quel que soit le type de FVIII ou de FIX. Toutefois, le FIX recombinant a un taux de récupération d’environ 0,7, c’est à dire inférieur à celui obtenu avec le facteur plasmatique. Bien que consensuel, ce paramètre a l’inconvénient d’être mesuré au cas par cas. Il est notamment déterminé préalablement aux chirurgies. 4.8. Stratégie thérapeutique En bref La stratégie thérapeutique varie en fonction des situations cliniques envisagées. Elle est affaire de médecins spécialistes de cette pathologie. En premier lieu, il importe de savoir si l’hémophilie traitée est compliquée ou non par la présence d’un inhibiteur. Il convient donc de distinguer : - le traitement des hémophiles sans inhibiteur dans le cadre du traitement à la demande ou prophylactique, - le traitement des hémophiles avec inhibiteur dans le cadre du traitement d’un épisode aigu et d’un traitement au long cours, - le cas de l’hémophilie acquise, - la prise en charge de la thérapeutique médicamenteuse substitutive dans un contexte chirurgical, particulièrement avec la perfusion continue de FAH. Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel. La thérapie génique qui consiste à introduire un ou plusieurs exemplaires du gène normal codant les FVIII et IX dans un ADN cellulaire, est actuellement l’étude. 4.8.2.2. Demi-vie La demi-vie est de l’ordre de 10 à 12 heures pour le FVIII, rendant nécessaire une injection toutes les 8 heures en cas de risque hémorragique élevé, puis toutes les 12 heures. Elle est de l’ordre de 16 à 20 heures pour le FIX rendant nécessaire une injection toutes les 12 heures en cas de risque hémorragique élevé puis toutes les 24 heures. 4.8.2.3. Traitement « à la demande » Tableau 34 page 62. Le traitement “à la demande”, c’est à dire l’injection de FAH lors de la survenue d’un accident hémorragique, doit être administré le plus précocement possible, dès la première gêne ou douleur. L’éducation des hémophiles facilitant le traitement à domicile doit permettre dans les cas ne nécessitant pas une hospitalisation, une prise en charge rapide du saignement. 4.8.1. Introduction La stratégie thérapeutique doit distinguer : - le traitement des hémophiles avec ou sans inhibiteur dans le cadre du traitement d’un épisode aigu et d’un traitement au long cours n’est pas le même. Le rythme et les doses des injections employées pour traiter un épisode hémorragique doivent prendre en compte : - le niveau du risque hémorragique auquel est exposé le patient, - la localisation de l’hémorragie, - le cas de l’hémophilie acquise qui est à part, - le contexte chirurgical, particulièrement avec la perfusion continue de FAH, qui est spécifique. - la sévérité du déficit en FAH, - le type de FAH utilisé. Enfin, le recours à la thérapie génique constitue une voie de recherche nécessitant encore une amélioration des techniques. 59 (suite page 62) Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Deux grandes stratégies thérapeutiques peuvent être envisagées dans ce contexte, le traitement dit « à la demande » et la prophylaxie. Facteurs antihémophiliques Tableau 33. Renseignements thérapeutiques (d’après 135). Tableau 33.1. : Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII plasmatiques. Évaluation thérapeutique MONOCLATE P® Indications thérapeutiques HEMOFIL M® FACTANE® Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie A. Par voie IV lente en une seule fois. Seuls les dispositifs d’injection/perfusion en polypropylène doivent être utilisés Ne pas dépasser 2 ml/min Mode d’administration Par voie IV lente en une Par voie IV lente en une seule fois seule fois. 1 à 4 ml/min Ne pas dépasser 4 ml/min Ne pas dépasser 10 ml/min Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée* x 0,5. La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII. Posologie * en % de la normale Contre-indications - Hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation. - Hypersensibilité connue aux protéines de souris. Effets indésirables - Précautions d’emploi Grossesse –Allaitement - Hypersensibilité connue à l’un des composants de Hypersensibilité connue à l’un des composants de la la préparation. - Hypersensibilité connue préparation. aux protéines de souris. Apparition d’inhibiteur Rares réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques Le risque de transmission d’agents infectieux n’est pas définitivement exclu. Augmentation de la température corporelle. La vaccination contre l’hépatite A et B est recommandée. A n’utiliser pendant la grossesse et l'allaitement qu’en cas de nécessité absolue. Tableau 33.2. Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII recombinants. REFACTO® Indications thérapeutiques HELIXATE Nexgen®/ KOGENATE Bayer® Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A. IV lente en une seule fois Vitesse à adapter au confort du patient Mode d’administration Posologie RECOMBINATE® IV lente en une seule fois IV lente en une seule fois Ne pas dépasser 10 ml/min Ne pas dépasser 4 ml/min curatif Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée en % x 0,5. La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII. préventif 15 à 30 UI/kg tous les 2 à 3 jours Contre-indications Hypersensibilité connue à la substance active, aux protéines de souris, de hamster, bovines ou à l’un des composant de la préparation. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Réactions allergiques sévères aux protéines de souris, de hamster, ou bovines ou à l’un des constituants de la préparation. 60 Hypersensibilité connue à la substance active, aux protéines de souris, de hamster ou à l’un des excipients. Facteurs antihémophiliques Tableau 33.2. Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII recombinants (suite) (d’après 135). Effets indésirables Précautions d’emploi Grossesse –Allaitement HELIXATE Nexgen®/ KOGENATE Bayer® RECOMBINATE® Rares réactions allergiques, céphalées, fièvre. Réaction au point d’injection. Apparition d’un inhibiteur Ne pas mélanger à d’autres médicaments. Utiliser uniquement les accessoires d’injection fournis. A n’utiliser au cours de la grossesse ou de l’allaitement que si l’indication est incontestable. Tableau 33.3. Renseignements thérapeutiques des facteurs IX plasmatiques et recombinant. BETAFACT® Indications thérapeutiques MONONINE® BENEFIX® Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B. Mode d’administration Voie intraveineuse lente - Ne pas dépasser 4 ml/min. Posologie La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FIX. La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FIX. Contre-indications Allergie connue aux proHypersensibilité à la subtéines murines ou à stance active ou à l’un de d’autres constituants de la ses excipients. préparation. Effets indésirables - Réactions allergiques ou anaphylactiques plus fréquentes chez les hémophiles B sévéres et souvent corrélées avec l’apparition d’inhibiteurs. - Risque de transmission d’agents infectieux pas définitivement exclu. - Apparition d’inhibiteur. - Complications thromboemboliques. - Syndrome néphrotique lors des tolérances immunes. - Réactions allergiques ou anaphylactiques plus fréquentes chez les hémophiles B sévéres et souvent corrélées avec l’apparition d’inhibiteurs - Risques de transmission d’agents infectieux ou pas définitivement exclu. - Apparition d’inhibiteur. - Risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée. - Syndrome néphrotique lors des tolérances immunes. - Gêne au point d’injection. Précautions d’emploi - Vaccination contre l’hé- Vaccination contre l’hépatite A et B patite A et B - Recherche d’inhibiteurs - Utiliser avec précaution chez - Recherche d’inhibiteurs les enfants de moins de 6 ans. Grossesse –Allaitement Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée en % x 0,93. Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée en % x 1,0. Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée en % x 1,4. La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FIX. Hypersensibilité aux protéines de hamster ou à l’un des constituant de la préparation. - Réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques plus fréquentes chez les hémophiles B sévéres et souvent corrélées avec l’apparition d’inhibiteurs. - Apparition d’inhibiteur. - Complications thromboemboliques. - Syndrome néphrotique lors des tolérances immunes. - Gêne au point d’injection. - Agglutination de globules rouges dans la seringue lors de l’administration. L’utilisation chez les enfants de moins de 6 ans et les PUPs n’est pas recommandée * A n’utiliser au cours de la grossesse et de l’allaitement qu’en cas de nécessité 61 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique REFACTO® Facteurs antihémophiliques Tableau 34. Quelques exemples de doses et durées de traitement préconisées par types d’épisodes cliniques (d’après 135). Évaluation thérapeutique Hémarthroses Hématomes mineurs Posologies de FVIII (rythme de perfusion) 20 à 30 UI/kg (1 à 2 fois/j) Hématomes sévères 40 à 50 UI/kg (2 à 3 fois/j) Hémorragies intracrâniennes 50 à 60 UI/kg (3 fois/j) Hémorragies digestives Posologies de FIX (rythme de perfusion) 30 à 40 UI/kg (1 à 2 fois/j) (suite de la page 59) Adapter en fonction de l’évolution clinique 50 à 60 UI/kg (2 fois/j) Adapter en fonction de l’évolution clinique Adapter en fonction de l’évolution clinique . doses intermédiaires (20 à 40 UI/kg), . doses faibles de 15 à 25 UI/kg, - la fréquence : entre 1 à 3 fois par semaine, - le type d‘administration : bolus ou perfusion continue, - le temps du traitement prophylactique : à vie ou jusqu’à l’adolescence. 4.8.2.4. Traitement prophylactique * Généralités La prophylaxie consiste à injecter régulièrement des FAH, deux ou trois fois par semaine dans le but de prévenir l’apparition de manifestations hémorragiques au lieu de les traiter après leur apparition. Les injections répétées permettent de modifier l’expression clinique de la maladie en maintenant préventivement un certain taux de facteur en circulation. Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel. Le principal bénéfice pour le patient est une amélioration de la qualité de vie. La prophylaxie doit permettre de retrouver une vie normale, notamment pour les enfants (avec possibilité d’activité sportive...). Elle a pour but d’éviter l’arthropathie hémophilique, source de handicap majeur. En effet, les hémophiles modérés ne développent que rarement des complications articulaires. De plus, cette modalité de traitement présente des contraintes liées : - à l’usage répété de la voie intraveineuse, notamment chez le petit enfant pouvant parfois nécessiter la mise en place d’une chambre implantable exposant aux risques infectieux en cas de mauvaise manipulation (73, 88), - au coût important engendré (16, 119), - à l’apparition éventuelle d’inhibiteur plus précoce, - et à la sécurité des produits de substitution. La posologie recommandée (CPMP/BPWG/198/95rev1 et 1561/99) est de 20 à 40 UI/kg de FVIII tous les 2 à 3 jours et de 20 à 40 UI/kg tous les 3 à 4 jours. * Prophylaxies primaire et secondaire 4.8.3. Traitement des hémophilies compliquées par la présence d’un inhibiteur - La prophylaxie dite primaire est instaurée dès le plus jeune âge, à la suite de la première hémarthrose. En France, la COMETH (coordination médicale pour l’étude et le traitement des maladies hémorragiques constitutionnelles) a émis des recommandations proposant une prophylaxie entre 1 et 2 ans. Cette prophylaxie est largement employée dans les pays nordiques depuis de nombreuses années à la dose de 25 à 40 UI/kg, trois fois par semaine pour le FVIII et à la dose de 25 à 40 UI/kg, deux fois par semaine pour le FIX. - La prophylaxie dite secondaire au long cours est instaurée plus tardivement après l’apparition d’épisodes hémorragiques, voire de complications articulaires avérées. Une prophylaxie secondaire peut également être mise en place à la suite d’une chirurgie pendant la rééducation fonctionnelle ou être mise en place de façon périodique lors d'hémarthroses répétées, notamment au niveau d'une articulation cible. Cette prophylaxie est alors conduite selon le même schéma de dose et d’intervalle de dose que précédemment. 4.8.3.1. Généralités La présence d’un inhibiteur constitue l’une des plus graves complications du traitement de l’hémophilie. Le risque de décès est 5 fois plus important chez un hémophile avec un inhibiteur que chez un hémophile sans inhibiteur. * Définition et dépistage : faibles et forts répondeurs cf page 13. * Incidence et prévalence des inhibiteurs Dans la majorité des cas, les inhibiteurs apparaissent chez les hémophiles sévères. Selon les études, la prévalence des inhibiteurs chez l’hémophile A varie entre 4 et 18 %. L’incidence est estimée à environ 20 %. La survenue d’inhibiteurs du FIX dans l’hémophilie A est cinq fois moins fréquente que celle d’un inhibiteur du FVIII. La prévalence des inhibiteurs du FIX est estimée de 1,5 à 2 % (hémophilie B sévère). * Modalités pratiques * Facteurs prédisposant au développement d’un inhibiteur L’apparition d’un inhibiteur (anticorps) est en général précoce dans l’évolution de la maladie (fréquemment chez le petit enfant). L’exposition à l’antigène (JCPA) De nombreuses questions restent posées sur les modalités pratiques optimales de la prophylaxie : - la posologie : . fortes doses (25 à 50 UI/kg), Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 1à2j 50 à 100 UI/kg puis 30 à 40 UI/kg (1 à 2 fois/j) 60 à 80 UI/kg (2 fois/j) 40 à 50 UI/kg (3 fois/j) Durées de traitement 62 est en moyenne de 10 jours. Au delà de 100 JCPA le risque d’apparition d’un inhibiteur diminue fortement. Un certain nombre de facteurs peuvent prédisposer à l’apparition des inhibiteurs, tels que ceux liés à : - l’hémophilie : la sévérité de l’hémophilie, les anomalies génétiques comme les délétions et les mutations faux sens, - la nature plasmatique ou recombinante du facteur ; bien que largement débattu, il n’est pas démontré que les FAH d’origine recombinante induisent plus fréquemment l’apparition de tels inhibiteurs, - les procédés chimiques ou physiques d’inactivation virale, - l’influence de la stratégie thérapeutique : prophylaxie ou traitement à la demande. * Epuration de l’inhibiteur Le but est de diminuer de façon temporaire la présence de l’anticorps de manière à rendre possible ponctuellement l’utilisation d’un traitement conventionnel à l’aide de FVIII ou FIX. Cela est envisageable à l’aide : - l’épuration extracorporelle par échange plasmatique, - l'immuno-adsorption, l’adsorption sur colonne de protéine A - l’injection d’immunoglobulines. Bien qu’existantes, ces possibilités thérapeutiques sont anecdotiques car difficiles à mettre en œuvre en situation d’urgence. 4.8.3.3. Traitement au long cours ou tentative d’éradication La thérapeutique idéale serait d’éliminer l’inhibiteur. Plusieurs alternatives thérapeutiques sont envisagées pour tenter d’atteindre cet objectif. 4.8.3.2. Traitement d’un épisode aigu Plusieurs possibilités thérapeutiques sont envisageables en fonction des situations cliniques. * L’emploi d’un traitement immunosuppresseur L’emploi de molécules telles que l’azathioprine ou le cyclophosphamide est possible mais leur efficacité demeure théorique. Elles n’ont pas fait leur preuve dans cette indication. * Augmentation du taux de FVIII ou de FIX Le principe du traitement est alors de saturer l’anticorps en augmentant la dose de FVIII ou de FIX : — En injectant des concentrés de FVIII ou de FIX. Ce traitement est envisageable chez l’hémophile répondeur dont le titre d’inhibiteur est < 5 UB. Il est alors nécessaire d’injecter une dose saturant l’anticorps additionnée de la dose hémostatique théorique. — En injectant du FVIII porcin (HYATEC®, ATU d’importation). Ce type de facteur présente peu de réactivité croisée avec l’inhibiteur anti-FVIII d’origine humaine. Cependant, la probable relance anamnestique de l’anticorps du fait de l’utilisation de ce médicament et sa non disponibilité sur le territoire (ATU nominative d’importation) rend désormais son utilisation tout à fait anecdotique. * La tentative d'induction d'une tolérance immune : traitement à long terme L’exposition répétée au FAH afin d’induire un état de tolérance immune a été envisagée depuis une trentaine d’année notamment par les équipes allemandes (protocole de Bonn). Ces équipes ont utilisé des traitements à fortes doses, à doses intermédiaires et à faibles doses. Aucun consensus n'a cependant été établi quant au schéma optimal. Néanmoins, l’utilisation de fortes doses de FVIII (> 100 UI/kg) associée à un faible titre d’inhibiteur (<10 UB) semble être les facteurs clés du succès de l’induction de la tolérance immune. * Court circuit de l’inhibiteur Chez les patients forts répondeurs ou ayant un titre > 10 UB, le traitement des épisodes hémorragiques fait appel à des médicaments court-circuitant la voie endogène de la coagulation. — Complexe prothrombique activé d’origine plasmatique. Une spécialité demeure commercialisée ( FEIBA®, Laboratoire Baxter). La posologie employée est indépendante du titre de l’anticorps. Elle est de l’ordre de 70 UI/kg toutes les 6 à 12 heures, sans dépasser 200 UI/kg/24h en raison du fort pouvoir thrombogène. 4.8.3.4. Cas particulier de l’hémophilie acquise (48, 72) C’est une affection rare liée au développement d’un auto anticorps dirigé contre le facteur VIII. La mortalité est estimée à 15 à 20 %. Elle est associée à des pathologies auto-immunes, à certaines hémopathies lymphoprolifératives, au post-partum ou liée à certains médicaments. Le traitement des complications hémorragiques consiste à utiliser du facteur VIII en cas d’anticorps saturable, un complexe prothrombique activé ou un facteur VII activé, voire du FVIII porcin en cas d’accident hémorragique majeur. En dehors de l’urgence, la disparition de la production de l’auto anticorps peut être envisagée à l’aide de la corticothérapie associée au cyclophosphamide ou à l’aide d’immunoglobulines humaines polyvalentes normales (Ig IV). - Le facteur VII activé d’origine recombinante (rFVIIa) Le rFVIIa (NOVOSEVEN®) est commercialisé depuis 1996. À fortes doses, il induit la formation de complexes FVIIa - FT qui activent directement le FX au niveau de la surface plaquettaire. Il se produit alors la synthèse d’une grande quantité de thrombine à la surface des plaquettes activées venant ainsi suppléer la thrombine non générée du fait de l’hémophilie. La posologie préconisée est fonction du poids corporel : elle varie de 60 à 120 µg (3 à 6 KUI) par kg et par dose administrée en bolus intraveineux (en deux à cinq minutes), toutes les 2 à 3 heures puis toutes les 4 à 12 heures. La dose unitaire administrée est la même (90 µg/kg), le rythme d’administration et la durée totale du traitement varient en fonction de l’importance du saignement et du contexte clinique. Le traitement à domicile ne doit pas dépasser 24 heures 4.8.4. Le traitement pour la prévention des hémorragies lors de la chirurgie Le but du traitement est d’obtenir un taux de facteur suffisant pendant la chirurgie et de le maintenir entre 60 et 70 % durant les 2-3 jours suivant l’opération et jusqu’à la cicatrisation. Les taux et la durée sont fonction du type de chirurgie, qui permet de distinguer plusieurs niveaux de risque hémorragique : mineur, modéré et sévère (tel que la mise en place de prothèse orthopédique par exemple). 63 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques La nature du risque conditionne la cible thérapeutique à atteindre (80 à 100 % pour les risques majeurs, 40 à 60 % pour les risques mineurs) et la durée de substitution (21 jours pour un risque majeur, 10 jours pour un risque mineur) (15). Il est à noter qu’à ce jour aucun FVIII n’a cette indication dans son RCP. 4.8.5.2. Argumentaire pharmaceutique Contrairement aux données disponibles dans les recommandations des FAH actuellement commercialisés, les FAH ont en pratique une durée de stabilité après reconstitution beaucoup plus longue, durée compatible avec une utilisation de ces facteurs en perfusion continue. L’ensemble des données disponibles dans la littérature est détaillé dans le tableau 35 (26, 83, 135). Évaluation thérapeutique 4.8.5. Cas particulier de la perfusion continue 4.8.5.1. Argumentaire clinique (11, 17, 18, 30, 33, 49, 84, 111, 113) De nombreux cas de prise en charge en perfusion continue d’hémophilie A et d’hémophilie B avec ou sans inhibiteur, sont décrits dans la littérature. Les schémas thérapeutiques comprenant les doses utilisées afin d’obtenir une concentration plasmatique en facteurs anti-hémophiliques optimale y sont détaillés. Remarque. La pratique de la perfusion continue est hors AMM et n’est réalisée que dans certains centres spécialisés. 4.8.6. Thérapie génique C'est en 1970 que MacMillan (84) a utilisé pour la première fois du cryoprécipité en perfusion continue chez 5 patients hémophiles A devant subir une intervention chirurgicale. Selon ces auteurs, cette méthode nécessitait l'utilisation d'environ la moitié de la dose de facteur à injecter en cas de traitement effectué de façon discontinue. 4.8.6.1. Généralités Le principe de la thérapie génique est d’introduire un ou plusieurs exemplaires du gène normal codant les FVIII et FIX dans un ADN cellulaire. L’objectif est d’induire la synthèse de la protéine du FVIII ou FIX par la cellule hôte. Unique dans sa conception, cette thérapeutique devrait permettre de maintenir un taux constant de facteur de coagulation déficient, supérieur à 1,5 % modifiant ainsi le profil de la sévérité de la maladie. Cette approche est du domaine de la recherche et est encore à un stade très préliminaire. En 1984, Hathaway (49) propose d'établir une procédure reposant sur l'étude de 12 patients hémophiles A devant subir une intervention chirurgicale. Un produit de pureté intermédiaire, le Factorate "Génération II"® (n’ayant pas d’AMM en France) a été utilisé pour l’occasion. La dose de 2 U/kg/h est proposée, permettant de maintenir un taux de FVIII supérieur à 0,5 U/ml en post-opératoire. Un gain de 30 % de la quantité de FVIII à injecter est ainsi obtenu, comparativement à une substitution par injections discontinues. Actuellement trois essais thérapeutiques ont été entrepris chez l’homme, deux dans l’hémophilie A et un dans l’hémophilie B. 4.8.6.2. Méthodologie Bona (17) 1989 étend l'étude, dans les mêmes conditions thérapeutiques, à un facteur viro-inactivé, et obtiennent des résultats similaires. Deux méthodes sont envisagées techniquement : les méthodes dites ex vivo et in vivo. En 1995, Cox (33) rapportent le cas d'un patient ayant subi à deux reprises la même intervention, une fois avec des injections discontinues, et la seconde fois en perfusion continue. Les auteurs décrivent une supériorité du traitement continu, tant sur la diminution de la douleur que sur la tolérance à la kinésithérapie post-opératoire. De plus, une diminution du coût estimée à 13 000 livres est réalisée. * Méthode ex vivo La méthode ex vivo prévoit un transfert du gène ex vivo au moyen d’une méthode non virale. Des fibroblastes sont prélevés, cultivés et modifiés puis réimplantés au niveau du péritoine. Un des deux essais dans l’hémophilie A bénéficie de cette approche. * Méthode in vivo Schulman en 1996 (111), rapporte le cas de deux patients porteurs d'un anticorps anti-facteur VIII (500 et 800 UB) opérés à quatre reprises sous perfusion continue de FVII recombinant activé. Une deuxième approche est celle dite in vivo, pour laquelle le transfert du gène s’effectue au moyen d’un rétrovirus recombinant transportant le gène du facteur VIII. Celui-ci est injecté par voie intraveineuse dans un des essais. Bonna 1989 (17) rapportent le cas de deux hémophiles B modérés sans inhibiteur, dont l'un a été hospitalisé pour synovectomie, et l'autre pour syndrome hémorragique. Les doses injectées pour les deux patients ont été de 100 unités/kg en bolus puis 7,5 unités/kg/h pendant 10 jours, permettant de maintenir le taux de FIX à 1 U/ml. Pour le FIX, le vecteur viral est un adénovirus associé injecté par voie intramusculaire. Les résultats de ces premiers essais semblent démontrer la sécurité du procédé sans aucun effet indésirable rapporté, en particulier, pas d’apparition d’anticorps ni d’aggravation d’une infection virale préexistante. Une augmentation du facteur de coagulation d’environ 2 % a été observée mais elle a été de durée limitée. Enfin Schulman (113) en 1995, rapportent les cas de quatre patients qui ont été substitués en perfusion continue par MONONINE® au cours d'interventions chirurgicales et d'accidents hémorragiques. Les résultats de ces diverses expériences cliniques suggèrent l’efficacité et l’innocuité de la perfusion continue au cours de situations chirurgicales chez l’hémophile. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 D’autres essais sont en cours d’élaboration, la thérapie génique demeurant une voie d’avenir nécessitant encore une amélioration des techniques. 64 Facteurs antihémophiliques Spécialités/ Laboratoires FACTANE®/ LFB MONOCLATE®/ Aventis Berhing HEMOFIL M®/ Baxter Stabilité AMM 3 heures à + 25°C Stabilité / conditions statiques Stabilité / conditions dynamiques pas de données pas de données 3 heures à + 25°C 1) Test réalisé entre 20 et 23°C (96) : - stable 15 jours pompe Infu-Med®, Meddex® (contrôle, standard, HBPM) Test (97) - stable 15 jours pompe CADD-1® (contrôle) - stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP) - stable 7 jours pompe CADD-1® (héparine - stable entre 10 à 20 jours à 20 standard) à 23°C (V+PP) ® - stable < 10 jours à 37°C (V+PP) - stable 3 jours pompe CADD-1 (HBPM) 2) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : - stable 4 jours pompe CADD-PRIZM® (contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml) 1 heure à + 25°C 1) Test (97) : - stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP) - stable 10 jours à 20 à 23°C (V+PP) - stable < 10 jours à 37°C (V+PP) 2) Test réalisé (108) : - stable 28 jours entre 20 et 23°C pas de données RECOMBINATE®/ 3 heures à + 25°C 1) Test (97) : - stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP) - stable 30 jours à 20 à 23°C (V+PP) - stable 20 jours à 37°C (PP) - stable < 10 jours à 37°C (V) 2) Test (69) - diminution à 48 heures de l’activité de 41.9% par rapport à la mesure à T0 si dilution au 1/10 dans du PVC, - pas de diminution à 48 heures de l’activité par rapport à T0 si pas de dilution dans le PVC KOGENATE® Administration immédiate pas de données Administration immédiate HELIXATE NEXGEN®/ Administration immédiate pas de données Administration immédiate 3 heures à + 25°C pas de données Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : stable 4 jours avec la pompe CADD-PRIZM® (contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml) 3 heures à + 25°C pas de données 3 heures à + 25°C pas de données Baxter Bayer/ Bayer Aventis Behring REFACTO®/ Wyeth Lederle BETAFACT®/ LFB MONONINE®/ Aventis Behring 65 1) Test (7) : - stable 28 jours entre 20 et 23°C et HNF à 5 UI/ml dans la pompe MiniMed® 404-SP 2) Test (79) : - stable 4 jours entre 20 et 23°C et entre 28 et 32 °C en l’absence et en présence HNF (1 UI/ml), - diminution de l’activité de 14 à 42 % en cas de dilution 3) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : - stable 4 jours pompe CADD-PRIZM® (contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : stable 4 jours pompe CADD-PRIZM® (contrôle) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : stable 4 jours pompe CADD-PRIZM® (contrôle) Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Tableau 34. Résultats des études de stabilité in vitro pour différentes préparations commerciales de FAH Facteurs antihémophiliques Évaluation thérapeutique Tableau 34. Résultats des études de stabilité in vitro pour différentes préparations commerciales de FAH (suite) Spécialités/ Laboratoires Stabilité AMM BENEFIX®/ 3 heures à + 25°C Baxter NOVOSEVEN®/ Novonordisk Stabilité / conditions statiques Test réalisé (23) : - stable 14 jours à 4°C (contrôle, HNF à 4 UI/ml) - stable 14 jours à 4°C (contrôle, HNF à 4 UI/ml) 24 heures à + 25°C pas de donnée PP : polypropyplène PE : polyéthylène V : verre, 5. Conclusion Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : stable 4 jours pompe CADD-PRIZM® (contrôle) 1) Test réalisé entre 20 et 23°C (96) : - stable 3 jours pompe Walk Med® 350 (contrôle) - stable 3 jours pompe CADD® Plus (contrôle), - stable 3 jours Meddex ®2001 (contrôle, 5 et 10 UI/ml HBPM) Une diminution de l'activité de 50 % est observée avec Meddex 2001 5 et 10 UI/ml HNF 2) Test réalisé à 25°C (14) : - stable 3 jours pompe Walk Med® (contrôle, HNF à 10 UI/ml ; HBPM à 10 UI/ml) 3) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) : - stable 4 jours pompe CADD-PRIZM® (contrôle) en charge et la qualité de vie des patients. Il serait donc souhaitable que les nouveaux FAH en développement permettent à l’avenir de réduire ce risque. Cependant, l’évaluation de l’immunogénicité respective des différents FAH est extrêmement difficile même dans leur contexte d’utilisation en clinique quotidienne. L’évolution des FAH ces dernières années a été marquée par un renforcement des mesures visant à accroître la sécurité à l’égard d’agents pathogènes éventuels. Ces mesures de précaution ont été mises en œuvre à titre préventif conformément à l’évolution des connaissances et aux recommandations des experts. Toutefois, la prévention du risque de transmission du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-jacob par les mesures prises au niveau des plasmas telles que la leucoréduction ou la filtration reste à démontrer dans le cadre de ces ESST D’autres médicaments dérivés du sang ont bénéficié de ces avancées technologiques (application de la nanofiltration aux immunoglobulines intraveineuses, élimination de l’albumine dans la formulation de vaccins animaux ou recombinants). Cependant, ces dernières avancées n’ont pas eu de retombée clinique évidente par rapport aux FAH déjà disponibles. Enfin, il est à noter que les FAH sont employés avec des modalités pratiques particulières qui se situent en dehors du cadre réglementaire, comme dans l’auto traitement à domicile ou lors de l’administration par perfusion continue en milieu hospitalier. Il est important que ces modalités soient, dans un futur proche, validées et intégrées dans un cadre réglementaire. Les directives européennes d’évaluation clinique des FAH d’origine plasmatique et recombinante ont permis une homogénéisation dans la réalisation des études cliniques mais l’absence d’essais comparatifs, le nombre réduit de patients dans chaque étude et l’évaluation subjective de l’efficacité clinique rendent délicate l’interprétation des résultats, notamment en terme d’incidence et de prévalence des inhibiteurs. L’estimation du rapport bénéfice/risque est de ce fait très difficile à l’issu de ces essais cliniques imposant la réalisation d’études post-marketing, le suivi de pharmacovigilance et une analyse systématique de la bibliographie scientifique. En effet, les évolutions dans le domaine de la sécurité et de la clinique rendent indispensable l’actualisation des connaissances des professionnels de santé. Parallèlement à ces risques théoriques, la complication iatrogène majeure, redoutée par les cliniciens et les patients dès le début de la thérapeutique substitutive, est le risque d’apparition d’inhibiteur chez près d’un quart des hémophiles A sévères, plus rarement chez les hémophiles B, et avec une fréquence encore mal évaluée chez les hémophiles mineurs. Actuellement, grâce aux traitements alternatifs dont l’efficacité a été démontrée, l’existence d’un inhibiteur ne met plus en jeu le pronostic vital des patients. Néanmoins, cela compromet l’avenir orthopédique des patients et pèse lourdement sur le coût de la prise Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Stabilité / conditions dynamiques 66 Références bibliographiques 19 - Brakemann H, Egli H. Acute hepatitis B infection after treatment with heat-inactivated factor VIII concentrate. Lancet 1998 ; 2 : 967. 20 - Bray GL, for the Recombinant Group. Current status of clinical studies of recombinant factor VIII (Recombinate) in patients with hemophilia A. Transfus Med Rev 1992 ; VI (4) : 252-5. 21 - Bray G, Gomperts E, Courter S et al. A multicentric study of recombinant factor VIII (Recombinate) : Safety, Efficacy, and Inhibitor risk in previously untreated patients with hemophilia A. Blood 1994 ; 83 (9) : 2428-35. 1 - Adamson S, Charlebois T, O’Connell BO, Foster W. Viral safety of recombinant factor IX. Seminars in hematology 19998 ; 35 : 22-7. 2 - Addiego JE, Gomperts JE, Liu SL et al. 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RECOMMANDATIONS EUROPEEENES Validation des étapes du procédé de fabrication et d'inactivation/élimination virale - CPMP/BWP/269/95 rev.2 (juillet 1998) : Note for guidance on plasma-derived medicinal products - CPMP/ICH/295/95 : Note for guidance on quality of biotechnological products : viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin. - CPMP/BWP/268/95 (février 1996) : Note for guidance on virus validation studies : the design contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses. - CPMP/BWP/390/97 (mars 1998) : Plasma pool testing HC virus RNA. 118 - Smith KJ, Lusher JM, Cohen AR, Salzman P. Initial clinical trial with a new pasteurized monoclonal antibody purified factor VIIIc. Semin Hematol 1990 ; 27 (suppl 2) : 25-9. 119 - Smith P, Teutsch S, Shaffer P, Rolka H, Evatt B. Episodic versus prophylactic infusions for hemophilia A : a costs-effectiveness analysis. J Paediatr 1996 ; 129 (3) : 42431. 120 - Soucie J M, Nuss R, Evatt B, Abdelhak A, Cowan L, Hill H et al. Mortality among males with hemophilia : relations with source of medical care. Blood 2000 ; 96 (2) : 437-42. 121 - Sucrose formulated recombinant human antihemophilic factor VIII is safe and efficacious for treatment of hemophilia A in home therapy. Thromb Haemost 2000 ; 83 : 811-6. 122 - Suomela M. Inactivation of viruses in blood and plasma product. Transf Med Review 1993 ; 7 (1) : 42-57. 123 - Tateishi J, Kitomoto T, Ishikawa G, Manabe S. Removal of causative agent of Creutzfeld-Jacob disease (CDJ) through membrane filtration method. Membrane 1993 ; 18 : 357-62. 124 - Tedder RS, Briggs M, Ring C, Tuke PW, Jones, Savidge GF et al. Hepatitis C antibody profile and viraemia prevalence in adults with severe haemophilia. Br J Haematol 1991 ; 79 : 512-5. 125 - Tellier Z, Heuberger L. « Note for guidance » pour les facteurs VIII et IX application en investigation clinique : exemple du facteur VIII. STV 2001 ; 13 : 61-6. 126 - Temperley IJ, Cotter KP, Walsh TJ, Power J, Hillary IB. Clotting factor and hepatitis A. Lancet 1992 ; 340 : 1446. 127 - Varon D, Martinowitz U. Continuous infusion therapy in haemophilia. Haemophilia 1998 ; 4 : 431-5. 128 - Warrier I, Kasper CK, White GC. Safety of high doses of a monoclonal antibody purified factor IX concentrate. In : Abstract of the XXI International Congress of the World Federation of Hemophilia 1994 - Mexico (Abstract). 129 - White GC, McMillan CW, Kingdon HS, Shoemaker CB. Use of recombinant hemophilic in the treatment of two patients with classic hemophilia. N Eng J Med 1989 ; 3 (320) : 166-70. 130 - White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher J, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in hemophilia, recommendation on the Scientific Subcommittee on Factor VIII and Factor IX of the scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001 ; 85 :560. 131 - White GC, Shapiro A, Pitel P, Bergmann G. Safety and efficay of monoclonal antibody purified factor IX concentrate in hemophilia B patients undergoing surgical procedures. In : Abstract of the XXI International Congress of the World Federation of Hemophilia 1994 - Mexico (Abstract). Essais cliniques - CPMP/BPWG/198/95 rev.1 (octobre 2000 - application avril 2001) : Note for guidance on the clinical investigationof human plasma derived factor VIII and IX products. - CPMP/BPWG/1561/99 (octobre 2000 - application avril 2001) : Note for guidance on the clinical investigation of recombinant FVIII and FIX products. Résumé des caractéristiques - CPMP/BPWG/1619/99 (application décembre 2000) : Core SPC … FVIII plasma + recombinants. - CPMP/BPWG/1625/99 (application décembre 2000) : Core SPC … FIX + recombinants. Pharmacopée européenne - European Pharmacopoiea, Facteur VIII de coagulation humain, Addendum 2001, 831-4. - European Pharmacopoiea, Stérilité, Addendum 2001, 65-70. Abréviations - AUC : area under curve. - COMETH : coordination médicale pour l’étude et le traitement des maladies hémorragiques constitutionnelles. - Cl : clairance. - CRTH : centre régional de traitement de l’hémophilie. - FAH : facteur anti-hémophilique. - FVIII : facteur VIII. - FIX : facteur IX. - JCPA : JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. - MDS : médicaments dérivés du sang. - MRT : mean residence time. - PIH : prescription initiale hospitalière. - PSL : produits sanguins labiles. - PTP : pre-treated patient, patient préalablement traité. 132 - White GC, Shoemaker CB. Factor VIII and hemophilia. Blood 1989 ; 73 (1) : 1-12. 133 - Willesmith. Communication to the EU ESST committee, 1999. 134 - Base de données internationale HAMSTeRS http://europium.csc.mrc.ac.uk 24 juin 2003. - PUP : previously untreated patient, patient non préalablement traité (ou naïf). - Vd : volume de distribution. - TR : taux de récupération. - UB : unité Bethesda. 135 - Documentation fournie par les laboratoires fabricants. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 - UI : unité internationale 70 Facteurs antihémophiliques Glossaire - MRT : mean residence time pouvant être assimilé à la demi-vie selon un modèle pharmacocinétique non compartimental. - Mutation : modification secondaire et transmissible du patrimoine héréditaire, sauf précision d’un seul gène. Une telle altération génétique n’est donc pas héritée des parents, mais est transmise à la descendance et explique l’apparition d’une maladie génétique dans une famille où aucun cas n’était connu jusqu’alors. - Allo anticorps : anticorps réagissant de façon spécifique avec un antigène provenant d’un individu d’une même espèce. - Articulation cible : répétition des hémarthroses au sein de la même articulation en quelques semaines. - Auto anticorps : anticorps réagissant de façon spécifique avec une partie (tissu ou organe) du sujet qui l’a sécrété et qui se comporte comme un antigène. - Ostéotomie : section partielle ou totale d’un os, en pratique intervention destinée à en corriger la position ou la longueur. - AUC : area under curve c’est à dire aire sous la courbe. - Arthrolyse : section des adhérences intra-articulaires. - Psoas : muscle fléchisseur de la cuisse s’insérant sur la colonne vertébrale lombaire et dont les fibres convergent vers le petit trochanter où il s’insère par un tendon commun avec celui du muscle illiaque. - Bethesda : unité de mesure des anticorps anti FVIII ou FIX. - PTP : Pre Treated Patient dits patients préalablement traités. - Exon : partie du gène ou séquence d’ADN codant pour une protéine. - Gène : fragment d’ADN représentant une instruction ou un message génétique déterminant une information précise. - PUP : Previously Untreated Patient dits patients naïfs. - Synovectomie : ablation de la synoviale. - Synoviorthèse : injection d’une substance dans une articulation destinée à détruire la membrane synoviale. - Hémarthrose : épanchement de sang dans une articulation. - Hémophilie acquise : développement d’un auto anticorps anti facteur VIII ou anti facteur IX chez un ou une patiente non hémophile. - Taux de récupération : augmentation de facteur VIII ou IX (en %) provoquée par l’injection d’une unité internationale de facteur VIII ou IX par kg de poids corporel. Il se calcule en divisant le taux thérapeutique maximum mesuré (en %) par la quantité de facteur VIII ou IX injecté en UI/ kg de poids corporel. - Intron 22 : réarrangement intra chromosomique entre deux séquences homologues responsable dans 45 % des cas d’une hémophilie sévère, anomalie décrite en 1993. - Intron : partie du gène ou séquence d’ADN qui ne code pas pour une protéine. - Thérapie génique : technique qui consiste à traiter une maladie par l’introduction d’un gène dans l’organisme du patient dans le but de corriger le gène déficient. - JCPA : JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène. 71 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique - Activité spécifique : nombre d’unités internationales de facteur VIII par milligramme de protéine (permet de déterminer le degré de pureté des facteurs antihémophiliques). Facteurs antihémophiliques Annexe : Adresses des centres régionaux de traitement de l’hémophilie français Région Alsace Évaluation thérapeutique Aquitaine Auvergne Bourgogne Bretagne Centre ChampagneArdenne Franche-Comté Médecin Coordonnateur Pharmacien Hôpital-Service CHU de Bordeaux Dr Isabelle Roger Dr Véronique Cahoreau Hôpital Pellegrin Hématologie CHU de Dijon Dr Lorenzini CRTH CHU de Strasbourg CHU de ClermontFerrand Dr Albert Faradji Dr Alain Marques-Verdier Dr. Caroline Lebert CHU de Brest Dr. Brigitte Pan-Petesch Dr Gilles Piriou CHU de Tours Dr Claude Guerois CHU de Reims Dr Patricia Pouzol CHU de Besançon Dr Marie-Anne Bertrand Dr Natalie Stieljes Dr Chantal Rothschild CHU Bicêtre Dr Thierry Lambert LanguedocRoussillon CHU de Montpellier Dr Christine Biron-Andreani Limousin CHU de Limoges Dr Solange Gaillard Lorraine CHU de Nancy Dr Briquel Midi-Pyrenées CHU de Toulouse BasseNormandie CHU de Lille CHU de Caen Dr Marie Elisabeth Segolène Clayessens Dr Jacqueline Grassin Hôpital Trousseau 37044 Tours cédex Dr Isabelle Vincent/ Dr Franck Huet CRTH Bicêtre 78, rue du gal Leclerc 94275 le Kremlin Bicetre cedex Dr François Gimenez/ Dr Franck Huet Dr Patrick Rambourg Dr Voahirana Ratsimbazafy Dr A. Perrin Dr Bellon Hôpital Minjoz-service d'Hématologie CTH-ETS Hôpital Necker CHU Saint ÉloiLab. d'Hématologie Dr Claudine Hecquart CHU d’Amiens Dr Brigitte Pautard Dr Pierre Bou PoitouCharentes CHU de Poitiers Dr Laurent Macchi Martinique CHU de Fort de France Pr Claude Négrier Dr Pierre-Louis place Baylac 31059 Toulouse cedex CHU-CRTH laboratoire d'Hématologie avenue côte de Nacre 14033 Caen cedex Hôpital Nord Place Victor Pauchet 80054 Amiens cedex CTH immeuble Jean Monnet 30, bd Jean Monnet 44093 Nantes cedex 01 Hôpital Edouard Herriot -CTH- Pav. E 3, place d'Arsonval 69437 Lyon cedex 03 Lab d’hématologieCHU la Miletrie 72 2, av Bertin Saens 34295 Montpellier cedex 05 Hôpital Purpan-CTH Dr Joëlle Faucher-Grassin Dr François Michel 149, rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15 Hôpital de Brabois- rue du Morvan 54511 Lab. d'Hémostase Vandoeuvre les Nancy CHU Timoneservice HématoPédiatrie Dr Valérie Chamouard Bd Bleming 25030 Besançon cedex ave Martin Luter King 87042 Limoges cédex Dr Nathalie Ausias Dr Martine Pennetier rue Alexis Carrel 51092 Reims cedex CHU DupuytrenLab d'Hématologie CHRU C. Nicolle CRTH unité d’hémostase Labo d’Hématologie Dr Edith Fressinaud 5, avenue Foch 29609 Brest cedex 27, rue du Fg St Jacques 75679 Paris cedex 14 Picardie Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 CTH -Laboratoire d'Hématologie CRTH- CHU Hôpital Morvan Hôpital Cochin-CTH Dr Rémi Varin CHU de Lyon – E. Herriot av Henri Le Guilloux 35033 Rennes cedex Dr Isabelle Lopez/ Dr Franck Huet Dr Céline Menat Dr Jeanne Yvonne Borg Rhone-alpes Pharmacie – centre distributeur Hôpital cardiologiquelabo. d'Hématologie CHU de Nantes B.P. 8 35340 La Bouexiere CH Robert Debré Labo d'Hématologie CHU de Rouen Pays de Loire Centre médical Rey Leroux Dr Monique Yilmaz CHU de Marseille Dr Hervé Chambost la Timone Place Raba Léon 33076 Bordeaux cedex CHU Saint Jacques 30, Place Henri Dunant Hématologie 63003 Clermont-Ferrand Pr Jenny Goudemand Dr Annie BorelDerlon 67098 Strasbourg cedex Dr Dominique Hettler HauteNormandie ProvenceAlpes Côte d’azur Hôpital Haute Pierre Pr Durnet Marie-Joseph CHU du Bocage 2, Bd de Lattre de Tassigny Dr. Aline Lazarotti Labo d'hématologie 21034 Dijon cedex CHU de Rennes CHU Necker NordPas de Calais Pr Chopineau/ Mme Jouannet Dr Brigitte Coatmelec CHU Cochin Paris Dr Karine Demesmay Adresse Ville Patio de Cluny Bd du Pr J Leclercq 59037 Lille cedex 1, rue de Germont 76031 Rouen cedex bd Jean Moulin 13385 Marseille cedex 09 bp 577 86021 Poitiers 97233 Schoelcher (Martinique) Facteurs antihémophiliques Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l’hémophilie A et B Évaluation pharmaco-économique 1 Pharmacie Centrale - Centre Hospitalier Universitaire de Besançon Boulevard Fleming - 25030 Besançon Cedex Remerciements : Isabelle Durand Zaleski (Créteil) 1. Introduction grammées, - l’induction d’une tolérance immune (ITI) chez les patients avec allo-anticorps versus traitement conventionnel sans ITI. Sur la base d'une incidence comprise entre 1 et 2 pour 10 000 naissances de sexe masculin, le nombre de patients hémophiles A ou B est estimé en France entre 3 000 et 4 000, dont 2 000 environ sont atteints d’une forme sévère. La mise à disposition dans les années 80 de fractions coagulantes spécifiques d'origine plasmatique, puis plus récemment d'origine recombinante, a profondément modifié la prise en charge de ces patients, permettant : - un recours plus fréquent aux chirurgies orthopédiques réparatrices, - une instauration de prophylaxie primaire ou secondaire, - une induction de tolérance immune, - et une utilisation de facteur VII activé chez les patients présentant des allo-anticorps. Afin d'apporter des éléments de réponse à ces questions, une revue systématique de la littérature a été réalisée après une recherche dans la base de données Medline (mots-clé : "haemophilia, cost"). Seules les études "princeps" traitant des 3 sujets précédemment définis ont été retenues, quel que soit le type d’étude (coût de la maladie, coût-efficacité, coûtbénéfice, coût-utilité). Les coûts sont exprimés dans l’unité monétaire de la publication analysée et ont été convertis selon les taux suivants : 1 $US = 0,85 euros, 1 £ = 1,43 euros, 1$AUS = 0,57 euro, 1 Deutsch Mark = 0,51 euro. 2. Traitement prophylactique versus traitement "à la demande" L’espérance de vie de la population hémophile a ainsi sensiblement été améliorée et est aujourd’hui identique à celle de la population générale. Six études comparant la prophylaxie au traitement à la demande ont été identifiées. De méthodologie hétérogène (analyses de type coûtefficacité, coût de la maladie), ces travaux présentent néanmoins comme particularité commune (exceptée l'étude de Smith et al.) de ne pas être basés sur une modélisation (arbre décisionnel, modèle de Markov…), mais sur des données observationnelles. Trois sont des études pharmaco-économiques analytiques et trois des travaux descriptifs. Toutes suggèrent que la prophylaxie est plus efficace cliniquement mais plus coûteuse que le traitement à la demande. Cette amélioration s’est accompagnée d’une augmentation des dépenses de santé. Selon une étude française multicentrique, le coût direct moyen pour le payeur (assurance maladie) de la prise en charge d'un adulte hémophile sévère est égal à 65 000 euros / an (coût médian = 46 076 euros). À ce coût s'ajoute un absentéisme moyen au travail de 32 jours (17). Les facteurs anti-hémophiliques (FAH) représentent 98 % de ce coût direct. En France, l'hémophilie A est à l'origine d'environ 7000 hospitalisations par an, dont 50 % en centres hospitaliers universitaires (12). Selon le type d'hémophilie et la cause du traitement substitutif (chirurgie majeure / mineure, hémorragie majeure / mineure), les besoins en FAH sont compris entre 5 991 et 32 105 euros / hospitalisation (7). 2.1. Études analytiques 2.1.1. Étude de Szucs Ces données illustrent l'impact économique majeur de l’hémophilie et rendent pertinente une réflexion médico-économique, notamment concernant les 3 aspects suivants : - l’intérêt comparé des stratégies “Prophylaxie” (primaire ou secondaire) et traitement conventionnel “À la demande”, - l’administration des FAH en perfusion continue versus perfusion discontinue au cours des chirurgies pro- Tableau pages 78-79 2.1.1.1. Méthodologie L’étude de Szucs (21) est une analyse coût-efficacité (ACE) allemande, rétrospective et monocentrique. Elle repose sur les données relatives aux critères d'efficacité et aux ressources consommées observées pendant 6 mois au sein d'une cohorte de 50 patients hémophiles A ou B. 73 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Edgar Tissot1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1 et la participation du comité de rédaction Facteurs antihémophiliques Menée selon la perspective de l'assurance-maladie, elle inclut les coûts médicaux directs (hospitalisation, consultation médicale ambulatoire, FAH) et indirects (valorisation de l'absentéisme par la méthode du capital humain). Le critère de jugement est le nombre de saignement articulaire évité. La projection temporelle de l'absentéisme est réalisée à partir des observations issues de patients atteints de polyarthrite. Le nombre de saignement évité est utilisé comme critère de jugement, sans qu’il soit précisé s’il s’agit de saignement articulaire ou de tout type de saignement. Évaluation thérapeutique 2.1.1.2. Résultats 2.1.2.2. Résultats La stratégie “Prophylaxie” présente un rapport coûtefficacité incrémental égal à 2 536 Deutch Marks (DM) par saignement articulaire évité par rapport à la stratégie “Traitement à la demande” (année de référence non précisée). La diminution significative de la consommation des ressources (hospitalisation, consultation ambulatoire) et un moindre absentéisme ne compense pas l'augmentation des besoins en FAH (424 à 469 UI/kg/an dans le groupe “À la demande” versus 1 367 à 1 773 UI/kg/an dans le groupe “Prophylaxie”). La stratégie “prophylaxie” totale et partielle présente un rapport coût-efficacité incrémental par rapport au traitement “à la demande” : 1 380 $US versus 1100 $US (incrémental : 280 $US) par saignement évité. Plus précisément, le traitement prophylactique engendre : - une diminution significative du nombre médian d'événements hémorragiques annuels : 2,8 versus 31,1 ; p < 0,005), - une diminution significative des coûts médicaux directs (fractions coagulantes exceptées). Une description peu détaillée de la cohorte, une valorisation peu précise des ressources consommées et un espace temporel limité rendent délicates l'interprétation et l'extrapolation des résultats. Les coûts indirects sont constants. En revanche, la dépense relative aux médicaments anti-hémophiliques est 4 fois plus élevée dans le groupe “prophylaxie” (72 944 versus 22 112 $US). 2.1.2. Étude de Smith L'analyse de sensibilité démontre que le rapport coûtefficacité est particulièrement peu sensible au coût des fractions coagulantes. Tableau pages 78-79 2.1.2.1. Méthodologie La stratégie “prophylaxie totale” devient dominante lorsque le coût des facteurs est inférieur ou égal à 0,04 $US/UI, pour un coût égal à 0,7 $US/UI dans l'analyse initiale. L’étude de Smith (19) est une ACE multicentrique (11 centres d'Amérique du Nord) menée selon une perspective sociétale. Elle combine : - les données issues du suivi prospectif, sur une durée médiane de 26 mois, de 117 enfants hémophiles A sévères sans inhibiteur : 90 enfants avec traitement conventionnel et 27 en prophylaxie secondaire pendant au moins 6 mois, - et une modélisation prospective de la prise en charge de ces enfants jusqu'à l'âge de 50 ans. 2.1.3. Étude de Miners Tableau pages 78-79 2.1.3.1. Méthodologie L’étude de Miners (15) repose sur l'analyse rétrospective des données du suivi clinique entre 1980 et 1995 de 47 hémophiles adultes ou enfants, atteints d’hémophilie A ou B ou de maladie de Willebrand. Il s’agit d’une ACE anglaise menée selon le point de vue du payeur. Les patients nés après 1979 sont considérés comme des enfants. Seuls les coûts des FAH (0,3 £/UI) actualisés au taux annuel de 6 % sont pris en compte. Le critère de jugement est le nombre de saignement articulaire évité. Trois modes de prise en charge ont été modélisées : - une prophylaxie secondaire totale entre l'âge de 3 ans et l'âge de 50 ans, - une prophylaxie secondaire partielle entre 3 et 20 ans, - un traitement à la demande. Cette modélisation repose sur cinq hypothèses fortes : - la prophylaxie primaire prévient totalement la dégénérescence articulaire, - en cas de prophylaxie entre 3 et 20 ans, les atteintes articulaires n'apparaissent qu'après l'âge de 20 ans, - seuls les patients traités à la demande subissent des chirurgies orthopédiques, - la fréquence des saignements et l'utilisation des ressources médicales est constant entre 20 et 50 ans, - le coût d'une prophylaxie primaire est égal à celui de la prophylaxie secondaire. 2.1.3.2. Résultats Aussi bien chez les adultes que chez les enfants, l’instauration d’une prophylaxie est associée à : - une diminution du nombre médian de saignement annuel : . 37 versus 13 saignements chez les adultes, . 21 versus 11 chez les enfants. - une augmentation des besoins médians en FAH : . 560 UI/kg/an versus 1935 UI/kg/an chez les adultes, . 1974 UI/kg/an versus 2967 UI/kg/an chez les enfants. Les coûts pris en compte sont : - les coûts directs : médicaments, journées d'hospitalisation, visite médicale, transport, - et les coûts indirects : perte de productivité liée à l'absentéisme. Ces coûts sont actualisés au taux de 5 % (année de référence : 1993). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Comparé au traitement conventionnel, la prophylaxie a un rapport coût-efficacité incrémental égal à 547 £ par saignement articulaire évité. 74 Facteurs antihémophiliques Cette étude présente l’intérêt théorique d’associer une analyse de sensibilité univariée sur 4 paramètres : le coût unitaire des FAH, le taux d’actualisation, les besoins en FAH et le nombre d’événements hémorragiques. Si les analyses menées sur les 2 derniers paramètres ont un intérêt limité (basées sur les valeurs minimales et maximales observées), il est observé que pour un prix unitaire des FAH plus proche de la situation actuelle (0,56 £/UI), le rapport coûtefficacité incrémental augmente significativement (1028 £/saignement évité). D’autre part, en l’absence d’actualisation des coûts, le rapport est égal à 750 £ par saignement évité. Le coût de chaque stratégie est valorisé selon la perspective du financeur public et inclut les hospitalisations (valorisation selon les "Diagnosis Related Groups"), en distinguant les coûts engendrés par : - les séjours médicaux, - les séjours chirurgicaux, - les fractions coagulantes, - la perte de productivité (valorisée selon le salaire moyen du patient ou d’un des parents pour les enfants). 2.1.4. En résumé 2.2.1.2. Résultats Ces trois premières études constituent de véritables analyses de type coût-efficacité, dont le résultat est exprimé par un ratio. Les résultats sont convergents : la prophylaxie est une stratégie plus efficace et plus coûteuse que le traitement à la demande. Le prix à payer pour éviter un saignement ou un saignement articulaire varie entre 782 et 1 297 euros selon la perspective adoptée. Aucune des études ne répond à l’ensemble des critères de qualité d’une étude pharmaco-économique. Ainsi, il est regrettable, que : - le critère de jugement soit toujours un critère intermédiaire, plus ou moins différent (saignement, saignement articulaire) et ne soit jamais clairement défini, - la population étudiée soit hétérogène (adulte/ enfant, hémophilie A/B, sévère/modérée), - le schéma posologique de la prophylaxie ne soit pas clairement précisé. Ce dernier point est particulièrement important, en raison de la part importante des FAH dans le coût d’une prophylaxie, sachant qu’une adaptation posologique individuelle ou une administration en continue afin de maintenir un taux résiduel de FVIII supérieur à 1 % sont associées à une réduction significative des besoins (4, 11). Aucun des travaux rapportés ne dispose d’un recul suffisant pour adopter un critère de jugement plus représentatif de l’intérêt théorique d’un traitement prophylactique (diminution de l’atteinte fonctionnelle). Enfin, le critère de jugement est spécifique de l’hémophilie, rendant impossible la comparaison avec d’autres pathologies. Quel que soit l’âge ou la gravité de l’atteinte articulaire, les résultats suggèrent que la “prophylaxie totale” est associée à une réduction des coûts liés aux hospitalisations et à l’absentéisme : - “traitement à la demande” : 1 571 $US/an/patient, - “prophylaxie partielle” : 2 244 $US/an/patient, - “prophylaxie totale” : 811 $US/an/patient. Néanmoins, cette "économie" ne compense pas l’augmentation massive des besoins en FAH, estimés à : - “traitement à la demande” : 30 820 $US/an/patient, - “prophylaxie partielle” : 79 639 $US/an/patient, - “prophylaxie totale” : 87 865 $US/an/patient. 2.2.2. Étude de Kavakli Tableau pages 78-79 2.2.2.1. Méthodologie Kavakli (13) rapporte l’efficacité clinique et radiologique d’un traitement prophylactique (20 à 50 UI/kg x 2/semaine) chez 7 enfants (âge moyen : 5 ans) hémophiles A ou B sévères suivi pendant 14 mois. Malgré le faible effectif de l'échantillon, cette étude présente l'intérêt d'être issue d'un pays (Turquie) où l'accès aux soins est sensiblement inférieur à celui des pays d'Europe de l'Ouest. La comparaison au traitement conventionnel à la demande est menée selon une méthode “avant/après”, les patients étant pris comme leur propre témoin. Deux critères de jugement complémentaires, mais intermédiaires, sont utilisés, sans être clairement définis : épisode hémorragique évité et saignement articulaire évité. Complétant ces études pharmaco-économiques analytiques, trois travaux descriptifs ont été recensés dans la littérature. 2.2.2.2. Résultats 2.2. Études descriptives La prophylaxie semble (absence de test statistique) être associée à une diminution du nombre annuel moyen : - d’épisodes hémorragiques : 10,5 ± 3,2 versus 4,5 ± 3,6, - et de saignements articulaires : 5,1 ± 1,7 versus 1,7 ± 1,8. 2.2.1. Étude de Bohn Tableau pages 78-79 2.2.1.1. Méthodologie L’étude de Bohn (2) est une analyse descriptive des ressources médicales consommées par les patients adultes hémophiles A sévères inclus dans l’étude prospective multicentrique américaine "Orthopedic Outcomes Study" (1). Les 831 patients inclus ont été stratifiés en 3 groupes : En contre-partie, les besoins en FAH sont respectivement égaux à 2 073 UI/kg/an pour un traitement conventionnel et 3 489 UI/kg/an pour une prophylaxie. 75 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique - “traitement à la demande”, - “prophylaxie partielle” (6 à 45 semaines/an), - “prophylaxie totale” (plus de 46 semaines/an). Facteurs antihémophiliques Ces données permettent d’estimer le rapport coûtefficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande, en ne prenant en compte que le coût des FAH (0,8 euros/UI) : 3 776 euros par épisode hémorragique évité chez un enfant de 20 kg. - 13 768 euros (dont 50 % consacrés aux FAH) pour un patient traité en prophylaxie. Il faut souligner la très forte dispersion des coûts qui, associée à des échantillons de petites tailles, rend l’interprétation des résultats délicate. Ces éléments permettent d’estimer que le rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande est égal à 2 305 euros/saignement articulaire évité. 2.2.3. Étude de l’"European Hemophilia Study Group " Évaluation thérapeutique Tableau pages 78-79 2.2.4. En résumé 2.2.3.1. Méthodologie Ces trois travaux descriptifs, loin de constituer des analyses pharmaco-économiques ad hoc, illustrent parfaitement l’impact d’un traitement prophylactique sur les besoins en FAH : ceux-ci sont multipliés par un facteur 2 ou 3. Le calcul du rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande réalisé à partir des données présentées dans ces études (2 305 à 7 740 euros / saignement évité) débouche sur des résultats largement supérieurs à ceux rapportés dans les 3 études précédentes. L’étude de " l’European Hemophilia Study Group " (18, 21) est une large étude, analytique et descriptive européenne menée en 1995. Elle inclut des patients adultes hémophiles A ou B, sévères ou modérés, issus de 10 pays européens. Parallèlement à l’obtention de données épidémiologiques sur la prise en charge des hémophiles, son objectif est de comparer la fréquence des saignements articulaires et les ressources médicales consommées (FAH, journées d’hospitalisation, consultations médicales chez un généraliste, consultations médicales en centre spécialisé) et non médicales (journées d’absentéisme) selon le type de traitement, “à la demande” versus “prophylaxie”. La prophylaxie est définie comme l’injection de FAH deux à trois fois par semaine. 2.3. Conclusion Cette revue de la littérature relative à l’intérêt pharmaco-économique de la prophylaxie démontre sans ambiguïté que cette stratégie est plus efficace, mais plus coûteuse que le traitement “à la demande”. 2.2.3.2. Résultats Les premiers résultats préliminaires rapportés en 1998 (20), après l’inclusion de 566 patients, ont été les suivants : - nombre moyen de saignement : . patients “à la demande “ : 8,8, . patients “prophylaxie“ : 3,1, différence significative, - besoins moyens en FAH . patients “à la demande “ : 38,3 UI/kg/semaine, . patients “prophylaxie“ : 68,6 UI/kg/semaine, différence significative. Il faut souligner l’hétérogénéité et l’absence de définition des critères de jugement utilisés (saignement évité, saignement articulaire évité) permettant d’expliquer en partie la variabilité des ratio coût-efficacité. Cette variabilité étant aussi due aux types de coûts pris en compte dans les études et aux pratiques médicales (posologies des traitements à la demande et des traitements prophylactiques). De plus, en raison de l’inclusion de populations hétérogènes, aucune donnée ne permet de définir chez quel type de patient le rapport coût-efficacité est optimal. D’une manière générale, les études présentent toutes d’importants biais méthodologiques, liés aux caractéristiques de la maladie, rendant son évaluation pharmaco-économique particulièrement délicate (3, 8). Les autres ressources ne varient pas significativement et n’ont pas été valorisées. Sur la base de 0,8 euros/UI et, comme précédemment, en ne prenant en compte que les FAH, le ratio coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement “à la demande” est égal à 7 740 euros par saignement articulaire évité. — Premièrement, la nature de la maladie ne permet pas de mener des études prospectives randomisées garantissant un fort niveau de preuve, source de validité interne en pharmaco-économie. Des résultats récents issus du suivi de 1005 patients (670 dans le groupe “à la demande” et 335 dans le groupe “prophylaxie”) confirment ces premières données (18) : - nombre moyen de saignement articulaires : . patients “à la demande “ : 7,7 ± 11,1, . patients “prophylaxie“ : 3,4 ± 6,3, p = 0,0001, - besoins moyens en FAH . patients “à la demande “ : 1 224 ± 2 355 UI/kg/an, . patients “prophylaxie“ : 3 208 ± 2 790 UI/kg/an, p = 0,0001. — Deuxièmement, il n’est pas possible d’obtenir un suivi à long terme en raison de l’évolution longue et chronique de l’hémophilie et du faible nombre de patients atteints. Or un suivi à long terme est le seul moyen d'obtenir, d'une part un critère de jugement final et non plus intermédiaire, et d’autre part de données épidémiologiques solides. — Troisièmement, la complexité de la prise en charge et la chronicité de la maladie ne facilite pas l’évaluation des coûts directs ou indirects. Ainsi, si les 3 ACE présentées ont inclus les coûts indirects liés à l’absentéisme scolaire ou au travail, aucune n’a recensé, par exemple, l’aménagement du cadre de vie, le recours à des employés de maison, des aides médicales à domicile. Les autres éléments ne varient pas selon le type de prise en charge. D’après la valorisation des ressources consommées par les patients inclus dans les centres français, le coût total annuel est de : - 3 857 euros (dont 30 % consacrés aux FAH) pour un patient traité “à la demande”, Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 76 Facteurs antihémophiliques — Quatrièmement, aucune étude n’a inclus de données relatives à la qualité de vie, à la mesure de l’utilité, alors que l’hémophilie est associée à une altération majeure de la qualité de vie (16, 22). Sur ces deux aspects, la littérature est peu contributive car peu abondante. En dehors des deux études descriptives citées précédemment (5, 10), seules deux autres analyses ont été identifiées. — Cinquièmement, l’origine des médicaments antihémophiliques, plasmatique ou recombinante, ne constitue jamais un facteur d’ajustement, alors qu’il semblerait intéressant d‘inclure une modélisation des conséquences économiques de l’utilisation des deux types de médicaments (risque viral résiduel, risque d’apparition d’allo-anticorps…). 3.3.1. Traitement par FVIIa versus autres facteurs anti-hémophiliques 3.3.1.1. Méthodologie Cette étude a inclus 6 enfants (âge moyen = 14 ans), hémophiles A ou B, présentant un taux d’inhibiteurs > 10 UB. L’efficacité clinique, le coût médical direct et l’utilité du FVIIa ont été évalués sur deux périodes de 6 mois, l’une prospective, l’autre rétrospective, puis comparés au traitement suivi par chaque patient, avant le FVIIa (FVIII porcin, complexe prothrombinique activé, haute dose de FVIII). Le coût médical direct, déterminé selon le point de vue de l’assurance maladie, inclut les FAH, la consultation médicale, les soins infirmiers, l’hospitalisation, la kinésithérapie, l’aide à domicile et l’appareillage orthopédique. Il est exprimé en dollars australiens ($Aus). L’utilité a été mesurée à l’aide de l’outil reconnu EuroQol. 3. Prise en charge des patients présentant des inhibiteurs 3.1. Généralités L’apparition d’un allo-anticorps anti-FVIII ou anti-FIX complique sérieusement la prise en charge thérapeutique des patients. Cette complication immunologique a pour conséquence : - la péjoration du pronostic : le risque de décès est environ 5 fois plus élevé en présence d’inhibiteurs qu’en l’absence, - l’augmentation significative d’un facteur 2 ou 3 du coût de la maladie, en ne prenant en compte que les FAH (5, 10). 3.3.1.2. Résultats Les résultats sont exprimés en QALY gagnées. Selon cette étude, le FVIIa présente un coût moyen supérieur à celui des autres traitements (109 607 versus 94 657 $Aus), pour une utilité meilleure (0,47 versus 0,11). Le rapport coût-utilité incrémental de cette stratégie, égal à 51 533 $Aus / QALY gagnée, est largement acceptable selon les auteurs. 3.2. Intérêt du facteur VIIa La mise à disposition au milieu des années 90 du FVIIa (NOVOSEVEN®) a également engendré une croissance des coûts de traitement. Cette spécialité est indiquée dans les accidents hémorragiques et interventions chirurgicales chez les patients ayant une hémophilie constitutionnelle ou acquise avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs de coagulation VIII ou IX de titre > 10 unités Bethesda (UB) ou chez les patients avec un titre inhibiteur < 10 UB chez lesquels une forte réponse anamnestique au facteur VIII ou au facteur IX est prévisible. 3.3.1.3. En résumé Malgré des limites (effectif faible, absence d’analyse de sensibilité, courte durée de suivi, hétérogénéité des traitements de référence), cette étude présente l’avantage d’explorer la notion de qualité de vie, c’est à dire la préférence des patients, dimension fondamentale en hémophilie. Par ailleurs, le critère de jugement retenu est non spécifique à l’hémophilie, ce qui permet la comparaison avec d’autres programmes de santé. Sur la base de l’analyse rétrospective du suivi de 144 patients hémophiles sévères A ou B entre 1988 et 1998 dans un Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie français, et en dehors de tout contexte de tolérance immune, Goudemand estime que le coût de traitement (FAH uniquement) des patients avec un inhibiteur > 10UB est passé de 56 262 euros/an à 186 482 euros/an. 3.3.2. Tolérance immune versus autre stratégie 3.3.2.1. Méthodologie Le seul travail publié évaluant l’intérêt de l’induction d’une tolérance immune (ITI) par rapport à une prise en charge conventionnelle “à la demande” avec des FAH alternatifs (FVIII porcin, complexe prothrombinique activé) est une ACE basée sur une modélisation, associant arbre décisionnel et modèle de Markov (6). Les probabilités de transition entre : - les 3 branches de l’arbre : efficacité totale de l’ITI (100 UI/kg/j pendant 420 jours), efficacité partielle et échec de l’ITI, - et entre les 7 états de santé différents du modèle de Markov, placé à l’issu de chaque branche, sont issus de la littérature. (suite page 80) 3.3. Analyses pharmaco-économiques du traitement de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs A la vue de ces données descriptives, l’analyse pharmaco-économique du traitement de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs peut se faire selon deux axes : - déterminer le médicament (FVIII porcin, FVIIa, complexe prothrombinique activé) présentant le meilleur profil, - analyser l’intérêt de l’instauration d’un régime de tolérance immune. 77 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique L’intérêt du FVIIa par rapport aux autres FAH a été évalué par le biais d’une analyse coût-utilité (9). Facteurs antihémophiliques Tableau : Études pharmaco-économiques Auteur (Réf) Évaluation thérapeutique Szucs 1996 (21) Smith 1996 (19) Miners 1998 (15) Bohn 1998 (2) Kavakli 1997 (13) Szucs 1998 (20) Schramm 1998 (18) Point de vue Assurance maladie (Allemagne) Société (Amérique du nord) Assurance maladie (Angleterre) Société (Angleterre) — — — Type d’étude Analyse coûtefficacité Population cible Hémophilies A et B Adulte et enfant Origine des données Recueil rétrospectif monocentrique sur 6 mois Coûts pris en compte Directs : - FAH - Hospitalisation - Consultation médicale ambulatoire Indirects : Absentéisme (capital humain) Directs : - FAH - Hospitalisation - Consultation médicale ambulatoire Analyse coûtefficacité Hémophile A sévère sans inhibiteur Enfant Recueil rétrospectif multicentrique sur 26 mois Analyse coûtefficacité Hémophilies A et B sévère Maladie de Willebrand sévère Adulte et enfant Recueil rétrospectif monocentrique sur 15 mois Directs : FAH Analyse coûtde la maladie Hémophilie A sévère Adulte et enfant Recueil prospectif Etude clinique multicentrique " Orthopedic Outcomes Study " Directs : - FAH - Hospitalisation - Consultation médicale ambulatoire Indirects : Absentéisme (salaire moyen) Analyse coûtde la maladie Hémophilies A et B Enfant Recueil rétrospectif monocentrique sur 14 mois Analyse coûtde la maladie Analyse coûtde la maladie Hémophilies A et B Adulte et enfant Hémophilies A et B Adulte et enfant FAH : facteurs anti-hémophiliques Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 78 Indirects : Absentéisme (capital humain) Consommation de FAH Recueil rétrospectif multicentrique sur 6 mois Consommation de ressources médicales (FAH, journées d’hospitalisation, consultations médicales chez un généraliste, consultations médicales en centre spécialisé) et non médicales (journées d’absentéisme) Recueil rétrospectif multicentrique sur 6 mois Consommation de ressources médicales (FAH, journées d’hospitalisation, consultations médicales chez un généraliste, consultations médicales en centre spécialisé) et non médicales (journées d’absentéisme) Facteurs antihémophiliques Coût par saignement articulaire évité Coût par saignement évité Coût par saignement articulaire évité Coût de trois stratégies différentes : - prophylaxie totale, - prophylaxie partielle, - traitement “à la demande” Coût de trois stratégies différentes : - prophylaxie totale, - prophylaxie partielle, - traitement “à la demande” Nombre moyen de saignements articulaires Nombre moyen de saignements articulaires Conclusion CNHIM Résultats 2 536 Deutsch Mark par saignement articulaire évité - 1 380 $US par saignement évité pour une prophylaxie entre l'âge de 3 et 50 ans - 1 100 $US par saignement évité pour une prophylaxie entre l'âge de 3 et 20 ans 547 £ par saignement articulaire évité Coût totaux (hors FAH) : - prophylaxie totale : 811 $US/an/patient - prophylaxie partielle : 2244 $US/an/patient - à la demande : 1571 $US/an/patient Coût FAH : - prophylaxie totale : 87 865 $US/an/patient - prophylaxie partielle : 79 639 $US/an/patient - à la demande : 32 391 $US/an/patient Moyenne d’épisodes hémorragiques : - Prophylaxie : 10,5/an, - “A la demande” : 4,5/an. Consommation en FAH : - Prophylaxie : 3489 UI/kg/an, - A la demande : 2073 UI/kg/an. Nombre moyen de saignements articulaires par patient : - Prophylaxie : 3,1, - “A la demande” : 8,8. Consommation FAH : - Prophylaxie : 68,6 UI/kg/semaine, - “A la demande” : 38,3 UI/kg/semaine. Nombre moyen de saignements articulaires par patient : - Prophylaxie : 3,4, - “A la demande” : 7,7 Consommation FAH : - Prophylaxie : 3208 UI/kg/an - “A la demande” : 1224 UI/kg/an. 79 - Absence d'analyse de sensibilité - Sévérité de la maladie non précisée Analyse de sensibilité univariée sur : - le coût unitaire des médicaments, - le taux d'actualisation. Analyse de sensibilité univariée sur : - le coût unitaire des FAH, - le taux d’actualisation, - le nombre de saignement - et les consommations de FAH Non renseigné Extrapolation du rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande sur la base d’un coût unitaire des FAH égal à 0,8 euros/UI : 3 776 euros par épisode hémorragique évité chez un enfant de 20 kg. Extrapolation du rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande sur la base d’un coût unitaire des FAH égal à 0,8 euros/UI : 7 740 euros par saignement articulaire évité. Extrapolation du rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande : 2305 euros par saignement articulaire évité. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Critères d’efficacité Facteurs antihémophiliques (suite de la page 80) Évaluation thérapeutique Le coût (actualisé au taux de 3 %) de l’ITI et des stratégies thérapeutiques, clairement définies, associées aux états de santé inclus dans le Markov, ne comprennent que le coût des FAH. un impact économique majeur. Face à ce constat, la conduite d’analyses pharmacoéconomiques complémentaires est une priorité, associée à la collecte de données épidémiologiques exhaustives, garantissant à long terme l’efficience de la prise en charge des patients hémophiles. La constitution récente du réseau “France Coag” devrait permettre d'atteindre ces objectifs. La durée de chaque cycle du Markov est de 1 an, et le modèle a " tourné " jusqu’au décès (état absorbant) des patients. Le modèle a été appliqué à des patients fictifs, y entrant à l’âge de 5 ans. 3.3.2.2. Résultats Selon ce modèle complexe, l’ITI est une stratégie dominante par rapport au traitement conventionnel à la demande. D’une part, elle est associée à une augmentation de l’espérance de vie (64,7 versus 60,1 ans). D’autre part, son coût total est inférieur (2,9 versus 4,6 millions de $US). Références bibliographiques 1 - Aledort LM, Haschemeyer RH, Pettersson H. A longitudinal study of orthopedic outcomes for severe factor VIII deficient hemophiliacs. J Int Med 1994 ; 236 : 391-399. 2 - Bohn RL, Avorn J, Glynn RJ, Choodnovskiy I, Haschemeyer R, Aledort LM. Prophylactic use of factor VIII: an economic evaluation. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 932-7. 3 - Bohn RL, Colowick AB, Avorn J. Probabilities, costs and outcomes: methodological issues in modelling haemophilia treatment. Haemophilia 1999 ; 5 : 374-7. 4 - Carlsson M, Berntrop E, Björkman S, Lethagen S, Ljung R. Improved cost-effectiveness by pharmacokinetic dosing of factor VIII in prophylactic treatment of haemophilia A. 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Treatment of patients with inhibitors : cost issues. Haemophilia 1999 ; 5 : 397-401. 11 - Gruppo RA. Prophylaxis for hemophilia: state of the art or state of confusion ? J Pediatr 1998 ; 132 : 915-17. 12 - Jasso-Mosqueda JG, Omnès LF, Gomez E, Losa N, Chicoye A, Durand-Zaleski I. Description de la prise en charge de l'hémophilie sévère de type A par le Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information : intérêts et limites. Journal d'Economie Médicale 2000 ; 18 : 323-30. 13 - Kavakli K, Nisli G, Aydinok Y, Öztop S, Cetingül N, Aydogdu S, Yalman O. Prophylactic therapy for hemophilia in a developing country, Turkey. Pediatr Hematol Oncol 1997 ; 14 : 151-9. 14 - Mariani G, Kronr B. Immune tolerance in hemophilia and inhibitors: a cost analysis. Transfusion 2000 ; 40 : 495-6. 15 - Miners AH, Sabin CA, Tolley KH, Lee CA. Assessing the effectiveness and cost-effectiveness of prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia and severe von Willbrand’s disease. J Intern Med 1998 ; 244 : 515-522. 16 - Miners AH, Sabin CA, Tolley KH, Jenkinson C, Kinds P, Lee CA. Assessing health-related quality-of-life in individuals with haemophilia. Haemophilia 1999 ; 5 : 378-85. D’après l’analyse de sensibilité univariée, le modèle est peu sensible au taux de réussite d’une ITI, au prix unitaire des FAH, au schéma posologique de l’ITI et au taux d’actualisation. 3.3.2.3. En résumé Cette étude constitue l’un des premiers travaux reposant sur une modélisation et un espace temporel suffisant. L’efficacité d’une ITI dépend de 3 facteurs : - le titre de l’inhibiteur à l’instauration, - le délai entre le diagnostic et le traitement, - la posologie de l’ITI (14). Aussi, l’absence dans le modèle d’événements graves pouvant survenir lors d’une ITI ne peut qu’être regrettée, notamment la possible morbi-mortalité d’origine infectieuse ou thrombo-embolique engendrée par des injections quotidiennes sur un accès vasculaire central, ou la nécessité d’un ajustement sur le profil des patients. 4. Perfusion continue versus perfusion discontinue La recherche bibliographique n’a pas identifié de travaux publiés traitant de ce sujet. 5. Conclusion Cette revue de la littérature révèle un paradoxe. A l’exception des études descriptives de type coût de la maladie, peu d’analyses pharmaco-économiques (coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative à l’hémophilie sont disponibles. Les études comparant différentes stratégies ne répondent pas parfaitement aux recommandations pour la réalisation d'évaluation pharmaco-économiques. Les seuls éléments comparatifs mis à disposition reposent sur des critères de jugement intermédiaires et non définis, suggérant que la société dépense entre 782 et 7 740 euros pour éviter un saignement. Aucun élément ne permet d’argumenter en faveur de tel ou tel type de médicaments anti-hémophiliques, plasmatiques ou recombinants, alors que cette pathologie a Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 80 Facteurs antihémophiliques 20 - Szucs TD, Öffner A, Kroner B, Giangrande P, Berntorp E, Schramm W. Resource utilisation in haemophiliacs treated in Europe: results from the European Study on Socioeconomic Aspects of Haemophilia Care. Haemophilia 1998 ; 4 : 498-501. 17 - Molho P, Rolland N, Lebrun T, Dirat G, Courpied JP, Croughs T, Duprat I, Sultan Y and the French Study Group. Epidemiological survey of the orthopaedic status of severe haemophilia A and B patients in France. Haemophilia 2000 ; 6 : 23-32. 18 - Schramm W, Royal S, Kroner B, Berntorp E, Giangrande P, Ludlam C, Gringeri A, Berger K, Szucs T. Clinical outcomes and resource utilization associated with haemophilia care in Europe. Haemophilia 2002 ; 8 : 33-43. 19 - Smith PS, Teutsch SM, Shaffer PA, Rolka H, Evatt B. Episodic versus prophylactic infusions for hemophilia A : a cost-effectiveness analysis. J Pediatr 1996 ; 129 : 424 - 31. 22 - Trippoli S, Vaiani M, Linari S, Longo G, Morfini M, Messori A. Multivariate analysis of factors influencing quality of life and utility in patients with haemophilia. Haematologica 2001 ; 86 : 722-8. Hemophilia A and B: substitution treatments with factor VIII and factor IX Hemophilia is a sex-related recessive transmission hemorrhagic disease due to a deficiency in factor VIII (hemophilia A), and in factor IX (hemophilia B). Antihemophilic factors include factor VIII concentrates, recombinant factor VIII, two factor IX concentrates and one recombinant factor IX. In France hospital pharmacists have responsibility for stable blood derivatives. The French reglementation concerning these drugs and the ways of making them are treated. There are presently in France 4500 hemophilic patients, and 2000 of them have a severe form. Factors VIII and IX are indicated in the prevention and the treatment of hemorrhages in hemophilic A and B patients respectively. The dose and the frequency of the drug injections are adapted to each patient according to the clinical efficacy and the antihemophilic factor plasmatic level. They have greatly improved the duration and the quality of life of these patients. Factor VIII or factor IX antihemophilic globulin inhibitors outbreak is the most severe complication of these treatments. Hypersensibility is a contraindication. The main objective of the treatment is to avoid spontaneous bleedings. Pharmacoeconomic studies in this field – cost-efficacy, cost-utility, cost-benefit - are very few. Key words : antibodies, facteur VIII, Bayer® /HELIXATE NEXGEN®, MONOCLATE®, BENEFIX®, BETAFACt®, FACTANE®, facteur IX, hemophilia, KOGENATE MONONINE®, prion, RECOMBINATE®, REFACTO®, review, virus. 81 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique 21 - Szucs TD, Schramm W. The economics of replacement therapy. Häemostaseologie 1996 ; 16 : 291-5.