Place de la greffe de pancréas ou d`îlots de Langerhans associée à

Greffe combinée de Poumon et d’Ilots
pancréatiques dans la Mucoviscidose
Etude Pilote PIM
Laurence Kessler
Service d’endocrinologie, diabète et maladies
métaboliques – CRCM Alsace
Hôpitaux Universitaires - Strasbourg
Histoire naturelle de la
mucoviscidose
Survie actuarielle (%)
Transplantation pulmonaire
Impact du diabète
MEDIANE DE SURVIE
7,9 ans
100
75
50
1. Pas de diabète
2. Diabète
après greffe
76,2%
3. Diabète avant greffe
55,8%
25
0
1 an
5 ans
(Agence de Biomédecine, 2008)
(Hadjiliadis D et al, clin Transplant, 2005, 6, 773-8)
Le diabète de la mucoviscidose
une situation métabolique difficile

Physiopathologie de la maladie
– Diabète insulino-prive
– Anomalies de la sécrétion de glucagon
– Insulino-résistance

Contexte de dénutrition et alimentation variable

Effet diabétogène des traitements immuno
suppresseurs dose dépendante

Insuffisance rénale évolutive
La solution biologique est une
alternative envisageable

Production continue autorégulée d’insuline

Greffon pulmonaire et pancréatique issus du
même donneur donc limitant l'immunisation dans
le système HLA

Une seule et même immunosuppression
– Greffe combinée poumon et pancréas
– Greffe combinée poumon et îlots pancréatiques
Greffe combinée poumon
Pancréas




Correction du déficit
pancréatique exocrine et
endocrine
Insulino indépendance
durable
Intervention abdominale
Complications
chirurgicales
– Thrombose vasculaire
– Péritonite, abcés
(JA Fridell et al. J. of Cystic Fibrosis 2008)
Ilots pancréatiques





Correction du déficit
endocrine
Restauration d’une normo
glycémie en absence
d’hypoglycémie
Recours à un traitement
insulinique à faible dose
Pas d’intervention
chirurgicale abdominale
Anesthésie locale
(L Kessler et al. J. Transplantation 2008)
Les données actuelles de la
greffe combinée poumon îlots
4 observations cliniques
 1 observation historique en 1993 (Genève)

– Injection des îlots par voie chirurgicale dans le
même temps que la greffe pulmonaire

3 observations récentes (Strasbourg: 2, Genève: 1)
– Injection des îlots par voie portale
– Dans la semaine qui suit la greffe pulmonaire
La technique
Greffe bi pulmonaire
Extubation
Prélèvement du bloc
bi-pulmonaire et du
pancréas chez le
même donneur
Diminution de l’immunosuppression
Isolement et
culture des îlots
Greffe Ilots pancréatiques
Caractéristiques des patients
Patient n°
Centre
Sex
Age (year)
Mutation
1
G
M
33
∆ 508
2
G
M
25
∆ 508
3
STG
M
20
R553X/244-245
4
STG
M
31
∆ 508
Diabetes duration
(year)
13
18
14
21
Total number of
grafted islet (IEQ)
232 000
215 000
149 000
234 000
IEQ/Kg
Purity (%)
Stimulation index
Islet culture (day)
4 146
0
3 870
3
3 310
70
6
5
4 680
5
5
7
Evolution patient N°1: greffe en 1994
Paramètres
VEMS L/s (%)
Moyenne des
glycémies (mmol/L)
Besoins en
insuline (U/J)
C peptide à jeun
(nmol/L)
HbA1c (%)
Nb. hypo /sem
Pré
0,4
(11%)
9,1±2,8
0,5 ans
3,1
6(82%)
±1,2
2 ans
15 ans
3,0
3,3
(80%)
(84%)
5,8
± 0,9 5,4+0,7
102 ±13
60 ± 2
66 ± 2
44+8
0,12
1,5
0,6
1,4
8,4
3
6,8
0
5,2
0
5,2
0
(Tschopp JM et al, Chest, 1997, 6, 1685-7)
Evolution patient N°2: greffe en juillet 2003
Paramètres
Pré
6 mois
12 Mois
VEMS L/s
(%)
0,6
(18%)
3,4
(75%)
0,8
(20%)
Moyenne des
glycémies
(mmol/L)
8,1±2,8
9 ±1,2
8,7±3,1
Besoins en
insuline (U/J)
32±8
C peptide à
jeun (nmol/L)
0,46
1,5
0,52
HbA1c (%)
8,2
6,8
9,3
3
0
0
Nb. hypo /sem
 Episode de rejet

60 ± 8
68±12


pulmonaire à
répétition
Traitements par
bolus de corticoïde
Retransplantation
pulmonaire en
juillet 2004
Décès octobre 2008
Patient N°3: greffe 29 Oct et 4 Nov 2007
(L/min)
VEMS
4,00
(µg/L)
3,00
2,00
1,00
Infection à VRS
et coronavirus
0
0
(%)
12,0
3
6
9
12 15 18 22
0
(UI/J)
100
80
60
40
20
0
8,0
4,0
0
(Kessler L et al, Transplantation, 2008)
3
6
9 12 15 17 22
(mois)
HbA1c
0 3 6 9 12 15 17 22
PEPTIDE C
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0
Besoins en insuline
Arrêt des
injections
TS
0 3 6 9 12 15 17 22
(mois)
Patient n°4: greffe 11 et 18 mars 2008
(L)
(µg/L)
VEMS
3,00
2,25
1,50
1,50
1,00
0,75
0,50
0
0
0
3
6
9
PEPTIDE C
2,00
0
12 18
3
6
9 12 18
(mois)
(%)
(UI/J)
HbA1c
12,0
8,0
Besoins en insuline
120
Arrêt des
injections
80
4,0
40
0
0
0
3
6
9 12 18
(mois)
0
3
6
9 10 12 18
Bilan

La greffe combinée poumon îlots permet de
corriger l’atteinte respiratoire et de contrôler le
diabète de la mucoviscidose

L’injection intra portale percutanée des îlots
n’alourdit pas la morbidité chirurgicale

La greffe d’îlots à partir du même donneur ne
permet pas d’obtenir une insulino indépendance

Les corticoïdes à forte dose ont un effet délétère
sur les îlots
Hypothèse

A court terme, la restauration d’une sécrétion
endogène d’insuline devrait améliorer le contrôle
glycémique et diminuer la morbidité post-op

Un recul prolongé et des études sur un plus grand
nombre de patients sont nécessaires pour évaluer
son efficacité à plus long terme
Greffe combinée de Poumon et d’Ilots
pancréatiques dans la Mucoviscidose

Schéma de l’étude: étude pilote interventionnelle
ouverte non contrôlée prospective multicentrique
(Strasbourg, Grenoble, Lyon, Genève)

Objectif principal : Evaluer l’efficacité métabolique
d’une greffe d’îlots pancréatiques associée à une
greffe bi-pulmonaire chez le patient atteint de
mucoviscidose au sein du réseau GRAGIL
Groupe
Rhin- Rhône
Nancy
Strasbourg
Alpes Genève
Greffe
Ilots
Besançon
Dijon
Genève
Lyon
Grenoble
Montpellier
Langerhans
. (Benhamou, GRAGIL,Diabetologia, 2001, 44, 859-864)
Critères d’inclusion
patients de plus de 18 ans, atteints de
mucoviscidose
 en attente de greffe pulmonaire
 ayant une fonction pancréatique endogène
altérée (C peptide < 0,5 µg/L et/ou absence
de stimulation du C peptide sanguin par le
glucagon) et
 un diabète non contrôlé par une insulino
thérapie intensive (HbA1c>7%).

Déroulement de l’essai
Prélèvement
des poumons +
Transplantation
DONNEUR
COMMUN
Prélèvement du
pancréas
J0
Traitement immuno suppresseur à définir
Greffe d’îlots
de
Langerhans
> 3000 IEQ/
kg
J 5-7
Suivi des patients
M 1,
2,3 ....
Fin de l’étude
1 an
Critère de jugement
Principal: ∆ C peptide sanguin /glycémie
aprés stimulation par le glucagon avant et
un après la greffe combinée
 Secondaires

– métaboliques: HbA1c, besoins en isuline
– pulmonaires: VEMS, CV, rejet, infection
– tolérance : effets indésirables, décès
– qualité de vie: questionnaire, hospitalisation
Calendrier – Soutien financier
15 patients à inclure
 Durée de l’essai: 5ans

– Période d’inclusion: 4 ans
– Période de suivi: minimum 1 an

Soumission du protocole
– PHRC national 2009-2010: décembre 2009
– VLM: février 2010
Merci