Insuffisance rénale aiguë secondaire à l`interféron

Insuffisance rénale aiguë secondaire à l’interféron
A. Laboudi, R. Makdassi, G. Choukroun et A. Fournier
Service de néphrologie et de médecine interne, Hôpital Sud,Amiens
L’interféron alpha est un produit de plus en plus utilisé dans le
traitement des cancers et des hépatites virales. L’atteinte rénale
consiste le plus souvent en une protéinurie. Nous rapportons un
cas d’insuffisance rénale aiguë sans syndrome néphrotique avec
au plan histologique un infiltrat tubulo-interstitiel de cellules
mononucléées chez un patient de 65 ans ayant une créatininémie
à 151 µmol/l et chez lequel l’interféron alpha a été administré
pour une tumeur carcinoïde métastatique. L’évolution s’est faite
vers l’amélioration progressive après arrêt de l’interféron, épuration extrarénale et administration de corticoïdes. D’où l’intérêt
d’une surveillance étroite de tout traitement en particulier chez
les patients présentant déjà une altération de la fonction rénale.
Alpha interferon is increasingly used in the treatment of malignacies and viral hepatitis. Renal involvement after its use consist
in more cases on proteinuria. We report one case of acute renal
failure without nephrotic syndrome but with tubulointerstitiel infiltration by mononuclear cells in 65 old man who had before interferon therapy 151 µmol/l of serum creatinine. Interferon was
administrated for digestive carcinoid neoplasia and bone and liver
metastasis. Outcome was improvement of renal fuction after withdrawn of interferon, dialysis and steroid treatment.
Mots-clés: Insuffisance rénale – Interféron – Néphrite interstitielle.
Keys words : Renal failure – Interferon – Interstitial nephritis.
■ Introduction
et de tâches purpuriques. Le bilan biologique objective une créatininémie à 1600 µmol/l, une urée sanguine à 40 mmol/l, une natrémie
à 130 mmol/l, une kaliéurie à 3,8 mmol/l, une réserve alcaline à
22 mmol/l, une calcémie à 2,05 mmol/l, une phosphorémie à
1,82 mmol/l, des protides sanguins à 68 g/l, des ASAT à 25 UI/l, des
ALAT à 18 UI/l, une hémoglobine à 7,5 g/100 ml, des globules
blancs à 5600 éléments/mm3, dont 1% d’éosinophiles (56 éléments/mm3), un bilan immunologique négatif et une protéinurie à
1,14 g/24h. L’échographie abdominale montre des reins de taille
normale sans dilatation des voies excrétrices avec des adénopathies
rétropéritonéales non compressives. Le traitement initial a fait appel
à l’épuration extrarénale. La biopsie rénale effectuée devant cette
insuffisance rénale aiguë non obstructive objective des glomérules
présentant un discret épaississement mésangial, un interstitium
abondant fibreux ou œdémateux avec un infiltrat inflammatoire
composé de lymphocytes, de plasmocytes et de macrophages et
des tubes très altérés avec un épithélium tantôt aplati tantôt hyperplasique. L’immunofluorescence est négative. Une toxicité de l’interféron a été suspectée devant cet aspect de néphrite tubulo-interstitielle, l’interféron est alors arrêté et le patient a reçu trois bolus de
méthylprednisolone de 500 mg/j puis relais par une corticothérapie
orale à la dose d’1 mg/kg/j. Sous corticothérapie et épuration extrarénale (six séances de dialyse) on assiste à une reprise de la diurèse.
L’évolution ultérieure a été marquée par une régression très lente
mais progressive de l’insuffisance rénale avec retour aux chiffres de
base de la créatinine sérique trois ans après l’arrêt de l’interféron
(fig. 1). Actuellement, le patient garde une insuffisance rénale chronique résiduelle à 195 µmol/, la corticothérapie ayant été arrêtée
après un an et demi.
Le traitement par l’interféron est largement utilisé dans les
hépatites virales et les néoplasies. Les effets secondaires sont
habituellement mineurs. Cependant des cas d’atteinte rénale
sont de plus en plus observés.
Nous rapportons un cas d’insuffisance rénale aiguë en rapport avec la prise d’interféron avec revue de la littérature.
■ Cas clinique
M. P.P. âgé de 65 ans présente une tumeur carcinoïde du grêle
métastatique pour laquelle une chimiothérapie est instaurée à base
de Décitène® (400 mg/m2) et d’Introna® (10 millions unités 3 fois
par semaine) pendant 5 mois puis de Décitène® (600 mg/m2) et
d’Introna® (5 millions unités 3 fois par semaine), avec une bonne
tolérance clinique des cures mais une aggravation progressive
d’une insuffisance rénale préexistante; avant le début de la chimiothérapie la créatinine était à 151 µmol/l et après trois mois à 200
µmol/l. A noter, qu’aucun autre traitement n’était associé à cette
chimiothérapie. Sept mois (après le 7e cycle) après le début du traitement, le patient s’est plaint d’une asthénie progressive, de nausées et de vomissements sans trouble du transit avec au plan urinaire l’installation d’une oligo-anurie. L’examen clinique est normal.
Il retrouve une pression artérielle à 130/80 mmHg, un abdomen
souple et non sensible, des fosses lombaires libres, l’absence d’hépato-splénomégalie, l’absence d’œdèmes des membres inférieurs
Néphrologie Vol. 24 n° 4 2003, pp. 181-185
181
cas clinique
Résumé • Summary
creat/temps
creat (µmol/l)
2000
INF
1500
Cs
1000
500
0
0
2
7
8
9 10 11 13 14 15 17 21 24 44
Temps (mois)
Fig. 1: Courbe d’évolution de la créatininémie en fonction du temps.
INF: interféron; CS : corticoïdes.
■ Commentaire
Les interférons constituent un groupe de cytokines possédant des effets antiviraux, antitumoraux et immunomodulateurs.1,2,3,4,5 Les interférons sont ainsi utilisés dans le traitement
des tumeurs malignes et des hépatites virales, à fortes doses
dans le premier cas et à faible dose dans le deuxième cas.1,6 Trois
types majeurs existent :4,5
•
Interféron α : leucocytaire, lymphoblastoïde ou recombinant.
•
Interféron β : fibroblastique.
cas clinique
Interféron γ : immun.
Chez l’homme, l’administration d’interféron peut engendrer
des effets secondaires qui se limitent le plus souvent à des effets
généraux tels que la fièvre, l’hypothermie, les myalgies et les
arthralgies. Cependant dans certains cas, en particulier à fortes
doses, elle peut entraîner des effets systémiques.7
La néphrotoxicité de l’interféron est de plus en plus rapportée. Plusieurs types d’atteinte rénale ont été décrits : une protéinurie isolée,5,7,8,9,10 un syndrome néphrotique,3 une néphrite
tubulo-interstitielle,1,5,8,11,12,13 une nécrose tubulaire aiguë,3,4,9,14,15
des lésions glomérulaires minimes,11,12,16 une glomérulonéphrite à
dépôts d’IgA,17 une glomérulonéphrite membranoproliférative,18
une glomérulonéphrite segmentaire et focale,1,4,5,19 une microangiopathie thrombotique20,22 ou encore une glomérulonéphrite
extracapillaire.2
En fait la protéinurie est le symptôme le plus fréquemment
retrouvé et se voit dans 15 à 20% des cas et elle est généralement minime ne dépassant pas 1 g/24 heures.2,4,6,7,20
L’atteinte tubulaire est prédominante objectivée par une augmentation de l’excrétion urinaire de protides et d’enzymes urinaires comme cela a été démontré chez 58 patients recevant de
l’interféron γ.10
Chez les transplantés rénaux, l’utilisation de l’interféron pour
le traitement de l’hépatite C ou pour la prévention et le traitement du CMV peut entraîner l’apparition d’une insuffisance
rénale et des épisodes de rejet.2,8,13
La survenue de ces effets indésirables dépendrait du type d’interféron, de la voie d’administration, de la posologie et du terrain.7 En fait, la revue de la littérature (tableau I) montre qu’aucun
de ces éléments n’est impliqué directement dans le développement de l’insuffisance rénale. Ainsi, l’atteinte rénale a été rappor-
182
tée pour des doses allant de 3 millions d’unités à 100 millions
d’unités trois fois par semaine. De plus la durée du traitement et
le rôle d’un effet cumulatif du médicament ne sont pas évidents
puisque l’on a rapporté l’apparition de l’atteinte rénale quatre
jours après le début du traitement dans un cas14 et dix ans après
dans un autre cas.22 Pour ce qui est du type de l’interféron les
complications seraient plus fréquentes avec l’interféron α que γ,16
mais ceci pourrait s‘expliquer par le fait que le premier est largement plus utilisé que le deuxième.
A l’opposé, l’interféron a été utilisé avec succès pour traiter
trois cas de glomérulonéphrite mésangiale,6 mais cette petite
série ne pourrait pas permettre de conclure. Il serait alors à la fois
bénéfique et néphrotoxique.23
La physiopathologie de cette atteinte rénale n’est pas bien
connue. Gresser et coll. et Maroger et coll. ont démontré que
l’administration quotidienne d’interféron à des souriceaux nouveau-nés entraîne une glomérulonéphrite sévère avec au microscope optique une sclérose glomérulaire et une atrophie tubulaire, au microscope électronique un épaississement de la lamina
interna de la membrane basale glomérulaire et à l’immunofluorescence un dépôt d’IgG et de C3.24,25
L’observation rapportée concerne un patient porteur d’une
tumeur carcinoïde traitée par interféron et qui au cours du suivi
aggrave une insuffisance rénale préexistante. Devant cette
aggravation de l’insuffisance rénale, plusieurs diagnostics ont
été évoqués :
• Un syndrome de lyse tumorale : mais il n’y avait pas d ‘hyperkaliémie, ni d’hyperphosphorémie, ni d’hypercalcémie, ni d’hyperuricémie.
• Une microangiopathie thrombotique : mais il n’y avait pas de
thrombopénie ni d’hypertension artérielle.
• Une déshydratation : mais la pression artérielle était correcte
sans pli de déshydratation et sans inversement du rapport
sodium/potassium urinaire.
• Une maladie autoimmune : mais il n’y avait pas de signes
extrarénaux et le bilan immunologique était négatif.
• Une origine médicamenteuse : le médicament incriminé serait
l’interféron.
L’interféron a été mis en cause puisque le patient ne prenait
pas d’autres médicaments, que l’insuffisance rénale était stable
avant l’introduction de l’interféron et que le bilan étiologique était
négatif. Cette imputabilité de l’interféron a été confortée par
l’évolution de la fonction rénale après arrêt de ce medicament.
La revue de la littérature montre que les éléments en faveur
de cette relation cause-effet sont : l’absence d’atteinte rénale
avant le début du traitement par interféron, la régression des
anomalies ou du moins leur stabilité à l’arrêt du traitement et
leur réapparition à la réintroduction de l’interféron et l’absence
d’autre cause possible.1,3,16
Afin d’expliquer le développement de cette néphropathie,
trois hypothèses sont évoquées :
• Un mécanisme immunologique : 3,6,7,9,10,17,22,26 en effet :
– sous interféron il se produit une induction des antigènes HLA
DR au niveau des cellules rénales avec destruction secondaire
par les lymphocytes activés ;
– l’interféron induit la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques CD8 + ;
Néphrologie Vol. 24 n° 4 2003
Néphrologie Vol. 24 n° 4 2003
183
Myélome (2 cas)
Noël et coll. 199227
Hépatite virale C chronique
(23 cas)
Ohta et coll. 199917
Protéinurie
IR, protéinurie
IR, protéinurie
IR
I.R, Sd N
IR Sd N
IR, protéinurie
IR, protéinurie
IR, protéinurie
IR
GN IgA
MAT
NTA, NTI
–
NTA
LGM
LGM
GSSF, NTI
NTI
GNSF, NTI
GN extracapillaire, NTI
MAT, NTI
NTA
LGM, NIA
NTA
–
GSSF, NTI
GNSF, NTA
GNMP
LGM, NTI
PBR
Disparition
de la protéinurie
IRC
IRC
Récupération
Récupération
Disparition du Sd. N
IRC
IRC
2 cas : récupération
1 cas : stabilisation
3 cas : IRC
Récupération
IRC
IRC
Récupération
IRC
Récupération
IRC
IRC
Récupération
–
Récupération
Evolution
INFα (3) : 6 MU/j pendant 2 semaines,
puis 6 MU 3 fois par semaine pendant 22 semaines
INFβ (20) : 6 MU par jour pendant 8 semaines
INFα pendant 10 ans
INFα : 5MU 5 fois par semaine pendant 1 an, puis 10 MU
5 fois par semaines pendant 2 mois puis 15 MU 5 fois par
semaine pendant 2 mois
INFα : 3 MU 3 fois par semaine pendant 2 semaines
INFα : 3 MU par jour pendant 6 semaines
INFα : 15 MU 3 fois par semaine pendant 3 mois
INFα : 3 MU 3 fois par semaine pendant 30 mois
INFα : 6 MU 3 fois par semaine pendant 5 semaines
INFα : 3 MU 3 fois par semaine pendant 24 semaines
INFα
INFα : 5 MU 3 fois par semaine pendant 2 mois
INFα : 3 MU 5 fois par semaine pendant 1 an puis pendant 4 ans
INFα : 25 MU pendant 4 jours
INFα : 8 MU 3 fois par jour pendant 10 semaines
INFα : 3 MU 3 fois par semaine pendant 10 mois
INFα : 3 MU 3 fois par semaine pendant 1 semaine
INFα tous les jours pendant 6 ans 1/2
INFγ : 0,5 mg/j/m2 pendant 2 semaines
INFα : 2 MU 3 fois par semaine pendant 16 semaines
INFα :100 MU 3 fois par semaine pendant 2 semaines
Posologie
cas clinique
IR : insuffisance rénale ; Sd N : syndrome néphrotique ; IRC : insuffisance rénale chronique ; NIT : néphrite interstitielle aiguë ; NTA : nécrose tubulaire aigüe ; NTI : néphrite tubulo-interstitielle ; LAL : leucémie aiguë
lymphoblastique ; LMC : leucémie myéloïde chronique ; LLC : leucémie lymphoïde chronique.
LMC (1 cas)
Vacher-Coponat et coll. 199922
Métastases d’un mélanome
malin (1 cas)
Sd hyperéosinophilique (1 cas)
Walderström (1 cas)
Dhib et coll. 199616
Nassar et coll. 19989
Hépatite virale C chronique
(1 cas)
Coroneos et coll. 199611
Hépatite virale B + GNMP
(1 cas)
Hépatite virale C chronique
(6 cas)
Rostaing et coll. 19968
Al harbi et coll. 199821
Carcinome gastrique
métastatique + HCV (1 cas)
Horiwitz et coll. 19955
Hépatite virale B + LLC (1 cas)
Sd N
Carcinome rénal métastatique
Parker et coll. 19952
Dimitrov et coll. 19973
I.R, Sd N
LMC (2 cas)
Jadoul et coll.199520
IR
Hépatite virale B chronique
(1 cas)
Miranda-Guardiola
et coll.199514
IR, Sd N
Lymphome cutané T (1 cas)
IR, protéinurie
IR
IR, protéinurie
IR, protéinurie
Sd N
IR, Sd N
Signes rénaux
Traynor et coll. 199411
Fahal et coll. 1993
Myélome (1cas)
LMC (1 cas)
Lederer et coll. 199219
15
LAL (1cas)
Leucémie à tricoleucocytes (1 cas)
Mycosis fungoïde (1cas)
Indications
Ault et coll. 19884
Herrman et coll. 1987
18
Auverbuchet et coll. 198412
Auteurs
Tableau I : Les différents cas publiés concernant l’atteinte rénale secondaire à l’utilisation de l’interféron.
– sous interféron, on a montré une fréquence plus élevée des
désordres autoimmuns avec en particulier la mise en évidence
de plusieurs types d’anticorps ;
interstitielle. Cette insuffisance rénale est en général réversible.
L’éventualité d’un tel risque impose une surveillance étroite de la
fonction rénale quand l’interféron est administré.
– le développement d’anticorps anti-interféron ;
– l’administration d’anticorps anti-interféron à des souris présentant une chorioméningite lymphoïde responsable d’une
glomérulonéphrite, conduit à l’amélioration de la glomérulonéphrite.
• Un effet toxique direct : en faveur de cette hypothèse :
– l’importance des lésions tubulaires, en particulier la nécrose
tubulaire aiguë ;15
Adresse de correspondance :
Dr A. Laboudi
12 C 15, Rue Alloysia
Hay Riad, Rabat
Maroc
– la production de cytokines pro-inflammatoires sous interféron
après stimulation des Th1 ; 3,6,9,17
cas clinique
– l’effet direct sur la membrane basale glomérulaire en interférant avec les processus de synthèse et dégradation du matériel
constituant cette membrane.9,10,22
• Un mécanisme ischémique par le biais d’anomalies hémodynamiques qui entraînent une ischémie tubulaire,3,9,13 mécanisme
d’autant plus important lorsqu’il existe une altération sousjacente de la fonction rénale.4,27
Dans notre cas, il n’y a pas eu de prise d’anti-inflammatoires
non stéroïdiens, ni de syndrome de lyse tumorale, ni d’hyperéosinophilie, ni de signes de déshydratation, ni de signes de myélome. De plus, le bilan immunologique est négatif et l’immunofluorescence n’a pas retrouvé de dépôts. Le mécanisme à
l’origine de l’insuffisance rénale serait plutôt toxique.
Le traitement consiste d’abord en un arrêt de l’interféron dès
la découverte de la symptomatologie rénale. Dans la plupart des
cas, on administre des corticoïdes en bolus afin d’améliorer les
lésions histologiques, mais ils n’ont pas fait la preuve de leur efficacité. Dans notre cas, l’utilisation des corticoïdes a été bénéfique puisqu’elle a permis de ramener la fonction rénale aux
chiffres de créatininémie de base. Le reste du traitement est
purement symptomatique faisant appel aux diurétiques ou à
l’épuration extrarénale.
Chez notre patient, l’évolution s’est faite vers l’amélioration
progressive de la fonction rénale en gardant un certain degré
d’insuffisance rénale chronique qui préexistait avant le début de
l’interféron. L’analyse de quarante-neuf cas parmi ceux publiés
dans ce cadre, montre que douze cas sur vingt-quatre ayant présenté une insuffisance rénale ont évolué vers l’insuffisance
rénale chronique pour des doses et des durées d’interférons
variables et tous types histologiques confondus. Alors que dans
les vingt-cinq cas où la symptomatologie rénale se limitait à une
protéinurie ou à un syndrome néphrotique, l’évolution s’est faite
vers la disparition de ces signes (tableau I). Par ailleurs, l’amélioration de la fonction rénale serait plus significative en cas de
nécrose tubulaire aiguë ou de néphrite tubulo-interstitielle.9
L’éventualité de survenue de l’atteinte rénale incite à un suivi
régulier des constantes biologiques.
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