(avocatin b) pour le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques

ARTICLES
LE POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE D’UN LIPIDE DE L’AVOCAT
(AVOCATIN B) POUR LE TRAITEMENT DES LEUCÉMIES
AIGUËS MYÉLOBLASTIQUES
Tarek Omaiche
11e année (Grade 11), Collègue catholique Samuel-Genest, Conseil des écoles catholique du Centre-Est (CECCE) (Ottawa, Ontario)
Mentor : Tatiana Scorza (Université du Québec à Montréal (UQAM)
ABSTRAIT FRANCAIS
De nos jours, le traitement le plus répandu contre les cancers est la chimiothérapie. C’est une pratique qui se résume
à l’utilisation des médicaments qui tuent les cellules qui se divisent rapidement. Cependant, la chimiothérapie
est inefficace pour le traitement de certains cancers comme la leucémie aigüe myéloblastique(LMA).Ce type du
cancer affecte les cellules souches responsables de la production des plaquettes, des globules rouges et blancs.
Cette approche est souvent trop intense puisqu’elle tue les normales cellulaires qui sont important pour la
fonction du corps. Dans ce contexte, le professeur Paul Spagnuolo et son équipe à l’Université de Waterloo ont
récemment reporté l’existence d’un lipide de l’avocat nommé l’avocatin B, qui peut efficacement tuer les cellules
souches cancéreuses leucémiques sans endommager les cellules souches normales. L’avocatin B affecte
l’oxydation des acides gras et réduit la production de l’NADPH, l’NAD et le GSH, des molécules essentielles pour
le contrôle du stress oxydatif cellulaire. [1] En absence des défenses anti-oxydantes, les cellules cancéreuses
succombent à la mort cellulaire programmée (apoptose).
ENGLISH ABSTRACT
Now a days the most common treatment against cancer is chemotheraphy.This is a practise which uses
medications who kills rapidly diving cells.Chemotheraphy is an ineffective treatment against certain cancers
like acute myelodi leukemia(AML).This type of cancer affects the stem cells respondisble for the production of
platelets,red and white blood cells.This approach is often to much/intense since it kills normal cells which are
mportnat for the function of the body.In this context,Dr.Paul Spagnulo and his team at the University of Waterloo
have recently reported dthe existence of a lipid in avacodo’s called avocatin B,which can effectively kill the
cancer cells without damaging the normal cells.Avocatin B affects the oxidation of fatty acids and reduces(?) the
production of NADPH, NAD and GSH; molecules that are essential for the control of oxidative stress.[1] These
factors eventually lead to a programmed cell death (apoptosis).
INTRODUCTION
Le cycle de vie cellulaire est normalement un processus
précis et régulé par plusieurs points de contrôle. Ces
points s’assurent que la cellule se divise seulement
lorsqu’elle est en santé et lorsque le corps en a
besoin. De cette façon, le corps a toujours la quantité
précise de cellules pour effectuer les tâches de façon
efficace. Un cancer se produit lorsqu’une mutation
dans l’ADN amène aux cellules à se reproduire
rapidement et sans restriction, formant des tumeurs
et des amas cellulaires mobiles et anormaux qui
prennent la place et l’énergie des cellules normales.
Ces mutations peuvent êtres favorisées par des
cancérogènes comme le tabac, l’alcool, la pollution
et la radiation.La leucémie aigüe myéloblastique
(LAM) est un type de cancer qui affecte les cellules
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souches de la moelle osseuse responsables de la
production des globules rouges, des globules blancs
et des plaquettes. Les cellules souches anormales
se divisent rapidement et causent la diminution en
nombre des globules normaux. Le mot aigu signifie
que la maladie se développe rapidement durant une
petite période de temps et le mot myéloblastique
vient de l’origine myéloïde, qui est un type de cellule
précurseur qui peut générer soit des globules rouges,
des granulocytes ou des plaquettes.
En 2010, 1215 Canadiens ont été diagnostiqués
avec la LAM dont 670 étaient des hommes et 545
étaient des femmes. [2] En 2011, 971 Canadiens
sont décédés de cette maladie dont 545 étaient
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des hommes et 426 étaient des femmes. [2] Les cas
des LAM au Canada sont en augmentation lente.
En 2006, 1053 personnes ont été diagnostiquées,
comparé aux 1215 personnes en 2010. [2] Puisque
la leucémie est beaucoup plus commune chez les
adultes de 60 ans et plus, les cas vont continuer à
augmenter à cause du baby-boom.
Les différences entre les cellules normales et
leucémiques
Comparés aux cellules normales, les cellules
leucémiques myéloblastiques ont plus des
mitochondries. [1] Ces derniers sont des organites
à double membrane qui contiennent leur propre
ADN et dont le rôle principale est de transformer
des molécules nutritifs (substrats) en énergie sous
forme d’ATP, grâce au cycle de Krebs retrouvé dans
la matrice et à la chaine de transport d’électrons
retrouvé sur la membrane interne. [4]
Les mitochondries dans les cellules myéloblastiques
normales et leucémiques ne sont pas responsables de
la production d’ATP, puisque ces cellules obtiennent
leur énergie par glycolyse aérobie. [5] Normalement,
le métabolisme catabolique d’une cellule noncancéreuse est divisé en trois étages : la glycolyse, le
cycle de Krebs et la chaine de transport d’électrons.
La glycolyse se passe dans le cytoplasme de la
cellule et n’a pas besoin d’oxygène pour fonctionner.
Dans le processus, la molécule de glucose est
scindée et oxydée en 2 pyruvates, produisant 2 ATP
et 2 NADH, H+ (molécule qui transporte un électron
et un ion d’hydrogène). Le cycle de Krebs (ou cycle
de l’acide citrique) profite des pyruvates générés lors
de la glycolyse pour générer à son tour 2 molécules
d’ATP, 6 molécules de NADH et 2 molécules de
FADH2 (molécule ayant le même travail que le
NADH). Le cycle de Krebs, qui a lieu dans la matrice
mitochondriale, intervient dans le métabolisme des
glucides, des lipides et protéines mais est surtout
connu pour permette la production d’énergie (GTP)
et des NADH, H+ et FADH2 servant à alimenter la
chaine de transport d’électrons. Cette dernière se
trouve sur la membrane interne de la mitochondrie
et utilise l’oxygène pour fonctionner. Dans cette
chaine constituée de transporteurs d’électrons,
les électrons des NADH, H+ et FADH2 sont attirés
par des complexes de plus en plus électronégatifs,
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finissant avec l’oxygène, pour produire de l’eau avec
des hydrogènes. Lors du transport, des protons sont
pompés vers l’espace entre les deux membranes
mitochondriales, causant leur accumulation et la
création d’un gradient électrochimique. Pour revenir
à la matrice de la mitochondrie, les protons passent
par un complexe enzymatique, l’ATP synthétase, en
produisant 34 molécules d’ATP. [3] Par contre, même
en présence d’oxygène, les cellules cancéreuses
obtiennent leur énergie par glycolyse seulement, un
phénomène connu sous l’effet Warburg [5].
Le rôle des mitochondries
Pour la majorité des cellules normales, le rôle mieux
connu des mitochondries est la production de l’énergie
chimique dans le processus de la respiration cellulaire.
Par contre, les mitochondries sont aussi impliquées
dans l’apoptose, la différenciation cellulaire et le
cycle cellulaire. Par contre, la raison pour laquelle il
y a beaucoup plus de mitochondries chez les cellules
de LAM (même si elles ne sont pas responsables de
la production d’énergie) n’est pas encore connue.
[1] [6]
Dans une investigation dans le mécanisme
du fonctionnement de l’avocatin B, les recherches
ont démontré que la cytotoxicité de ce lipide était
directement reliée aux mitochondries. [1] En effet,
les cellules avec peu de mitochondries n’étaient pas
sensibles à l’avocatin B.
Les résultats et le fonctionnement de l’avocatin B
De tous les produits naturels ayant des propriétés
anti-leucémiques, l’avocatin B a eu le plus d’effet. [1]
Lorsque les chercheurs ont ajouté une concentration
de 3 micromoles/L de cette molécule sur des cellules
leucémiques et normales, il y a eu le décès évident des
cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines.
L’avocatin B a aussi réduit la capacité des cellules
leucémiques à se greffer à la moelle des souris. [1] Avec
ce traitement, la phosphatidylserine, la protéine AIF
(apoptosis Inducing Factor) et le cytochrome c, (qui
fait partie de la chaine de transporteur d’électrons),
retrouvés normalement à l’intérieur des mitochondries,
ont été détectées dans le cytoplasme des cellules.
Lors du traitement des cellules leucémiques avec de
l’avocatin B et avec du palmitate (l’acide gras le plus
commun dans les animaux et qui a 16 carbones),
l’oxydation du palmitate a été diminué. Puisque
l’avocatin B est un lipide de seulement 17 carbones,
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il a pu entrer dans les mitochondries et empêcher
l’oxydation du palmitate. Il semble évident que les
mitochondries ont une plus grande préférence pour
l’avocatin B que pour le palmitate, mais la raison pour
ceci n’est pas encore connue. [1] Lorsque l’oxydation
du palmitate est diminuée, la cellule produit moins
d’énergie et moins de substances essentielles à sa
survie comme le NADPH. Ce dernier est requis pour la
régénération de glutathionne réduit (GSH) à partir de
sa forme oxydée (GSSG), qui sert à contrer le stress
oxydatif cellulaire causé par les espèces.
Ces derniers sont des molécules très réactives contenant
de l’oxygène, comme le peroxyde d’hydrogène. Elles
endommagent les cellules via l’oxydation des lipides
membranaires, des protéines et même de l’ADN.
Ces espèces sont générées naturellement lors de la
production de l’énergie dans la chaine de transport
d’électrons. Dans un corps normal, des antioxydants
comme le GSH sont responsables de réduire les ROS
et les rendre non-dangereux. Le déséquilibre entre les
ROS et les antioxydants est connu comme le stress
oxydatif. Le GSH réduit cède un ou plusieurs électrons
aux ROS pour les réduire. Le glutathion oxydé (GSSG)
redevient le GSH en oxydant le NADPH. Dans des
cellules cancéreuses traités avec de l’avocatin B, le
montant de NADPH diminue, ce qui diminue aussi le
montant de GSH réduit. En conséquence, les ROS
vont alors augmenter et pourront tuer la cellule.
RÉFÉRENCES
1. Lee, Eric. Angka, Leonard. Rota, Sarah-Grace.
Targeting Mitochondria with Avocatin B Induces
Selective Leukemia Cell Death. The Journal of
Cancer Research [Online] 2015.
2. Acute Myelogenous Leukemia. Canadian Cancer
Society [Online] 2014.
3. Rumjanek, Nivea. Valencia, Juan Perez.
Rodrigues, Mariana. How Does the Metabolism
of Tumor Cells Differ From That of Normal Cells.
Bioscience Reports [Online] 2013.
4. Structure of Mitochondria. Experimental Biosciences
[Online] 2005.
5. Vander Heiden, Matthew. Cantley, Lewis.
Thompson, Craig. Understanding the Warburg
Effect: The Metabolic Requirements of Cell
Proliferation. Author Manuscript [Online] 2009.
6. Verschoor, M. Ungard, R. Harbottle, A.
Mitochondria and Cancer: Past, Present, and Future.
Biomed Research International [Online] 2013.
En résumé, l’avocatin B pénètre et s’accumule dans
les mitochondries, affecte l’oxydation des acides gras,
réduit la production de l’NADPH et du GSH et rend la
cellule susceptible à la mort par stress oxydatif. .
CONCLUSION ET DISCUSSION
La découverte de l’avocatin B est prometteuse pour
le traitement de la LAM. Par contre, il reste plusieurs
imprécisions et inconnus sur la fonction particulière
des mitochondries dans les cellules cancéreuses ainsi
que le mécanisme d’action de l’avocatin B. À titre
d’exemple, il reste encore à comprendre pourquoi il y a
plus de mitochondries dans les cellules leucémiques.
Puisque la découverte de l’avocatin B est récente,
d’autres recherches sont nécessaires pour comprendre
pourquoi les mitochondries ont une plus grande affinité
pour l’avocatin B que pour la palmitate, et pourquoi
l’avocatin B agit sur des cellules avec un plus grand
nombre de mitochondries
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