Sulfamides Structure générale Classification

Acides faibles dont forme NI est liposoluble à
l’origine de :
n bonne absorption mais faible diffusion => action
extracellulaire
n excrétion urinaire, partie sous forme active
Sulfamides
Antibactériens et anticoccidiens de
synthèse dérivés de l’acide para amino
benzène sulfonique pour lesquels se
posent de nombreux problèmes de
résistances acquises
Caractéristiques modifiables en fonction des
substituants => acides, bases forts …
Bloquent une enzyme impliquée dans la
synthèse des folates et donc la synthèse
des acides nucléiques =>
bactériostatiques
P. Guerre
Sulfamides
Faible toxicité iatrogène mis à par:
n cristalluries sur les animaux mal hydratés
n immunotoxicité chez l’homme
1
P. Guerre
Sulfamides
Structure générale
Classification
Action locale: sulfanilamide, sulfacétamide,
Amine aromatique
Basicité très faible
O
sulfapyridine
O
S
Action générale: sulfadiazine, sulfadimérazine,
R2
NH
R1
sulfadimethoxines
Action urinaire: sulfamethoxazole, sulfaméthizol
Sulfonamide
Acide faible
NH
Action digestive: sulfaguanidine, phtalylsulfathiazole
4Amino-Sulfone-Amide
P. Guerre
Anticoccidiens
Sulfamides
3
P. Guerre
Modification des
caractéristiques
O
O
O
R2
4
Acide faible
pKa = 55-7
S’exprime in vivo
5
O
O
O
S
NH2
NH
Sulfamides
O
NH
2
NH
P. Guerre
O
S
S
Amine aromatique
pKa = 11-2
Ne s’exprime pas in vivo
Sulfamides
Sulfamides à usage local
Acido-basicité générale
R1
2
N
O
S
NH
NH
NH
2
NH2
Sulfanilamide
pKa = 12
Sulfacétamide
pKa = 5
Sulfapyridine
Très peu acide
Peu actif
Trop acide
Mal absorbé
Pyridine
émétisante
P. Guerre
Sulfamides
pKa = 7
6
1
Sulfamides à action digestive
O
Sulfamides à action générale
NH2
O
S
O
S
N
N
NH2
NH
O
OH
N
Sulfaguanidine
Base forte, pKa = 12
NH
Sulfadimérazine
pKa = 7
Sulfadiazine
pKa = 7
Phthalyl-sulfathiazole
Acide, pKa = 4
P. Guerre
S
Sulfaméthizole
pKa = 6
O
pKa = 7
Sulfamides
8
Hydrosol. Liposol. Usages
NH
N
Aliphatique
5 chaînons
6 chaînons
Local
Urinaire
Général
Sulfaméthoxazole
pKa = 6
Sulfamides
3
9
P. Guerre
Famille très souple d’emploi:
- voie orale
- voie parentérale
- N formes à usage local
10
pH
Sulfamides
10
Effet bactériostatique
Formes:
- sodiques, hydrosolubles :
solutions, poudres à solubiliser ….
- neutres: solides, suspensions …
- ethane sulfonate: effet retard ?
Sulfamides
7
Mécanisme d’action
Formes galéniques
P. Guerre
2
Substituant
Un substituant R2
Hétérocycle 5 chaînons
P. Guerre
NH
Bilan
NH2
NH2
O
S
N
NH
N
O
O
S
Sulfadiméthoxine
Un substituant R2
Hétérocycle 6 chainons
7
O
S
O
NH2
Sulfamides à action urinaire
O
N
N
NH
Sulfamides
O
O
N
NH
NH2
O
P. Guerre
N
O
S
O
Toujours ionisés,
non absorbés
O
S
NH
O
NH
2
N
O
S
Association
bactéricide
Effet bactériostatique
Baquiloprim + Sulfamethoxine (ZAQUILAN ND) n’est plus commercialisé
11
P. Guerre
Sulfamides
12
2
Activité des sulfamides à pH7
en fonction de leur pKa
activité
sulfaméthizole
+
P. Guerre
diffusion
+
sulfadimérazine
activité
sulfacétamide
5
Effet du pH sur l’activité de
la sulfadimérazine
sulfanilamide
7
9
pKa
Sulfamides
3
13
P. Guerre
Altération de la DHP synthétase :
modification de son affinité pour le PABA
Augmentation de synthèse de l’enzyme
Augmentation de l’entrée du PABA
Dénaturation des SF
Sources de PABA
15
P. Guerre
Sulfamides
16
Clairances rénales
Absorption VO variable: 0-50-70%
Distribution:
- I-NI de 1 à 100
- Vd de 0.2 à 0.5 l par kg
Elimination:
- urinaire 10-90%
- métabolique 10-90%
Sulfamide Dérivé Autres
acétylé conjugués
ClR
0,3
10
3
Hydrosolubilité, pH 7.0:
- Sulfathiazole 100 mg pour 100 ml
- Acétyl-sulfathiazole 1 mg pour 100 ml
Demi-vie plasmatique 1-5-10h
Sulfamides
14
Antagonisme
Paramètres cinétiques
P. Guerre
Sulfamides
Synergie
Triméthoprime, baquiloprim: bactéricide
Sulfamides: diminution cristalluries
Addition
Inhibiteurs de la synthèse des protéines: risque
d’augmenter résistances croisées
Nombreuses résistances plasmidiques et
chromosomiques
Sulfamides
pH
10
Associations
Résistances acquises
P. Guerre
7
17
P. Guerre
Sulfamides
18
3
Atteinte des foyers infectieux
Métabolisme selon l’espèce
Ho
CT BV
PC CV CN
Infections urinaires
Acétylation
20-70
20
12
10
1
-
Ab excrétés en partie sous
forme active
Autres
conjugués
Demi-vie
-
-
10
-
-
20
Spectre Gram – et Gram +
P. Guerre
2-5
6
10
⇒SF à action urinaire
(générale)
13
Sulfamides
Hydrater !!!
19
Atteinte des foyers infectieux
P. Guerre
Sulfamides
20
Atteinte des foyers infectieux
Infections pulmonaires
Infections cutanées
Excrétion bronchique partielle
P. Guerre
Spectre Gram – et Gram +
Acides, faible diffusion
N résistances
⇒ Pas par voie générale
⇒ SF à action générale en
fonction du contexte d’élevage
⇒ N formes locales
Sulfamides
« cicatrisantes »
21
P. Guerre
Sulfamides
Atteinte des foyers infectieux
Atteinte des foyers infectieux
Infections mammaires
Infections génitales
Excrétion plasmatique de 1 à 2
% ó temps d’attente
Acides, faible diffusion
N résistances
⇒ Utilisation sous forme
⇒ peu utilisés
P. Guerre
Sulfamides
22
d’oblets
23
P. Guerre
Sulfamides
24
4
Atteinte des foyers infectieux
Atteinte des foyers infectieux
Infections SNC
Infections digestives
Absorption 0-50-70%
PM 150-250
⇒ SF à action digestive pour
entérites seules
Passent dans le LCR si
inflammation
⇒ SF à action générale si risque
de diffusion associé
Spectre large
=> possible
P. Guerre
Sulfamides
25
Toxicité iatrogène
Aiguë :
Chronique:
Sulfamides
Action anti-vitamine K et méthémoglobinisante
Atrophie vés. Séminale, masculinisation
Hypothyroïdie, hyperglycémie
Immunotoxicité
27
P. Guerre
Sulfamides
28
Conclusions
Homogénéité dans les mécanismes
d’action, spectre large, N résistances,
Association trimethoprime … bactéricide
Acides, NI diffusible => Vd 0.2-0.5 lkg
N formes et usages selon substituants
Peu toxiques
Cristalluries
Immunotoxicité souvent incriminée
Adénomes thyroïdiens chez le rat
(hormonodépendants ???)
Liste 1
TA
Sulfamides
26
Toxicité rénale : cristalluries
surtt chez veau diarrhéique
défaut abreuvement
Toxicité résidus
Réglementation
P. Guerre
Sulfamides
Toxicité iatrogène
DL 50 VO > 10gkg, > 1 gkg en IP
=> IT large
IV possibles
Manifestation: troubles nerveux
- en hypo chez les bovins
- en hyper chez chien
P. Guerre
P. Guerre
29
P. Guerre
Sulfamides
30
5