Lupus et grossesse - Société Française de Rhumatologie

Société Française de Rhumatologie
Les Publications sélectionnées
Revue du Rhumatisme 72 (2005) 554 - 562
Lupus and pregnancy
Michel De Bandt
Service de rhumatologie, hôpital Ballanger, 93600 Aulnay-Sous-Bois, France
Reçu et accepté le 8 décembre 2004
Disponible sur internet le 21 février 2005
Mots clés : Lupus érythémateux systémique ; Lupus ; Grossesse ; Anticorps antiphospholipide ; Anticorps anti-Ro
Keywords: Systemic lupus eryhtematosus; Lupus; Pregnancy; Antiphospholipid antibody; Anti-Ro antibody
Depuis quelques années les connaissances et la prise en charge obstétricale des femmes lupiques ont considérablement évolué.
1. Immunologie de la grossesse humaine
Les mécanismes qui régissent la tolérance foetomaternelle sont encore mal connus malgré des acquisitions récentes concernant le
rôle de la molécule HLA de classe G, [1]. Il est très vraisemblable que le « paradoxe » de la persistance de l’allogreffe foetale soit
responsable de certaines améliorations cliniques observées dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique ou la
spondylarthrite ankylosante. Mais inversement, l’expérience montre que la maladie lupique s’aggrave souvent au cours de la
grossesse. Si de façon notoire, il existe une dépression de la réponse immunitaire à médiation cellulaire, il est clair que se développe
aussi une réponse vis-à-vis des antigènes paternels exprimés par le foetus [2].
1.1. Importance de la modulation de la balance Th1/Th2 au cours de la
grossesse
La dichotomie entre les populations lymphocytaires T (LT) CD4 Th1 et Th2 permet d’expliquer les modulations observées. Il semble
que les LT Th1 aient des propriétés abortives [3] mais qu’il existe de façon physiologique un passage vers un profil Th2 en cours de
grossesse [4]. On ne parle donc plus d’immunosuppression, mais d’immunomodulation de la grossesse, régulée par le TGF-b et
l’interleukine (IL)-10. Les modèles murins ont confirmé cette hypothèse en démontrant le rôle toxique et néfaste des cytokines Th1
telles le TNF-a et l’interféron (IFN)-c et le rôle bénéfique des inhibiteurs de ces molécules [5,6].
Au cours de la gestation, l’augmentation des cytokines Th2 est dépendante du PIBF (Progesterone Induced Blocking Factor). Les
lymphocytes expriment à leur surface des récepteurs à la progestérone, qui en présence de l’hormone, libèrent du PIBF, capable
d’augmenter la production d’IL- 10 et d’IL-4. Des travaux, chez la femme enceinte, ont montré l’augmentation de production d’IL-10
et de TGF-b [7,8].À l’inverse, il est démontré au cours de la grossesse une diminution de l’expression de l’IFN-c de l’IL-2, et du
récepteur de l’IL-2, plus marquée au cours du 3e trimestre. Des études ont montré que des femmes non lupiques avec des
avortements spontanés, exprimaient moins d’IL-10 que celles sans avortements spontanés et que ceci était corrélé à une chute du
PIBF. Ces modifications cytokiniques sont liées à différents phénomènes, en particulier aux hormones sexuelles qui sont capable de
réduire la sécrétion de TNF-a et d’augmenter celle d’IL-10, d’IL-4 et d’IL-6. Enfin, les antigènes HLA de classe II d’origine paternelle
exprimés par les cellules placentaires, induisent une augmentation de l’IL-4 par les lymphocytes des femmes enceintes [9]. Ces
phénomènes de régulation de la balance Th1/Th2 sont importants mais tardifs, ce qui ne correspond pas tout à fait
chronologiquement à l’amélioration observée au cours de la polyarthrite rhumatoïde ou à l’aggravation de la maladie lupique, qui
sont souvent assez précoces. D’autres phénomènes inconnus sont probablement en jeu.
1.2. Les cytokines au moment de l’accouchement
Les mécanismes de contrôle de l’accouchement sont mal connus. Les variations des taux de certaines cytokines font évoquer leur
rôle éventuel dans le déclenchement du travail. Les taux circulant d’IL-1 et IL1-RA augmentent de façon parallèle et significative au
cours de la grossesse. Le maximum est observé au moment de l’accouchement, ceci est également valable pour l’IL-6 et son
récepteur soluble. Les récepteurs p55 et p75 du TNF augmentent également au cours de la grossesse, mais seul le p55 s’élève de
façon notable au cours du travail. De façon caricaturale, on sait que la chute brutale de certaines cytokines, en particulier de l’IL-6
sérique est corrèlé avec la survenue d’une prééclampsie, d’un retard de croissance intra-utérin ou d’un travail prématuré.
1.3. Le rôle de l’interleukine 3 (IL-3)
L’IL-3 est une cytokine impliquée dans la croissance des cellules hématopoïétiques qui participent aussi à deux étapes
fondamentales de l’implantation embryonnaire : l’invasion et l’expansion trophoblastique [10,11]. Elle augmente l’activité d’une
enzyme activatrice du plasminogène de type urokinase (UtPA) dont l’activité protéolytique permet d’assurer l’invasion
trophoblastique. L’enzyme convertit le plasminogène des matrices extracellulaires en plasmine, protéase active, capable de dégrader
les matrices extracellulaires [12].
L’IL-3 est un support important de l’invasion et de l’implantation de l’oeuf. Son rôle est capital pour éviter la résorption foetale
précoce. Le placenta synthétise des quantités importantes d’IL-3, en particulier sous l’effet de la progestérone. Le taux d’IL-3
augmente tout au long de la grossesse pour culminer peu avant la délivrance [13].
Chez des femmes enceintes présentant un syndrome des antiphospholipides, on constate un effondrement du taux d’IL- 3 par
rapport à des femmes témoins. Dans le modèle murin de la souris BalB/C immunisée contre un anticorps humain H3 (inducteur d’un
syndrome des antiphospholipides), on observe aussi un effondrement des taux circulant d’IL-3 au cours de la gestation.
L’administration d’IL-3 chez ces souris réduit le nombre de pertes foetales d’un tiers par rapport au groupe témoin non traité alors
que l’injection d’IFN-c, de TNF-a ou d’IL-2 augmente les pertes.
L’aspirine, dont on connaît l’efficacité dans le traitement préventif des pertes foetales du syndromes des antiphospholipides,
augmente le taux d’IL-3 circulante. Cet effet a été est démontré in vitro et in vivo avec des splénocytes murins dont la stimulation
par l’aspirine provoque une augmentation de la synthèse d’IL-3. Fait important, seule l’aspirine à faible dose et non à forte dose
possède cette activité stimulante pro- IL-3 [14,15].
2. Fertilité, fécondité et contraception chez les femmes lupiques
La fertilité des femmes lupiques est normale (2 à 2,4 grossesses par patiente) et la prévalence de stérilité primaire est similaire à
celle observée dans la population générale (10 à 15 %). Ceci peut être remis en question dans des circonstances particulières, par
exemple après un traitement par le cyclophosphamide. Lorsque le lupus a débuté dans l’enfance, on observe assez souvent un
développement pubertaire retardé mais la fertilité est normale dans la majorité des cas [16]. Une aménorrhée peut être observée
durant une période de poussée de la maladie.
2.1. Les anticorps antiphospholipides
Pour certains auteurs, la présence d’un anticorps anticardiolipine serait associée à un fort risque de stérilité primaire [17–19]. Des
travaux récents montrent que les femmes atteintes de stérilité primitive et porteuses d’un anticorps anticardiolipine sont plus à
même de développer un échec de la fécondation in vitro que celle n’ayant pas l’anticorps.
2.2. L’atteinte rénale et les immunosuppresseurs
L’insuffisance rénale est responsable d’infertilité lorsque la créatininémie atteint ou dépasse 300 μmol/l. La dialyse péritonéale peut
permettre la persistance de cycles ovulatoires chez ces patientes. Après une transplantation rénale, les menstruations et les
fonctions de reproduction réapparaissent de façon normale. Ainsi des grossesses menées chez des femmes transplantées rénales ou
recevant une hémodialyse débutée au plus tard à la 20e semaine de gestation peuvent être menées à terme [20]. Le
cyclophosphamide, justifié par une atteinte rénale sévère, est associé à un risque définitif d’infertilité. Cette complication est liée à
l’âge et à la dose cumulée. Dans l’étude du NIH (États-Unis), chez les femmes de moins de 25 ans recevant une dose cumulative
inférieure à 7 g, le risque de stérilité définitive est nul. Il est maximal chez celles de plus de 31 ans recevant en traitement prolongé
du cyclophosphamide (avec une dose cumulée supérieure ou égale à 10 g) [21,22]. En revanche, l’azathioprine, le méthotrexate et
le mycophénolate mofétil ne sont pas responsables d’infertilité [22]. Ce dernier traitement (Cellcept) est une alternative très
intéressante au cyclophosphamide en cas d’atteinte sévère car il n’expose pas au risque de stérilité.
2.3. L’induction ovulatoire
L’induction de l’ovulation représente une alternative thérapeutique en cas de stérilité. On individualise deux types d’induction. La
première est une induction conventionnelle en cas d’anovulation ou d’infertilité inexpliquée. On utilise alors des agonistes de la
LH-RH et les gonadotrophines chorioniques pour contrôler la croissance folliculaire et déclencher l’ovulation. Le but est d’obtenir le
recrutement et la maturation d’un follicule qui sera fécondé par voie « naturelle ». L’autre possibilité est de faire appel aux
techniques de reproduction assistée fondées sur les analogues de la GhRH et l’utilisation de gonadotrophines exogènes. L’induction
est réalisée par des fortes doses d’hCG puis les ovocytes sont récupérés et la fécondation se fait in vitro. Ces deux procédures
augmentent de façon considérable le taux d’estrogène circulant, ce qui explique qu’il existe un risque de poussée lupique et surtout
de complications thromboemboliques en cas de syndrome des antiphospholipides. Ces traitements sont donc à éviter autant que
possible mais s’ils sont nécessaires, une thérapeutique associée par corticoïdes et héparine est nécessaire [23–25].
2.4. La contraception
Ce problème très important sera traité dans un chapitre spécifique de cette monographie.
3. Devenir de la mère et des enfants
3.1. Les risques gestationnels
Même si l’on ne tient pas compte du syndrome des antiphospholipides et du lupus néonatal, le devenir des grossesses lupiques est
moins bon que celui d’une population générale appariée pour l’âge et le sexe (Tableau 1). On constate une fréquence importante des
morts in utero et des prématurités dont les fréquences dans la population générale sont, respectivement, inférieures à 5 et 8 %.
Depuis quelques années, on observe que le nombre d’enfants vivants en fin de la grossesse est en augmentation constante, grâce à
la réduction du nombre d’avortements spontanés et des interruptions de grossesse thérapeutiques. Les progrès réalisés ont permis
une meilleure prise en charge des syndromes des antiphospholipides et d’une meilleure définition des contre-indications de la
grossesse [26–28]. Cependant, ces progrès ont eu pour corollaire une augmentation de la prématurité [29–31]. De nombreux
facteurs contribuent à expliquer la fréquence des prématurités au cours des grossesses lupiques et sont donnés dans le Tableau 2.
La néphrite lupique est un cas particulier, avec un risque de perte foetale qui varie de 13 à 46 % selon les séries, un risque de
prématurité de l’ordre de 30%et un risque de retard de croissance intra-utérin proche de 30 % [32]. Ces risques sont réduits si
l’activité de la maladie rénale est nulle. L’insuffisance rénale s’accompagne d’un pronostic particulièrement défavorable pour l’enfant.
Une créatininémie supérieure à 140 μmol/l et/ou une hypertension artérielle s’accompagnent d’une mortalité foetale d’au moins 50
%. Si la créatininémie est proche de 400 μmol/l, moins de 20%des grossesses aboutiront. A contrario, des grossesses normales
peuvent être menées chez des femmes transplantées rénales ou sous dialyse, sans atteinte rénale évolutive. La présence d’un ACL
et/ou d’un anticoagulant lupique, chez une femme avec une néphropathie même contrôlée, est un argument supplémentaire de
mauvais pronostic.
Tableau 1
Devenir foetal des enfants, d’après une analyse de la littérature pour les 40 dernières années
Période
1960–1970
1970–1980
1980–1990
séries)
1990–1993
1993–2001
Avortements morts in utero
(%)
(2 séries)
28–43
(4 séries)
27–41
(13
8–34
11–22
(4 séries)
11–17
(5 séries)
Prématurité
(%)
IVG thérapeutiques
(%)
Nombre de
grossesses
6
36
9–57
20–47
39–54
4
7
11–29
0
0–1
120
174
400
140
578
Tableau 2
Facteurs de risque de prématurité
Principaux facteurs de risque de prématurité (< 36e semaine) chez une
femme non lupique :
Rupture prématurée des membranes
HELLP syndrome
Oligohydramnios
Infections
Travail prématuré
Éclampsie
Principaux facteurs de risque de prématurité propres à la femme
lupique :
Activité de la maladie
Atteinte rénale
Hypertension artérielle
Corticothérapie
Syndrome des antiphospholipides
Autres facteurs : niveau socioéconomique défavorisé, origine
africaine, syndrome de Raynaud
HELLP syndrome: Hemolysis, Elevated Liver, Low Platelet
3.2. Le devenir des enfants nés de mère lupique
Le devenir à long terme des enfants nés de mère lupique est habituellement normal. En dehors du cas particulier du lupus néonatal,
il n’y a pas de manifestations cliniques spécifiques [33]. En revanche, un nombre important de ces enfants ont des anticorps
antinucléaires à un taux significatif qui peuvent persister des années après leur naissance (27 contre 6%dans la population témoin
du même âge). Cette anomalie biologique est probablement l’expression du fond génétique de la maladie mais ne peut pas être
considérée comme un facteur prédictif de lupus.
3.3. L’évolution du lupus maternel au cours et au décours de la grossesse
Le lupus va-t-il s’aggraver au cours de la grossesse ?Avant de répondre, il faut réaliser qu’il n’y a pas de définition uniforme de la
poussée lupique bien que de nombreuses échelles d’activité de la maladie soient disponibles. De plus, le taux élevé d’avortements
spontanés au cours du premier trimestre de la grossesse chez les femmes lupiques avec ou sans syndrome des antiphospholipides
(SAPL) introduit un biais important [34–36].
Les études contrôlées, publiées depuis 15 ans, montrent des résultats contrastés [37–40]. Les difficultés d’interprétation de ces
résultats tiennent d’une part au défaut de sélection d’un groupe témoin adéquat ou à l’inclusion de patientes dont la maladie était
déjà active au début de la grossesse. Si l’on exclut ces études, il semble se dégager une tendance en faveur de l’augmentation de la
fréquence des poussées lupiques au cours de la grossesse (Tableaux 3 et 4).
L’expérience du groupe de GR Hughes à l’hôpital Saint- Thomas à Londres [37] est fondée sur un groupe de 68 femmes lupiques
ayant donné le jour à 78 enfants, comparé à un groupe de 50 femmes lupiques sans enfant. L’auteur confirme une augmentation de
la fréquence des poussées au cours de la grossesse (65 vs 42 %, p = 0,015) ainsi qu’une augmentation de la fréquence des
poussées par patiente et par mois (0,082 vs 0,039, p < 0,001). Ainsi, la probabilité d’être exempte de poussée pendant la grossesse
et les trois mois qui suivent est de 0,26 (CI 0,16–0,36) comparé à 0,56 (CI 0,49– 0,61) dans le groupe témoin. Autrement dit, trois
quart des patientes ont une poussée de la maladie (en majorité cutanéoarticulaire) avant la fin des trois mois suivant
l’accouchement et au moins 50 % d’entre elles avant la fin du troisième trimestre de grossesse.
Deux données supplémentaires sont à considérer : il semble que les femmes qui n’ont pas de poussées de la maladie durant la
grossesse aient un risque plus important de poussées néonatales (RR 2,4) ; les femmes qui mènent leur grossesse au-delà de la 27e
semaine ont une tendance plus fréquenteà développer des poussées que celles qui ont mené des grossesses plus brèves.
Ces résultats sont importants car il faut aussi s’attendre en pratique à ce que chaque femme lupique enceinte voit sa maladie
s’aggraver. Même si elle atteint le trois trimestre de grossesse, sans voir sa maladie se manifester, il existe encore une
augmentation du risque d’aggravation au-delà de l’accouchement.
4. Quand autoriser une grossesse ?
La décision de débuter une grossesse doit être prise de commun accord entre le rhumatologue et le couple, il est donc nécessaire de
préparer les femmes de longue date à cette éventualité afin d’éviter une grossesse pendant une phase d’activité de la maladie
[41,42].
Il y a des contre-indications dont certaines sont définitives : poussée sévère évolutive (rénale, cérébrales, cardiovasculaire) ;
insuffisance rénale (créatinine > 140 μmol/l, clairance< 40ml par minute) ; HTA sévère, non contrôlée ; HTA pulmonaire ;
valvulopathie mal tolérée ;ATCD de thrombose cérébrale ; ATCD d’atteinte cardiaque ou respiratoire avec séquelles sévères ;
corticodépendance (> 0,5 mg/kg de prednisone).
Une fois la poussée contrôlée, on peut envisager une grossesse s’il n’y a pas de séquelle grave. Dans notre expérience, une
grossesse est autorisée si la maladie est inactive depuis six mois (SLEDAI ≤ quatre à deux examens successifs), avec une
corticothérapie quotidienne < 10 mg de prednisone, en l’absence de néphrite lupique ou de neurolupus évolutif depuis plus de six
mois. Sur 59 grossesses colligées, on a enregistré 13 fausses couches précoces (9 non liées à une poussée lupique, 4 liées au SAPL),
sept interruptions de grossesses (5 IVG dont 2 pour poussée lupique) et un mort in utero à 29 semaines d’aménorrhée. Pour les 38
autres grossesses, on a observé 19 naissances à terme (> 38e semaines) et 19 prématurés. Un retard de croissance prénatal a été
noté dans 11 cas. Un enfant prématuré est décédé d’une infection et un autre d’un BAV complet lié à un lupus néonatal. Le
développement postnatal des enfants à deux ans est normal dans tous les cas sauf un retard mental léger chez l’un d’entre eux. Une
poussée lupique gestationelle a été notée dans six cas (dont 4 lors d’une grossesse non autorisée) et une poussée cutanéoarticulaire
du post-partum a été observée dans six cas (dont 5 lors d’une grossesse autorisée). Il semble, cependant qu’en utilisant ces
critères, le risque de poussée de lupus soit relativement faible, de l’ordre de 20 %. Si on analyse la fréquence des poussées selon
que la grossesse est ou non autorisée, on constate une fréquence de six poussées au cours des dix grossesses non autorisées contre
six poussées au cours des 49 grossesses autorisées (60 vs 14 %, p < 0,001). Cependant il n’ y a pas de critères validés qui
permettent de définir formellement quels sont les critères autorisant une grossesse [34–36].
5. Atteinte rénale et grossesse
5.1. Contre-indications de la grossesse en cas d’atteinte rénale
Les contre-indications de la grossesse en cas d’atteinte rénale sont la persistance d’une glomérulonéphrite proliférative diffuse, d’un
syndrome néphrotique sévère, ainsi que d’une hypertension artérielle modérée ou sévère. Ces contreindications sont relatives car
elles peuvent être modulées en cas de traitement efficace. Une contre-indication absolument définitive est l’insuffisance rénale, en
effet, sauf cas particulier, au delà d’une valeur de 140 à 180 μmol/l, le risque maternel ainsi que le risque foetal de complications
sont tellement élevés que ces grossesses ne doivent pas être autorisées.
5.2. Effet de la grossesse sur l’atteinte rénale
Dans des études anciennes, une grossesse survenant au cours d’une atteinte rénale déclenchait une poussée sévère de la maladie
avec une détérioration de la fonction rénale et parfois le décès de la mère. Des travaux plus récents démontrent cependant que le
risque d’aggravation de la fonction rénale pendant ou juste après la grossesse est relativement réduit avec une dégradation
transitoire de la fonction rénale observée dans 17 % des cas et une dégradation permanente seulement dans 8 % des cas [43–46].
Les femmes avec un lupus bien contrôlé et dont la grossesse a débuté après une période de rémission d’au moins trois mois, ont un
faible risque d’exacerbation de l’atteinte rénale durant la grossesse et le post-partum. À l’opposé, si la néphropathie reste active, le
risque d’exacerbation peut être supérieur à 50 %.
Certains éléments cliniques et biologiques ont une valeur prédictive d’une poussée rénale au cours de la grossesse : le sédiment
urinaire, l’hypertension artérielle et la valeur de la créatininémie. Une créatinine > 140 μmol/l est associée avec une augmentation
du risque d’hypertension artérielle et d’insuffisance rénale progressive. En cas de dégradation de la fonction rénale ou d’anomalies
massives du sédiment urinaire, une ponction-biopsie rénale peut être réalisée pendant la gestation [47].
5.3. Le risque de toxémie gravidique
La fréquence de prééclampsie, éventuellement compliquée de toxémie au cours d’une grossesse lupique varie de 3 à 30 %. Ce
risque augmente lorsqu’il existe une néphropathie préexistante. Il est important de différencier une prééclampsie d’une poussée de
lupus car les traitements sont radicalement différents. La distinction peut être délicate : une protéinurie, des oedèmes, une
thrombocytopénie, une hypertension se rencontrent dans les deux situations. Une hypocomplémentémie (C3, C4) et l’élévation des
anticorps anti-DNA sont utiles pour faire le diagnostic de poussée lupique mais il faut savoir que prééclampsie et poussée lupique
peuvent coexister. L’élévation de l’uricémie est un argument en faveur d’une prééclampsie. La meilleure manière de détecter une
poussée lupique ou une prééclampsie est le suivi régulier des grossesses lupiques.
Le syndrome HELLP et la prééclampsie sont aussi plus fréquentes chez les patientes avec des anticorps antiphospholipides et en cas
d’anomalie de type facteurV Leiden [48,49].
Au total, les facteurs de bon pronostic pour la mère et pour l’enfant sont la présence d’une maladie rénale quiescente depuis au
moins trois mois avant la conception, une créatininémie inférieure à 140 μmol/l (avec une clairance de la créatinine supérieure à 60
ml par minute), une protéinurie inférieureà 3 g par jour et une pression artérielle parfaitement contrôlée.
6. Le bilan biologique chez une femme lupique enceinte
La prise en charge des grossesse lupique doit être pluridisciplinaire : échographiste, biologiste, obstétricien, sage femme, participent
au suivi. Idéalement le rhumatologue spécialisé en est le chef d’orchestre.
Durant la grossesse, les visites régulières sont recommandées toutes les quatre à six semaines avec une évaluation clinique et
biologique complète (Tableau 5). Le suivi obstétrical inclut l’examen ultrasonographique répété à la recherche d’un retard de
croissance foetal in utero et afin de mesurer la taille du placenta et la mesure du rythme cardiaque foetal.
7. Les molécules utilisables au cours d’une grossesse lupique (Tableau 6)
Les corticostéroïdes et l’azathioprine peuvent être poursuivis en cas d’affection sévère. Pour la majorité des auteurs, il n’est pas
conseillé d’augmenter de façon préventive ces médications à l’annonce de la grossesse.
Il n’est plus jugé utile d’arrêter l’hydroxychloroquine qui passe la barrière foetoplacentaire et se retrouve en forte concentration dans
le lait maternel mais sans effet toxique chez l’enfant. Son effet bénéfique au cours de la grossesse (réduction des fausses couches et
de l’éclampsie) a été documenté [50–53].
Le cyclophosphamide est contre indiqué et doit être arrêté trois à six mois avant la conception. Une poussée lupique est traitée de
façon active par une augmentation des corticoïdes [54].
Les AINS et l’aspirine aux doses anti-inflammatoires sont à éviter autant que possible, en raison de leurs multiples effets toxiques
(rénaux, vasculaires, hépatiques...) au cours de la grossesse en général et de la grossesse lupique en particulier. Les AINS peuvent
être autorisés pendant le 2e trimestre [55].
8. Grossesse et syndrome des antiphospholipides (SAPL)
principales du SAPL. Il s’agit d’avortement ou de perte foetale à répétition. Un anticoagulant lupique est fréquemment associé aux
avortements spontanés (5 à 49 % des cas selon les séries). Cependant, la prévalence des anticorps anticardiolipine est encore plus
forte chez des patientes avec des avortements itératives [57]. D’autres marqueurs antiphospholipidiques sont en cours d’études
(anti-annexine V, antiphosphatidyléthanolamine...).
8.1. Les anomalies placentaires au cours du lupus et du SAPL
Le placenta, organe vasculaire, peut être atteint au cours du lupus. L’étude histologique permet de déterminer le mécanisme en
cause [58]. Trois types d’anomalies histologiques sont observées : des thromboses utéroplacentaires (ou chorioniques) avec dépôts
de fibrine, des proliférations cytotrophoblastiques et des lésions vasculitiques des vaisseaux chorioniques avec parfois une nécrose
fibrinoïde. Le SAPL se caractérise par une vasculopathie non inflammatoire avec lésions thrombotiques récurrentes alors que le lupus
provoque une vasculite inflammatoire avec dépôts de complément et de complexes immuns . Chez des patients atteints d’un SAPL,
l’étude du placenta montre que la récidive se fait en général suivant le même mode histologique. Les lésions placentaires du SAPL
sont des thromboses avec parfois de véritables micro-infarctus.
8.2. Les traitements du syndrome des antiphospholipines
La corticothérapie ne réduit pas le nombre des pertes foetales liées au SAPL, en revanche elle augmente la prématurité et a
différents effets indésirables [59]. Plusieurs études contrôlées comparant la corticothérapie associée à l’aspirine ou à l’héparine vs
l’aspirine seule [60,61] ont démontré un bénéfice obstétrical similaire dans les trois groupes mais avec une augmentation des
complications (prématurité...) dans le groupe traité par corticothérapie. En conséquence, la corticothérapie est déconseillée dans le
traitement préventif des avortements à répétition du SAPL mais elle peut être utile à petite dose (prednisone ≤ 10 mg par jour) pour
contrôler le lupus.
L’association aspirine et héparine s’est imposée comme le traitement de choix des avortements itératifs liés au SAPL [62,63]. Le
bénéfice de cette combinaison est supérieur à celui de l’aspirine seule. L’aspirine doit être utilisé à la posologie de 1 à 2 mg/kg par
jour. On note que l’héparine « classique » peut être remplacée aussi efficacement par une héparine de bas poids moléculaire. Le
taux de grossesse menée à terme avec cette prévention varie de 66 à 87 % selon les séries les plus récentes [64,65]. Ce type de
stratégie peut aussi s’envisager en cas de toxémie gravidique répétée associée à un SAPL.
Une hyperhomocystéinémie doit être recherchée systématiquement et traitée (apport de folates) car son association à un SAPL
majore le risque d’échec du traitement préventif héparine/aspirine [66]. Le risque d’ostéopénie liée à l’héparine reste encore à
évaluer mais ne semble pas négligeable [67]. La place des perfusions d’immunoglobulines intraveineuse et ou d’échange
plasmatique dans une telle situation n’est pas clairement définie [68,69].
8.3. La prise en charge d’une grossesse en cas de SAPL
8.3.1. La surveillance échographique foetale
Ces femmes doivent être surveillée de très près avec un bilan foetal régulier au mieux réalisé par l’analyse échographique et un
doppler des artères ombilicales pouvant évaluer la fonction placentaire : l’absence ou l’inversion du flux diastolique est en général
corrélé à un très mauvais pronostic foetal [70]. L’échographie apprécie aussi la croissance foetale et le volume du liquide
amniotique, ceci doit être fait régulièrement à partir de la 28e semaine. La mesure échographique (doppler couleur pulsée) du débit
de l’artère utérine peut aider à prédire l’apparition d’une prééclampsie, d’un retard de croissance et d’un mauvais pronostic foetal, si
de telles anomalies sont détectées entre la 20e et la 24e semaine.
8.3.2. La prévention médicamenteuse primaire du SAPL
En cas de SAPL sans antécédent d’avortement répété, il n’y a pas de traitement préventif validé car la fréquence des complications
obstétricales est faible. On peut, si on le souhaite, donner de l’aspirine faible dose.
8.3.3. La stratégie thérapeutique en cas de SAPL avéré
Les femmes avec un antécédent de thrombose (artérielle ou veineuse), traitées par antivitamine K doivent l’arrêter dès que la
grossesse est diagnostiquée et être traitées par héparine et aspirine. Dans quelques rares cas de SAPL particulièrement sévères avec
des accidents thrombotiques cérébraux récurrents sous héparine, l’antivitamine K peut être une thérapeutique d’exception utilisée
dans le second trimestre de grossesse.
Lorsqu’une femme échappe de façon documentée à un traitement associant aspirine et héparine, on peut envisager l’utilisation
des immunoglobulines intraveineuses.
9. Le lupus néonatal
9.1. Les manifestations clinicobiologiques du lupus néonatal
La présence d’un anticorps anti-Ro/SS-A et/ou anti La/SS-B chez une femme enceinte est associé au risque du lupus néonatal de
l’enfant quel que soit son état clinique. Bien que cette affection soit rare, elle doit demeurer à l’esprit des praticiens amenés à
donner un conseil obstétrical [71]. Cette affection foetale et néonatale est supposée secondaire au passage transplacentaire des
autoanticorps maternels d’isotype IgG [72].
La maladie est dénommée lupus néonatal essentiellement en raison de l’atteinte cutanée du nouveau-né évoquant celle observé au
cours du lupus maternel [73]. Il existe d’autres manifestations parmi lesquelles la plus sérieuses d’entre elles, le bloc
auriculoventriculaire congénital, source de complications graves voir fatales. Il peut s’associer à une myocardite. Par opposition à
l’atteinte cardiaque en général irréversible, les manifestations non cardiaques sont plus rares et bénignes (manifestations
hépatiques, hématologiques...). Elles ont en général disparu après les premiers mois de la vie, parallèlementà la disparition des
anticorps maternels.
Le registre national américain ouvert à NewYork apporte des données intéressantes. En mai 1998, 187 mères et leurs 222 enfants
ont été enregistrés. Parmi eux, 142 avaient un bloc néonatal isolé, 42 une atteinte cutanée isolée, 26 avaientà la fois une atteinte
cutanée et une atteinte cardiaque. Cinq enfants avaient seulement une atteinte hépatique et ou hématologique. L’étude des 87
grossesses, pour lesquelles suffisamment d’informations sont disponibles, permet d’observer qu’une bradycardie inaugurale est
détectable entre la 18e et la 37e semaine de gestation (médiane 22e semaines) dans plus de 80%des cas. Toutes les séries récentes
vont dans le même sens, confirmant que le BAV est rare, observé chez moins de 2 % des enfants [74,75].
La mortalité des enfants présentant un lupus néonatal est estimée à 19 %. Parmi ces enfants, 73 % décèdent dans les trois mois
suivants l’accouchement. Soixante-trois pour cent des enfants nés vivants nécessitent un pacemaker majoritairement (52 %) dans
les neuf premiers jours de la vie, parfois plus tard : au cours de la 1re année (22 %) ou au cours des années suivantes (25 %) car la
bradycardie peut persister longtemps après la naissance [76].
Quarante-sept pour cent des mères ont eu des grossesses ultérieures, compliquées dans 16%des cas d’une récidive de l’anomalie
cardiaque et dans 6%des cas d’une atteinte purement cutanée. La présence d’un antécédent de lupus néonatal est le plus gros
facteur de risque permettant de prédire la récidive d’un éventuel lupus néonatal lors de la grossesse ultérieure [77].
9.2. Les recommandations
Les recommandations thérapeutiques du lupus néonatal ne sont pas bien définies, reposant sur des rapports assez limités [78,79].
Il est recommandé un contrôle échographique régulier entre la 18e et la 24e semaine de gestation, puisque ceci est la période
pendant laquelle la prévalence de l’atteinte cardiaque foetale est maximale.
En cas d’atteinte cardiaque sévère, une interruption médicale de la grossesse peut être discutée. Il n’y a pas de traitement curatif
validé mais des possibilités thérapeutiques avec la bêtaméthasone ou la dexaméthasone qui sont les seuls corticoïdes non dégradés
par le placenta, lorsqu’il s’agit d’un bloc incomplet ou d’une myocardite. Quoi qu’il en soit, dans la plupart des cas, les blocs de
hauts degrés sont irréversibles. De plus, la dexaméthasone n’est pas dénuée de risque pour le foetus avec en particulier des
hypotrophies sévères [80]. Actuellement, il est préférable d’utiliser la bêtaméthasone à forte dose (12 mg par semaine).
Un foetus avec un bloc complet doit être suivi régulièrement par échocardiographie. Ce foetus peut parfois justifier d’un
accouchement prématuré et le nouveau-né doit bénéficier d’une prise en charge spécialisée, notamment en raison de la nécessité
d’un appareillage (pacemaker).
10. Conclusion
La grossesse est une période particulièrement importante pour une femme atteinte du lupus. Il existe indiscutablement un risque
maternel et foetal mais une prise en charge spécialisée et bien coordonnée permet de réduire très sensiblement les risques. Cette
période a aussi, pour ces femmes, une dimension psychologique et affective majeure dont il faut tenir compte et s’astreindre à
préparer médicalement et humainement.
Références
[1] Lahita RG. Sex hormones and arthritis. Scand J Rheumatol 1998; 27(suppl 107):9–12.
[2] Szereday L, Varga P, Szekeres-Bartho J. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy. Am J Reprod Immunol
1997;38:418–22.
[3] Raghupathy R. Th1 type immunity is incompatible with succesfull pregnancy. Immunlogy today 1997;18:478–82.
[4] Russell AS. Immune modulation (Th1 and Th2 responses) in pregnancy. Scand J Rheumatol 1998;27(suppl 107):14–7.
[5] Wegmann T, Lin H, Guilbert L, Mossmann T. Bidirectional cytokine interactions in the materno-fetal relationship. Sucessfull
allopregnancy in Th2 phenomenon. Immunol Today 1993;14:353–5.
[6] Krishnan L, Guilbert L, Wegmann T, Belosevic M, Mossmann TT. Helper-1 responses against Leishmania major in pregnant
C7B1/6
mice increases implantation failure and fetal resorptions. J Immunol 1996;156:653–62.
[7] Chaouat G, Meliani A, Martal J, Raghupathy R, Elliot J, Mossmann T, et al. IL-1 prevents inflammatory cytokine-mediated fetal
deaths and is inducible by tau interferon. J Immunol 1995;154:4261–8.
[8] Szereday L, Varga P, Szekeres-Bartho J. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy. Am J Reprod Immunol
1997;38:418–22.
[9] Ekerfelt C, Mathiessen L, Berg G, Ernerudh J. Paternal leukocytes selectively increase secretions of IL-4 in peripheral blood during
pregnancy : demonstrated by a novel one-way MLC measuring cytokine secretion. Am J Reprod Immunol 1997;38:320–6.
[10] ShoenfeldY, ShererY, Fishman P. Interleukin-3 and pregnancy loss in antiphospholipid syndrome. Scand J Rheumatol
1998;27(suppl 107): 19–22.
[11] Lala P, Graham C. Mechanisms of throphoblats invasiveness and their control : the role of proteases and protease inhibitors.
Cancer Metastasis Rev 1990;9:3669–79.
[12] Hamilton J,Vairo G, Knight K, Coocks B. Activation and proliferation signals in murine macrophages. Biochemicals signals
controlling the regulation of macrophage urokinase-type plasminogen activator activity by colony stimulating factors and other
agents. Blood 1991; 77:616–27.
[13] Fishman P, Shoenfeld Y, Hart J, Zigelman R, Shamir Y, Feldberg D. Interleukin-3 activity levels in pregnant women: possible
modulation by progesterone. J Reprod Immunol 1992;22:211–6.
[14] Fishman P, Falach-vaknine E, Zigelman R, Bakimer R, Sredni B, Djaldetti M. Prevention of fetal loss in experimental
antiphospholipid syndrome by in vivo administration of recombinant IL-13. J Clin Invest 1993;91:1834–7.
[15] Fishman P, Falach-vaknine E, Sredni B, Meroni P, Ruznicki C, Shoenfeld Y. Aspirin modulates IL-13 production: additional
explanation for the preventive effects of aspirin in antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol 1995;22:1086–90.
[16] Silva CA, Leal MM, Leone C, Simone VP, Takiuiti A, Saito MI, et al. Gonandal function in adolescents and young women with
juvenile systemic lupus erythematosus. Lupus 2002;11:419–25.
[17] ShererY, ShoenfeldY. Antiphospholipid autoantibodies - do they have a pathogenic role in fertility? Scand J Rheumatol
1998;27(suppl 107):40–3.
[18] Roussev R, Kaider B, Price D, Coulam C. Laboratory evaluation of women experiencing reproductive failure. Am J Reprod
Immunol 1996;35:415–20.
[19] Balasch J, Creus M, Fabregues F, Reverter J, Carmona F, Tassies D. Antiphospholipid antibodies and human reproductive failure.
Hum Reprod 1996;11:2310–5.
[20] Armenti V, Randomski J, Moritz M, Gaugham W, Philips L, McGrory CH, et al. Report from the national transplantation
pregnancy
registry: outcomes of pregnancy after transplanatation. Clin Transpl 2002;:121–30.
[21] Slater C, Liang M, McCune J, Christman G, Laufer M. Preserving ovarian function in patients receiving cyclophosphamide. Lupus
1999;8:3–10.
[22] Huong DL, Amoura Z, Duhaut P, Sbai A, Costedoat N, Wechsler B, et al. Risk of ovarian failure and fertility after intravenous
cyclophosphamide. A study in 84 patients. J Rheumatol 2002;29:2571–6.
[23] Guballa N, Sammaritano L, Schwartzman S, Buyon J, Lockshin MD. Ovulation induction and in vitro fertilization in systemic
lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000;43: 550–6.
[24] Le Thi Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, Duhaut P, Costedoat N, Lefebvre G, et al. Importance of planning ovulation
induction therapy in systemic lupus and antiphospholipid syndrome: a single center retrospective study of 21 cases and 114 cases.
Semin Arthritis Rheum 2002;32:174–88.
[25] Le Thi Huong D,Wechsler B, Piette JC. Ovulation induction therapy and systemic lupus erythematosus. Ann Med Interne (Paris)
2003; 154:45–50.
[26] Rahman P, Gladman D, Urowitz M. Clinical predictor of fetal outcome in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
1998;25:1526– 30.
[27] Pétri M. Pregnancy and rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 1997;Vol 23(n° 1).
[28] Le Thi Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, Seebacher J, Lefebvre G, Bletry O, et al. Outcome of planned pregnancies in
systemic lupus erythematosus.Aprospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997;36:772–7.
[29] Yasmeen S, Wilkins E, Sheick R, Gilbert W. Pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus. JMatern Fetal
Med 2001; 10:91–6.
[30] Rivas-Lopez R, Buitron G, Figueroa R, Romero, Cabello R. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Ginecol Osbtet Mex
2003;71: 400–8.
[31] Kiss E, Bhattoa H, Bettembuk P, Balog A, Zsegedi G. Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2002;10:129–34.
[32] Mascola M, Pepke J. Obstetric management of the high risk lupus pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:119–32.
[33] Murashima A, Fukazawa T, Hirashima M, Takasaki Y, Oonishi M, Nijima S, et al. Long term prognosis of children born to lupus
patients. Ann Rheum Dis 2004;63:50–3.
[34] Clark C, Spitzer K, Nadler J, Laskin C. Preterm delivery in women with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
2003;30:2127–32.
[35] Cortes-Hernandez J, Ordi-Ros J, Paredes F, Casellas M, Castillo F, Vilardell-Tarres L, et al. Clinical predictors of foetal and
maternal outcome in systemic lupus erythematosus; a prospective study of 103 pregnancies. Rheumatol 2002;41:643–50.
[36] Tan L, Tan A. Outcome of pregnancy in asian women with SLE : experiences of a signe perinatal center in Singapore. Ann Acad
Med Singapore 2002;31:290–5.
[37] Khamasta M, Ruiz-Irastorza G, Hughes G. Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am
1997;23: 15–30.
[38] Ruiz-Irastorza G, Khamasta M, Hughes G. Does SLE flares during pregnancy? Scand J Rheumatol 1998;27(suppl 107):76–9.
[39] Khamasta M, Ruiz-Irastorza G, Hughes G. Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am
1997;23: 15–30.
[40] Rahman P, Gladman D, Urowitz M. Clinical predictor of fetal outcome in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
1998;25:1526– 30. M. De Bandt / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 554–562 561
[41] Le Thi Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, Seebacher J, Lefebvre G, Piette JC. Outcome of planned pregnancies in
systemic lupus erythematosus. a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997;36:772–7.
[42] De BandtM,M’Bappé P, Belmatoug N, Roux S, Palazzo E, Kahn MF, et al. Devenir des grossesses lupiques. Une expérience
monocentrique, à propos de 60 observations. Ann Med Interne 2000;151:87– 92.
[43] Moroni G, Ponticelli C. The risk of pregnancy in patients with lupus nephritis. J Nephrol 2003;16:161–7.
[44] Hara N. The effects of pregnancy on the long term renal function in lupus nephritis patients. Nippon Jinzo J 2001;45:369–77.
[45] Julkunnen H. Pregnancy and lupus nephritis. Scand J Urol Nephrol 2001;35:319–27.
[46] Moroni G, Quaglini S, Banfi C, Caloni M, Fizzani S, Ambroso G. Pregnancy in lupus nephritis. Am J Kidney Dis 2002;40:713–20.
[47] Chen HH, Lin C, Yeh J, Chen CP. Renal biopsy in pregnancies complicated by undertermined renal disease. Acto Osbtet Gynecol
Scand 2001;80:888–93.
[48] Bozzo M, Carpani G, Leo L, Marcozi S, Sacchi E, Moroni G, et al. HELLP syndrome and factorV Leiden. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 2001;95:55–8.
[49] Dreyfus D, Hedelin G, Kutnahorsky R, Lehman M, Viville B, Langer B, et al. Antiphospholipid antibodies and preclampsia: a case
control study. Obstet Gynecol 2001;97:29–34.
[50] Al-Herz A, Schulzer M, Esdaile J. Survey of antimalarial use in lupus pregnancy and lactation. J Rheumatol 2002;29:700–6.
[51] Borden M, Parcke A. Antimalarial drug in systemic lupus erythematosus: use in pregnancy. Drug Saf 2001;24:1055–63.
[52] Levy R, Vilela V, Cataldo M, Ramos R, Duarte J, Turra B, et al. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy: double blind and
placebo controlled study. Lupus 2001;10:401–4.
[53] Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Duhaut P, Huong DL, Sebbough D,Wechsler B, et al. Safety of hydroxychloroquine in
pregnant patients with connective tissue diseases: a study of one hundred thirty-three cases compared with a control group.
Arthritis Rheum 2003;48:3207–11.
[54] Ostensen M, Villiger P. Non steroidal anti-inflammatory drugs in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:155–9.
[55] Abu-Shakra M, SchoenfeldY. Azathioprine therapy for patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:152–3.
[56] Shoenfeld Y, Sherer Y, Blank M. Antiphospholipid antibodies in pregnancy. Scand J Rheumatol 1998;27(suppl 107):37–8.
[57] Silveira L, Espinoza L. Course of aPL in patients with primary antiphospholipid syndrome before, during and after pregnancy
treated with low doses aspirin. J Rheumatol 1993;20:1440.
[58] Parke A. Placental pathology in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Scand J Rheumatol
1998;27(suppl 107): 37–8.
[59] Locksin M, Drunzin M, Quamar T. Prednisone does not prevent recurrent fetal death in women with antiphospholipid antibody.
Am J Obstet Gynecol 1989;160:439–43.
[60] Cowchock F, Reeve E, Balaban D, Branch D, Plouffe L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a
collaborative randomized trial comparing prednisone with low dose heparin. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1318–23.
[61] Silver R, MacGregor S, Sholl J, Hobart J, Neerhof M, Ragin A. Comparative trial of prednisone plus aspirin vs aspirin alone in the
treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients.Am J Obstet Gynecol 1993;169:1411–7.
[62] Rai R, Cohen H, Dave M, Reagan L. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with
recurrent fetal miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314:253–7.
[63] HuttehW. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low dose aspirin is
superior to low dose aspirin alone. Am J Gynecol Obstet 1996;174:1584–9.
[64] Farquharson R, Quenby S, GreavesM.Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized controlled trial of treatment.
Obstet Gynecol 2002;100:408–13.
[65] Pauzner R. Low molecular weight heparin and warfarin in the treatment of patients with APLS during pregnancy. Thromb
Haemost
2001;86:1379–84.
[66] Gris JC, Perneger T, Quere I, Mercier F, Fabbro-Peray P, Lavigne- Lissalde G, et al. Antiphospholipid/antiprotein antibodies,
hemostasis-related autoantibodies, and plasma homocysteine as risk factors for a first early pregnancy loss: a matched case-control
study. Blood 2003;102:3504–13.
[67] Ruiz-Irastorza G, Kamashta MA, Hughes GR. Heparin and osteoporosis during pregnancy, 2002 update. Lupus 2002;11:680–2.
[68] Marzusch K, Dielt J, Klein R, Hornung D, Neuer A, Berg P. Recurrent first trimester spontaneous abortion associated with
antiphospholipid antibodies: a pilot study of treatment with intravenous immunoglobulins. Acta Obstet Gynecol Scand
1996;75:922–56.
[69] Triolo G, Ferrante A, Ciccia F, Accardo-Palumbo A, Perrino A, Castelli A, et al. Randomized study of subcutaneous low molecular
weight heparin plus aspirin vs intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent foetal loss associated with SAPL. Arthritis
Rheum 2003;46:728–31.
[70] Mascola M, Pepke J. Obstetric management of the high risk lupus pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:119–32.
[71] Buyon J. Neonatal lupus syndromes. In: Lahita R, editor. Systemic Lupus Erythematosus. New York: Churchill Livingstone;
1999.
p. 337–59.
[72] Buyon J. Neonatal lupus autoantibodied reactive with SSA/ROSSB/ La. Scand J Rheumatol 1998;27(suppl 107):23–30.
[73] Lee L. Neonatal lupus erythematosus. J Invest Derm 1993;100:419– 35.
[74] Brucato A, Doria A, Frassi M, Castello G, Francescini F, Faden D, et al. Pregnancy outcome in 100 women with autoimmune
diseases and anti-Ro/SSA antibodies: a prospective controlled study. Lupus 2002;11:716–21.
[75] Cimaz R, Spence D, Hornberger L, Silverman E. Incidence and spectrum of neonatal lupus erythematosus: a prospective study
of infants born to mothers with anti-Ro antibodies. J Pediatr 2003;142: 678–83.
[76] Askanase A, Friedman D, Copel J, DischeM, Dubin A, Starc TJ, et al. Spectrum and progression of conductions abnormalities in
infants born to mothers with anti-Ro antibodies. Lupus 2002;11:145–51.
[77] Buyon J, Clancy R. Neonatal lupus syndrome. Curr Opin Rheumatol 2003;15:535–41.
[78] Copel J, Buyon J. Successful in utero therapy of fetal heart block.Am J Obstet Gynecol 1995;173:1384–90.
[79] Saleeb S, Copel J, Friedman D, Buyon J. Effects of fluorinated glucocorticoids on outcome of autoimmune-associated congenital
heart block. Arthritis Rheum 1998;41(suppl 9):S80 (abst 287).
[80] Costedoat-Chalumeau M, Amoura Z, Le Thi Hong D, Wechsler B, Vauthier D, Ghillani P, et al. Questions about dexamethasone
use for the prevention of anti-SS-A related congenital heart block. Ann Rheum Dis 2003;62:1010–2.
© SFR -M. De Bandt / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 554 –562