La chimiothérapie de la tuberculose : passé, présent et avenir

INT J TUBERC LUNG DIS 16(6):724–732
© 2012 The Union
ETAT DE LA QUESTION
La chimiothérapie de la tuberculose : passé, présent et avenir
D. Mitchison,* G. Davies†
* Department of Cellular & Molecular Medicine, St George’s Hospital Medical School, London, † Department of
Pharmacology, University of Liverpool, Liverpool, UK
RÉSUMÉ
Nous décrivons en premier lieu l’historique du développement de la chimiothérapie moderne de la tuberculose (TB),
développement dû principalement au British Medical Research Council. Actuellement, il est nécessaire de raccourcir
la durée du traitement et de prévenir et de guérir les maladies à germes résistants aux médicaments. Ces objectifs ne
seront atteints que si l’on comprend la façon dont la thérapie à médicaments multiples prévient l’apparition de la résistance ainsi que la raison de la lenteur de la réponse à la chimiothérapie. Il est très peu probable que la résistance
survienne de façon spontanée, vu les considérations sur les taux de mutation en ce qui concerne la résistance et sur la
taille des populations bactériennes dans les lésions. Dans ces conditions, les raisons principales de développement de
la résistance sont l’irrégularité de la prise des médicaments et le dosage inadéquat. La lenteur de la réponse au traitement semble due à la présence de « populations de germes persistants » dont l’histoire naturelle n’est que partiellement
connue. A l’avenir, nous devons explorer l’état des germes persistants chez les patients ainsi que dans la TB murine
expérimentale, et nous devons prendre en compte ce fait dans l’élaboration des expérimentations futures chez la souris. Les activités des rifamycines et du pyrazinamide sont augmentées par une élévation du dosage de rifamycine et
par l’inhalation d’acide pyrazinoïque. On met progressivement en usage de nouveaux médicaments, initialement
TMC207 et les nitroimadazoles, PA824 et OPC67683. Ces produits doivent être testés dans de nouveaux régimes
combinés à la fois dans la TB sensible aux médicaments, dans la TB multirésistante et la TB ultrarésistante.
M O T S - C L É S : tuberculose ; traitement ; résistance aux médicaments ; persistance bactérienne ; nouveaux médicaments
LE PASSÉ
Les premières études
LE TRAITEMENT EFFICIENT de la tuberculose
(TB) a débuté en 1946, avec l’introduction de la
streptomycine (SM, S). Lors du premier essai clinique
entrepris par l’Unité de Recherche de la Tuberculose
(Directeur Philip Hart) du British Medical Research
Council (BMRC) et comportant une distribution randomisée des patients aux régimes, la SM administrée
isolément a provoqué une diminution dramatique de
la mortalité immédiate, des améliorations frappantes
de l’aspect du cliché thoracique et de l’évolution
bactériologique,1 mais l’évaluation à 5 ans a montré
que les patients qui avaient reçu la SM décédaient en
fin de compte presque dans la même proportion que
ceux qui ne l’avaient pas reçue par suite de l’apparition fréquente de la résistance à la SM.2 Un deuxième
essai clinique du BMRC a montré ensuite qu’un
traitement combiné comportant SM et acide paraaminosalicylique (PAS, P) réduisait considérablement
l’incidence de la résistance à la SM.3,4 C’est en 1952
que l’isoniazide (INH, H) a été introduit comme nou-
veau médicament miracle. Son efficacité provenait de
sa faible concentration minimale inhibitrice (CMI)
pour Mycobacterium tuberculosis et de sa faible toxicité. La dose habituelle de 200 mg par jour utilisée à
ce moment-là était au moins dix fois plus élevée que
la dose minimale efficiente.5 A la suite des expériences
avec le PAS et la SM, l’activité de l’INH a été étudiée
dans des régimes contenant l’INH seul ou l’INH accompagné du PAS et de la SM dans des études du
BMRC organisées par Wallace Fox, qui dirigeait le
BMRC. 6,7 Peu après cette période, le BMRC a organisé la première enquête nationale de la résistance
aux médicaments au Royaume Uni pour mettre en
évidence que les souches résistantes étaient presque
toujours résistantes à seulement un des trois médicaments disponibles.8,9 Ceci a poussé John Crofton à
explorer un régime commençant par les trois médicaments, la SM, le PAS et l’INH (SPH/PH), de sorte
que deux d’entre eux au moins soient efficaces sur
presque toutes les souches résistantes dans la collectivité, suivi par une phase de continuation de deux médicaments par voie orale, le PAS et l’INH.10,11 L’expérience de Crofton a été suivi par un essai clinique
Auteur pour correspondance : Denis Mitchison, Department of Cellular & Molecular Medicine, St George’s Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK. Tel: (+44) 208 725 5704. Fax: (+44) 208 8672 0234. e-mail:
[email protected]
[Traduction de l’article : « The chemotherapy of tuberculosis: past, present and future » Int J Tuberc Lung Dis 2010; 16(6):
724–732. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.12.0083]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
sous les auspices de l’Union Internationale Contre la
Tuberculose en vue d’évaluer ce régime.12 Le taux de
perte de vue était élevé, 352 seulement des 581 patients admis dans l’étude ont achevé leur année de
traitement, mais parmi ceux-ci, il n’y a eu aucun échec.
Le régime de traitement d’un an à l’hôpital avec PAS
et INH avec un complément initial de SM (3SPH/
9PH) a été alors adopté largement en Europe. Toutefois, comme il exigeait au moins 1 an de traitement
hospitalier avec des factures de médicaments très
coûteuses liées aux grandes quantités de PAS, ceci signifiait que ce régime ne pourrait être utilisé dans
aucun pays à l’exception des plus riches.
Les régimes modernes
La période ultérieure d’expansion, entre les années
1960 et 1986, lorsque les régimes modernes ont été
pour la première fois déterminés clairement, a fourni
des solutions aux difficultés principales du régime
3SPH/9PH. Les études du BMRC en Afrique de l’Est
ont établi que la thioacétazone, beaucoup moins
coûteuse, pouvait remplacer le PAS.13 En 1960,
l’étude classique du Centre de Chimiothérapie de
Madras en Inde, sous la direction de Fox, a montré
que la chimiothérapie à domicile pouvait être aussi
efficiente que le traitement coûteux dans les hôpitaux
ou les sanatoria.14,15 Cette étude a posé immédiatement la question : comment garantir la prise régulière
des médicaments pendant une année de traitement
à domicile ?,16 un problème qui a conduit de nombreuses années plus tard à la stratégie DOTS de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Le premier
programme visant à répondre à ce problème a été le
développement de régimes intermittents complètement supervisés, principalement à Madras. Une approche plus fructueuse a conduit au raccourcissement
de la durée du traitement. Au cours des années 1950
et 1960, la technique d’expérimentation chez la souris a été explorée à l’Université Cornell, Ithaca, NY,
USA, et a démontré la capacité remarquable qu’a le
pyrazinamide (PZA, Z) de tuer les bacilles qui persistaient dans les organes après un traitement par l’INH
et la SM.17 Des expériences ultérieures à l’Institut
Pasteur à Paris ont démontré que la rifampicine
(RMP, R) pouvait accélérer la destruction des bacilles
tuberculeux dans les organes de la souris.18 Ces expériences chez la souris ont conduit à l’un des essais cliniques les plus importants du BMRC, essai qui a démontré que l’addition de la RMP ou du PZA à un
régime de 6 mois comportant SM+INH pouvait réduire de façon radicale le taux de rechute (Tableau
1).19 C’est de cette observation qu’est né le développement du traitement moderne de courte durée dans
une série d’essais cliniques en Afrique du Sud, à
Hong Kong et à Singapour et dans un petit nombre
d’études ultérieures à Madras, à Prague et en Algérie.20
Parmi les observations les plus importantes de cette
série d’essais, citons : 1) la démonstration qu’il existait
Tableau 1 Effet de l’addition de thioacétazone (contrôle), de
PZA ou de RMP à un régime de base de 6 mois SM+INH sur le
taux de rechute dans une étude multicentrique de régimes en
Afrique de l’Est19
SM+INH
SM+INH+thioacétazone
SM+INH+PZA
SM+INH+RMP
Patients
n
Rechutes
%
112
104
153
152
29
22
8
3
PZA = pyrazinamide ; RMP = rifampicine ; SM = streptomycine ; INH =
isoniazide.
une synergie bactéricide entre la RMP et le PZA de
sorte que les deux étaient nécessaires pour une stérilisation plus rapide des lésions ;21–23 2) l’observation
dans ces essais que la RMP était un médicament stérilisant effectif de bout en bout du traitement alors que
le PZA ne l’était qu’au cours de la phase intensive initiale,24–26 ce qu’on a supposé être dû à une modification du pH dans les lésions passant d’une légère acidité au cours de l’inflammation aiguë à la neutralité
en cas de disparition de l’inflammation ;27 et 3) que la
phase initiale intensive devait durer 2 mois. Les régimes de traitement comportant une phase de continuation consistant en 4 mois de RMP+INH ont été
essayés intensivement à Singapour, alors que ceux
comportant une phase alternative de continuation
avec 6 mois de thioacétazone+INH ont fait l’objet
d’essais en Afrique de l’Est. Lorsque l’infection par le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a entrainé une augmentation de la toxicité de la thioacétazone au point de la rendre inutilisable, l’éthambutol
(EMB, E) a été donné en remplacement. Le régime de
6 mois de 2HRZE/4RH s’est avéré plus tard beaucoup plus efficient qu’un régime de 8 mois dont la
phase de continuation comportait l’EMB et l’INH
(2HRZE/6EH), particulièrement chez les patients
dont les organismes étaient résistants initialement à
l’INH.28 L’OMS ne recommande actuellement que le
régime de 6 mois.
LE PRÉSENT
L’OMS estime que le déclin de la TB commence tout
juste sous les effets du dépistage et du traitement ;
toutefois, en 2010, il y avait encore 8.800.000 cas et
1.500.000 décès.29 Les problèmes principaux de la
chimiothérapie actuelle sont le fait premièrement que
le régime de traitement de 6 mois est trop long, ce qui
donne l’occasion d’interruptions de la prise de médicaments qui peuvent conduire à l’émergence de la résistance aux médicaments tout en constituant un fardeau sérieux tant pour les patients que pour les services
de santé. Le second problème est la prévalence croissante des souches multirésistantes (MDR) de Mycobacterium tuberculosis résistant à la RMP et à l’INH
et parfois également aux médicaments injectables
Traitement de la TB
et aux fluoroquinolones (souches ultrarésistantes
[XDR]).30,31 Toute solution à ces problèmes dépend
de la compréhension des deux problèmes théoriques
qui sont à la base des succès de la chimiothérapie, en
l’occurrence la prévention de l’émergence de la résistance aux médicaments par l’utilisation simultanée
de deux agents antibactériens ou davantage ainsi
que les raisons de la destruction très lente de tous les
germes M. tuberculosis au sein des lésions.
Prévention de la résistance aux médicaments
La résistance survient à l’égard d’un médicament
antituberculeux par suite de mutations chromosomiques dans la bactérie. Alors que ces mutations sont
des événements rares, une mutation survenant précocement au cours de la multiplication produit un clone
de bacilles résistants qui sont observés plus fréquemment. On a dès lors observé d’abord des taux de mutation d’environ 2,6 × 10−8 pour l’INH et de 2,2 ×
10−10 pour la RMP, alors que les estimations plus utiles de la proportion la plus élevée de mutants pouvant être attendue dans une population bactérienne
non sélectionnées était de 3,5 × 10−6 pour l’INH
et de 3,3 × 10−8 pour la RMP.32 Pour cette raison,
on pourrait trouver un mutant doublement résistant
dans une population d’environ 1015 bacilles. Un
calcul récent a même fait des calculs de proportions
plus élevées.33 Sur la base de ces estimations, il devrait être possible d’estimer les risques de résistance
spontanée survenant au cours d’un traitement simultané par l’INH et la RMP, pour autant que nous
connaissions la taille de la population bactérienne
dans les lésions tuberculeuses. Les investigateurs se
réfèrent en général à un article de Shimao,34 où il prétend sans aucune preuve qu’une lésion contient environ 108 bacilles. Nous savons qu’un diagnostic de TB
peut être porté lorsqu’un frottis de crachats contient
des bacilles ; toutefois, dans une proportion substantielle de cas, on peut ne pas détecter de bacilles dans
les frottis mais uniquement par culture. Dans une
autre proportion, il n’y aura aucune preuve bactériologique mais uniquement des signes radiographiques
de maladie. Il est donc clair que la taille de la population bactérienne varie considérablement au moment
où les patients recourent au traitement au début de
leur chimiothérapie. Comment estimer les tailles de ces
populations ? Vu que l’étendue des lésions ne se modifie pas rapidement, la taille de la population en cours
de multiplication35 devrait être approximativement
égale au nombre de bacilles excrétés dans les crachats.36 Nous pouvons dès lors estimer 1010 bacilles
comme une valeur très élevée, alors que 109 serait
plus fréquente comme valeur élevée, et que des nombres de plus en plus faibles se trouveraient chez ceux
dont les frottis sont négatifs et encore moindres en
cas de culture négative. Ces considérations font qu’il
est hautement improbable qu’une résistance se développe jamais, même dans les grandes populations
3
bactériennes au cours d’un traitement continu par
l’INH et la RMP. De plus, au cours de la phase initiale du traitement, lorsque les populations bactériennes sont importantes, le traitement comporte
presque toujours le PZA, dont on sait qu’il prévient
l’émergence de la résistance,37 et parfois même l’EMB
en plus de la RMP et l’INH. L’origine de la résistance aux médicaments semble due à 1) l’irrégularité
de la prise de médicaments par des mécanismes décrits par ailleurs ;38 alors que les tentatives de stimuler l’apparition de la résistance par une prise irrégulière des médicaments ont échoué,39 la résistance
survient, quoique rarement, dans les cultures des rechutes ;40,41 2) un dosage inadéquat, particulièrement
de la RMP,42 qui entraine une réponse lente et éventuellement une résistance ; et 3) la prescription de
monothérapie par les praticiens privés pour des raisons financières, une pratique courante et regrettable
dans certains pays. La prévalence croissante des
souches TB-MDR et -XDR semble due principalement à des épidémies limitées à partir de souches
MDR et parfois à des surinfections chez des patients
porteurs d’une souche initialement sensible ;43 les souches résistantes doivent dès lors avoir leur propre
épidémiologie et sont capables de créer des épidémies désastreuses dont le traitement est coûteux et
d’une efficacité limitée.
Destruction lente au cours du traitement
Une culture à croissance rapide de M. tuberculosis est
tuée en quelques jours par les médicaments antibactériens, mais pour achever la stérilisation des lésions
tuberculeuses dans les poumons des patients, il faut
6 mois de traitement. Depuis les tous premiers jours,
le phénomène a été attribué à la présence de populations bacillaires à croissance lente ou sans multiplication, en particulier celles qui sont dans la phase
stationnaire de croissance ou qui survivent dans des
conditions anaérobies.44 Les bacilles dits persistants,
particulièrement susceptibles de contribuer à survivre
sous l’action antibactérienne, ont été décrits et semblent correspondre à différentes étapes du développement d’une même population.45 Initialement, ils passent par les phases de non-replication, nrp1 et nrp2,
durant approximativement 3 semaines, qui ont été
décrites par Wayne et coll.,46 lorsqu’ils acquièrent
la tolérance à l’INH et une tolérance minimale aux
rifamycines. Après une incubation complémentaire
pendant environ 3 mois, ils deviennent les bacilles
du modèle de HU/Coates,47 qui ne réussissent pas à
pousser sur milieux solides et sont plus tolérants aux
rifamycines, bien qu’ils soient rapidement tués par la
PZA.48 Après une incubation complémentaire, ils exigent le facteur promoteur de la résurrection (RPF)
pour récupérer en milieu liquide et ont été identifiés
dans un grand nombre de crachats de patients.49
Quand ce processus apparaît, les ressources énergétiques des cellules mesurées par l’ATP (triphosphate
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
d’adénosine) décroissent. Finalement, ils forment de
petites cellules ovoïdes à parois fines et peuvent devenir difficiles ou impossibles à ressusciter.50 Le tableau
global est donc celui d’une population qui développe
des degrés croissants de tolérance aux médicaments,
y compris la rifampicine, une incapacité à se développer sur milieu solide et une dépendance du RPF pour
la croissance avec au stade terminal quelque chose
qui ressemble à la formation de spore.
Activité bactéricide précoce
En 1980, Jindani et coll. ont mené une grande étude
sur l’action des médicaments isolés ou en combinaison sur le contenu bactérien des crachats au cours des
14 premiers jours du traitement.51,52 C’est uniquement la destruction au cours des deux premiers jours
qui s’avère distinguer l’action des différents médicaments et des différentes doses du même médicament.
Dans des études ultérieures, on a donné les médicaments à des doses plus faibles afin de déterminer la
dose qui correspond tout juste à l’échec de la destruction (la dose effective minimale [DEM]).5 Le ratio
entre la taille de la dose thérapeutique usuelle et la
DEM a été dénommée la marge thérapeutique. Des
exemples de telles études (Figure 1) indiquent des
marges thérapeutiques de 300/15 = 20 pour l’INH,5
mais seulement de 600/150 = 4 pour la RMP53 et de
1,5 pour la SM.54 Une marge thérapeutique élevée
(>4) suggère que le médicament est apte à pénétrer
dans de grandes lésions nécrotiques alors qu’une
marge thérapeutique <4 peut indiquer que le médicament ne pénétrera pas dans toutes les lésions, ce
qui laisse la possibilité d’une monothérapie par endroits.55 Alors que pour beaucoup de médicaments la
dose log est proportionnelle à l’activité bactéricide
précoce des jours 0–2 (EBA ; Figure 1), ceci ne s’applique pas au TMC20756 ni au PA824.57
Relations entre l’aire sous la courbe,
le pic de concentration et l’efficacité
Des études menées par l’équipe Astra-Zeneca recourant à des infections tuberculeuses aiguës chez la
souris ont démontré que l’efficacité de l’INH,58 de la
RMP59 et des fluoroquinolones60 est la plus étroitement reliée au rapport aire sous la courbe (AUC)/
CMI. Alors que ces résultats sont clairs dans les modèles relativement simples utilisés, les preuves provenant d’études sur les régimes intermittents, et en particulier celles d’essais cliniques avec une monothérapie
à l’INH à haute dose, suggèrent que ceci ne pourrait
pas être exact dans le traitement de la TB pulmonaire
où des populations bactériennes complexes sont éliminées graduellement au cours d’une période de temps
bien plus longue. Les patients peuvent être divisés en
inactivateurs lents ou rapides en fonction du taux
d’acétylation. Le taux d’acétylation des inactivateurs
rapides est d’environ 2,4 fois plus rapide que celui
des inactivateurs lents, alors que le pics de concentration ne sont que légèrement plus faibles, ce qui permet
de séparer l’association entre AUC et pics de concentration. Comme ce taux a été mesuré chez des patients prenant part à des études sur la toxicité liée à
différentes doses élevées d’INH à Madras, il a été possible d’observer quelles étaient les mesures de concentration plasmatique les mieux associées avec efficacité
et toxicité.61–63 L’incidence de la polynévrite périphérique est associée à la durée de l’impulsion (également l’aire sous la courbe), mais, étonnamment, l’efficacité est étroitement liée au pic de concentration et
non à l’aire sous la courbe (Figure 2). Cette association d’efficacité survient probablement en raison du
fait que les pics élevés tuent graduellement les mutants ayant de faibles degrés de résistance au cours
des différents mois de traitement. Alors que des
mutants avec faibles degrés de résistance à la RMP
n’existent pas, nous avons déjà noté la présence
Figure 1 EBA pendant les 2 premiers jours de traitement avec
toute une marge de dosages d’INH, de RMP ou de SM, choisies
pour inclure les faibles doses qui ne produisent pas d’EBA. EBA =
activité bactéricide précoce ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; SM = streptomycine.
Figure 2 L’efficacité, les pics de concentration et les aires sous
la courbe obtenus chez les acétyleurs rapides et lents de
l’isoniazide dans une série de petits essais de traitement avec le
seul isoniazide. AUC = aire sous la courbe ; CMI = concentration minimale inhibitrice ; R = rapide ; L = lent.
Action des médicaments antibactériens
Traitement de la TB
5
probable de sous-populations de bacilles persistants
comportant un certain degré de tolérance à la RMP.
Celles-ci justifient la prolongation du traitement et ne
peuvent être éliminées que par des expositions nombreuses à des pics de concentration élevée de manière
similaire à ceux de l’INH, en sorte que les pics plutôt
que l’aire sous la courbe pourraient être au mieux associés avec la capacité qu’ont les rifamycines de stériliser complètement les lésions. L’absence de bacilles
persistants dans la maladie aiguë de la souris peut expliquer l’échec de l’équipe Astra-Zeneca à démontrer
une association entre efficacité et pics de concentration des rifamycines.
Action des médicaments
isoniazide L’INH est converti par la peroxydase
katG bactérienne en un dérivé isonicotinyl-NAD. Ce
dérivé inhibe l’inhA, un enzyme bactérien essentiel
pour la production de FAS II (acide gras de biosynsthèse) par l’acide mycolique de la paroi bactérienne.
La résistance survient habituellement par mutation
dans katG, mais moins souvent dans inhA, ahpC et
ndh.64 Alors que l’INH est hautement bactéricide
contre les bactéries en division, avec une CMI de 0,05
μg/ml et une marge thérapeutique élevée, son action
est beaucoup plus lente contre les cellules en dehors
de la phase de multiplication. A des dosages élevés,
il peut provoquer une polynévrite périphérique, car il
soustrait quantitativement la vitamine B6 de l’organisme en s’y combinant dans l’urine.65,66 A des doses
de 15 mg/kg environ, il provoque parfois des convulsions. Lorsque l’on donne un traitement à l’INH et
que l’on mesure le contenu de l’expectoration en
M. tuberculosis en étalant celle-ci sur un milieu de
culture sélectif, on obtient une courbe typique des décomptes log cfu (unités formant colonies) qui commence par une chute très rapide, puis se stabilise selon
une courbe exponentielle aux environs du jour 7 (Figure 3).67 La partie initiale rapide de la mort bacillaire semble due à l’action de l’INH sur la partie de la
population bacillaire initialement en multiplication.
Après la période initiale, l’INH n’a plus guère d’activité bactéricide, comme le montrent les études sur
l’EBA et d’autres.68 Toutefois, il joue probablement un
rôle important dans le maintien de l’inhibition postantibiotique de la croissance bactérienne, puisque
plusieurs expositions brèves, successives, similaires à
celles observées au cours du traitement, entraînent une
inhibition complète de la multiplication qui persiste
pendant plusieurs jours.69
RIFAMPICINE La RMP est dérivée par fermentation du Streptomyces mediteranei, redénommé Amycolatopeus rifamycinica. Elle se lie à la portion rpoB
de la polymérase bactérienne, en prévenant ainsi la
formation de nouvelles protéines.64 Elle est hautement
bactéricide contre M. tuberculosis du début à la fin
du traitement, avec une CMI de 0,5 μg/ml, mais sa
marge thérapeutique est seulement de 4 ;53 c’est la
Figure 3 Le décomptes des cfu de M. tuberculosis viables
dans les crachats chez les patients recevant un traitement par
des régimes comportant l’isoniazide. Données de Brindle et
coll.67 cfu = unités formant colonies.
raison pour laquelle la dose standard de 450 à 600 mg
(10 mg/kg) est marginale. Néanmoins, la RMP est responsable de la plus grande part de l’activité bactérienne du régime.68 On a suggéré que la raison principale de la faible marge thérapeutique de la RMP est le
fait que 15% seulement du médicament circulant
n’est pas lié aux protéines plasmatiques et est donc
disponible dans les lésions.70
pyrazinamide La PZA est une pro-drug synthétique convertie par l’amidase de M. tuberculosis (un
produit du gène pncA) en acide pyrazinoïque qui est
la molécule active.71,72 La résistance au médicament
survient habituellement par mutation dans pncA.
L’acide pyrazinoïque atteint l’extérieur du bacille où
il est réabsorbé par diffusion passive de manière fortement pH-dépendante. C’est cette dépendance à un
environnement acide qui rend compte de l’échec initial de toute activité de PZA observé in vitro, et en
réalité elle fournit également la preuve principale de
l’affirmation concernant le caractère légèrement acide
de l’inflammation TB aiguë à un pH d’environ 5,8.
Une fois à l’intérieur des bacilles, l’acide pyrazinoïque
ne peut être excrété que par une pompe d’évacuation
inefficiente, qui exige de l’énergie. Il en résulte que
l’acide pyrazinoîque s’accumule à l’intérieur du bacille,
en acidifie le contenu et est probablement létal en provoquant des lésions membranaires ou en inhibant la
trans-translation dans les cellules persistantes.73 Il faut
noter que l’absorption de l’acide pyrazinoïque à l’intérieur des cellules dans un environnement acide est un
processus passif qui n’utilise pas d’énergie cellulaire,
alors que son retrait par une pompe d’évacuation exige
de l’énergie. Il en résulte que plus faible est la ressource
énergétique de la cellule (mesurée par son contenu en
ATP), plus importante sera l’activité bactéricide du
PZA. Pour cette raison, le PZA est particulièrement
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
efficient en tuant les bacilles dormants72 ou les populations bacillaires quasi dormantes qui sont précisément les bacilles qui sont tolérants à l’égard des autres
médicaments antibactériens comme les rifamycines.
Le PZA a donc une efficience unique comme éboueur
des bacilles persistants et restera probablement une
médicament-clé dans les régimes futurs.
ethambutol L’EMB est un inhibiteur de la synthèse des parois cellulaires, agissant sur l’arabinosyl
transférase embcAB.64 La résistance au médicament
survient habituellement dans embB. Vu le risque de
névrite optique au cours de la prolongation d’un
traitement continu, la dose d’EMB a été réduite successivement à un niveau auquel son efficacité devient
discutable. Alors qu’on le recommande souvent en
présence de souches résistantes à l’INH, il n’est pas
démontré qu’il réduise vraiment le risque d’échec.
fluoroquinolones Les fluoroquinolones interfèrent avec l’action de la sous-unité A de la topoisomérase bactérienne qui est responsable de l’enroulement de la DNA et donc de sa fixation à l’intérieur de
la cellule.64 La mutation causant la résistance survient
habituellement dans la composante gyrA de la topoisomérase. Les fluoroquinolones les plus actives contre
M. tuberculosis sont chimiquement proches : la moxifloxacine (MFX), la gatifloxacine (GTX), et la levofloxacine, qui est légèrement moins active. Un essai
clinique de Phase IIB a montré que la MFX et la GTX,
mais non l’ofloxacine (OFX), sont aptes à accélérer
l’élimination des bacilles viables de l’expectoration.40
Les fluoroquinolones sont particulièrement utiles dans
le traitement des MDR.
Injectables, aminoglycosides et capréomycine
En seconde position seulement après les fluoroquinolones, les produits injectables sont particulièrement
efficaces pour le traitement des MDR. Les aminoglycosides agissent en inhibant la formation des protéines dans les ribosomes.64 Bien avant que l’analyse
génétique ne soit possible, trois mutants différents résistants à la SM ont été identifiés.74 Parmi ceux-ci, un
se situe dans le gène rpsL encodant pour la protéine
ribosomique S12 et un autre dans 16S rRNA qui interagit avec S12.64 L’origine génétique du troisième
type de résistance de bas niveau (le plus courant) est
inconnue. La capréomycine est un antibiotique polypeptide cyclique qui se lie au travers de la face des
fragments ribosomiques 23S et 16S. Tous les aminoglycosides ont une EBA très faible,54,75 parfois si faible qu’elle ne peut être détectée. Ils n’atteignent pas
leur potentiel possible, peut-être en raison du fait
que leur activité est largement influencée par le pH,
celui-ci étant bas dans les conditions légèrement
acides de l’inflammation tuberculeuse aiguë. A partir
des études sur l’activité intracellulaire de la SM, il
semble possible que la capréomycine soit moins efficace contre les bacilles intracellulaires que contre les
bacilles extracellulaires.76
L’AVENIR
Exploration de l’état de bacilles persistants
Une des zones de recherche les plus importantes est la
définition du cycle de vie et de l’apparition des populations bacillaires persistantes, par exemple par l’examen des isolats dont la croissance est meilleure sur
milieu solide que sur milieu liquide, par l’examen de
la tolérance aux rifamycines, la surveillance à 51°C 77
et la nécessité d’une présence de RPF pour mettre
en route la multiplication. Nous devons également
connaître quels sont les médicaments qui sont les
plus actifs dans l’élimination de ce type de populations. Ces caractéristiques devraient être examinées
chez les patients, mais aussi dans la TB chronique de
la souris.
Modernisation du système expérimental du modèle
murin de traitement d’une maladie bien établie
L’intervalle entre l’infection et le début du traitement
dans le modèle de maladie établie est habituellement
de 13 à 18 jours, ce qui suffit pour permettre le développement de l’immunité, mais non pas pour l’apparition de bacilles persistants. Leur présence pourrait être obtenue par la prolongation pendant une
période de quelques semaines ou même de quelques
mois de la TB chronique qui apparait après infection
avant la mise en route du traitement.78 Il serait important dans l’utilisation de ce modèle de maladie chronique de réexaminer les expérimentations dont les résultats ne sont éventuellement pas en concordance
avec l’expérience chez les patients,79,80 tels que l’effet
de la substitution de la MFX à l’INH,81–83 et l’effet
du passage du traitement hebdomadaire à la rifapentine (RPT) vers le traitement quotidien.84,85
Raccourcissement du traitement par
les médicaments actuels
Les régimes comportant de nouveaux médicaments à
un coût suffisamment faible pour être largement acceptables ne seront disponibles qu’après beaucoup
d’années. L’attention s’est dès lors orientée vers l’accentuation de l’activité de la RMP et du PZA, qui ensemble sont responsables de presque toute l’activité
bactéricide des régimes actuels à quatre médicaments.68
Une ligne de recherche actuellement à l’examen par le
groupe InterTB à St Georges, le consortium HIRIF
(High Rifampicin Dosage) situé à Harvard et le consortium Panacea (Pan African Consortium for Evaluation of Antituberculosis Antibiotics) aux Pays-Bas
consiste à explorer l’utilisation de doses élevées de
RMP. Avec le dosage actuel, les concentrations plasmatiques varient largement entre individus,86,87 ce
qui signifie qu’un dosage inefficient pourrait être courant. Des doses uniques de 1.800 mg, soit trois fois la
dose quotidienne usuelle, ont été administrées de manière intermittente sans toxicité.88 Avec l’utilisation
des décomptes en série des colonies dans les crachats
Traitement de la TB
(SSCC),43 de plus petits nombres de patients peuvent
fournir des enseignements sur l’efficacité de dosages
plus élevés ; toutefois, l’étude sur la toxicité de doses
plus élevées doit être effectuée sur des nombres plus
élevés de cas, si bien que les essais de Phase IIB sont
divisés actuellement en études d’efficacité SSCC
(HIRIF et Panacea) et en études de toxicité (par exemple Rifatox par InterTB) afin d’accroître les informations sur la toxicité. Il est possible que la RMP à fort
dosage puisse non seulement raccourcir le traitement
mais aussi éliminer le risque de résistance dû à un dosage inadéquat de la RMP.
La RPT à demi-vie longue est une alternative à la
RMP pour la composante rifamycine du traitement.
Les expériences dans la TB de la souris ont suggéré
que le traitement pourrait être raccourci à environ
3 mois par l’utilisation de RPT à 10 mg/kg quotidiennement.84 Toutefois, le Study 29 TBTC (Tuberculosis
Trials Consortium) a trouvé des taux quasi identiques
de négativation des crachats chez les patients soumis
quotidiennement à ce régime et chez ceux traités par
des régimes standards comportant la RMP.85 Ce résultat négatif a été acquis en dépit du fait que l’AUC0–24
est un grand nombre de fois plus élevée avec la RPT
qu’avec la RMP et en présence d’une quantité supplémentaire importante de dérivés désacétyl microbiologiquement actifs. L’augmentation de l’AUC a
toutefois été due à la prolongation de la période
d’exposition et non à l’augmentation des pics de
concentration. Ce résultat est explicable si nous avons
raison de croire que l’efficacité à long terme est en relation avec les pics de concentration et non avec
l’AUC (voir Figure 2). Le Study 29X TBTC associe la
dose de RPT à un repas de façon à augmenter substantiellement l’absorption, mais dans les pays à faibles revenus, des problèmes pratiques sérieux surviennent pour fournir des repas à chacune des doses
quotidiennes. De plus, l’EBA observée avec des doses croissantes de RPT atteint son maximum à envi-
7
ron 1200 mg,53 et les études pharmacologiques ont
démontré également des niveaux plasmatiques maximaux avec une dose d’environ 15 mg/kg ;89 c’est la
raison pour laquelle il pourrait être impossible d’obtenir des pics de concentration élevée de RPT par
augmentation de la dose.
Une augmentation de la dose de PZA ne sera probablement pas réalisable ; quand les études précoces
chez des vétérans aux Etats-Unis avec un régime PZA+
INH ont administré 3 g de PZA par jour, une dose
substantiellement plus élevée que la dose actuelle de
1.600 mg pour des patients de 55 à 70 kg, il en est résulté une hépatotoxicité chez 13% des patients.34 De
plus, l’activité bactéricide du PZA dans les cultures
n’est que légèrement augmentée par d’importantes
augmentations des concentrations de PZA. La seule
méthode utile semble probablement être l’administration par inhalation d’acide pyrazinoïque, la molécule active du pro-drug PZA comme supplément au
dosage oral.90 On suppose que ceci agirait en fournissant plus de médicament actif, même en présence
d’une résistance au médicament et peut-être en prolongeant son activité par l’acidification des lésions.
Nouveaux médicaments
Les médicaments prometteurs dont les études sont
assez avancées sont exposés dans le Tableau 2. Parmi
les nouveaux médicaments, ce sont le TMC207 et le
PA824 qui ont été le plus étudiés. Le TMC207 tue en
inhibant l’ATP synthase qui se situe dans la paroi cellulaire bactérienne et prévient de la sorte l’entretien
de la membrane cellulaire.91 Lorsque la concentration d’ATP de M. tuberculosis est élevée au début du
traitement, le TMC207 doit d’abord réduire progressivement les concentrations d’ATP. Cela prend plusieurs jours avant que la destruction bacillaire ne démarre, ce qui fait dire qu’il est bactéricide-temps
dépendant,91 et ceci explique son activité initiale lente
dans les études sur son CBA.56 Cependant, lorsque le
Tableau 2 Caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments antituberculeux actuels
Médicament
Isoniazide+
Isoniazide++
Rifampicine
Rifapentine
Pyrazinamide
Ethambutol
Streptomycine
Amikacine
Capréomycine
Moxifloxacine
Lévofloxacine
Ethionamide
PAS
TMC207
Dose
mg
300
600
600
2.000
1.200
750
750
1.000
400
750
500
12.000
400
Fixation
CMI pour
aux protéines M. tuberculosis
%
mg / l
EBA
(0–2 jours)
log cfu/jour
Pic
mg / l
Demi-vie
h
AUC
mg∙h / l
5
4
10
13
40
3
40
40
30
2,5
9,3
3
250
3,3
3
1,5
3
16
8
2,6
3–5
3–5
3–5
16
7,5
2
1
—
18
20
0,05
0,58
65
840
410
500
900
240
250
30
101
10
7
—
85
98
20
0
35
4
7
40
23
20
60
99
0,5
0,2
20
1,5
1
0,5
2
0,25
0,5
0,6
0,5
0,06
0,21
0,24
0,02
0,29
0,07
0,05
?
0,53
0,39
?
0,26
—
AUC = aire sous la courbe ; CMI = concentration minimale inhibitrice ; EBA = activité bactéricide précoce ; cfu = unités formant de colonies ; + = chez les
acétylateurs lents ; ++ = chez les acétylateurs rapides ; ? = incertain ; PAS = acide para-aminosalicylique.
8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
traitement est poursuivi ou en présence de bacilles intracellulaires, les concentrations d’ATP sont beaucoup plus faibles chez ces bacilles persistants. C’est la
raison pour laquelle la destruction est alors plus rapide et dépendante de la concentration ;92 ainsi le
produit est efficace contre les populations de bacilles
persistants93 et agit bien avec le PZA.94 Il est disponible actuellement sur une base nominative de patients
pour le traitement efficace des MDR et des XDR.95
Le mode d’action du PA824 et de l’OPC67683 qui en
est proche n’est pas complètement compris. Lorsque
les bactéries se situent dans un état hypoxique sans réplication, le PA824 est bactéricide en produisant
l’oxyde nitreux.96 Il provoque aussi une chute des niveaux bactériens d’ATP et pour cette raison rejoint
l’activité bactéricide du PZA et du TMC207 en réduisant l’énergie qui est nécessaire au maintien des membranes cellulaires bactériennes. Ceci suggère que ce
groupe de médicaments, en réduisant l’ATP bactérienne, vise la fonction des membranes et pourrait
être particulièrement efficace contre les bacilles persistants.97 Le mode d’activité bactéricide du PA824
dans des conditions aérobies est moins évident, mais
semble être associé à l’inhibition de la synthèse de
l’acide mycolique des parois cellulaires. Le TMC207,
le PA824 et l’OPC67683 ont tous été développés
dans des études de Phase IIA (EBA) suivies d’études
de Phase IIB chez des patients MDR,56,57,98 et la réponse obtenue chez ces patients par leur addition est
notoirement meilleure que celle qui peut être obtenue
par une combinaison standard des médicaments de
base. Cet avantage, toutefois, ne se retrouvera pas
pour les médicaments futurs, car il ne sera pas acceptable sur le plan éthique de traiter les MDR sans
TMC207 ou PA824.
De nouveaux médicaments sont indiscutablement nécessaires pour le traitement des MDR et des
XDR. Ils ne pourront être utilisés pleinement que
lorsque l’on aura dépisté la combinaison la plus rapidement stérilisante (et non un médicament isolé),
comme cela a été proposé récemment par un certain
nombre d’organisations (Global Alliance for TB
Drug Development, Critical Path to TB Regimens et
PreDICT-TB). Ceci demandera malheureusement de
nombreuses années, voire des décennies. Dans l’intervalle, si un test efficient et rapide de sensibilité aux
médicaments, de préférence par méthode génétique,
peut être largement disponible, l’addition d’un seul
nouveau médicament, comme le TMC207, au régime
standard pour les patients présentant des germes
sensibles aux médicaments permettra de prévenir
une surinfection par une souche résistante qui peut
survenir dans les formations sanitaires au cours
du traitement d’infections initialement sensibles aux
médicaments. Le déploiement efficient de combinaisons complètement novatrices de médicaments promet l’inauguration d’une nouvelle ère du traitement
de la TB.
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