Synthèse guidée par modélisation dynamique de molécules

Synthèse guidée par modélisation dynamique de molécules de molécules bioactives
Porteur du projet: Institut des Sciences Analytiques (ISA), Unité Mixte de Recherche 5280 CNRS,
Université Lyon 1, ENS de Lyon (Prof. Jean-Marc Lancelin), [email protected].
Société partenaire - EDELRIS Key Medicinal Chemistry, Lyon, France. http://www.edelris.com
Résumé des activités la Société EDELRIS – EDELRIS est une société de chimie médicinale dédiée à la conception et
la synthèse de composés innovants mimant des produits naturels pour des fins de criblages d’activité, composés de
type hit-to-lead et projets d’optimisation de composés leaders et de synthèses spécifiques. Orientée vers l’accélération
des découvertes de composés leaders (leads) et des procédés d’optimisation pour des organisations pharmaceutiques et
biotech, EDELRIS utilise son expertise validée en matière de chimie et de drug discovery pour fournir des nouveautés
à ses clients avec des molécules exclusives et non exclusives dotés de capacités d’optimisation en hit-to-lead.
EDELRIS est particulièrement motivée pour toutes les approches visant à améliorer sa compétitivité notamment dans
le domaine de la simulation numérique et des approches visant à rationaliser les phénomènes d’affinité en amont des
projets et au niveau microscopique et moléculaire comme base de conception et d’optimisation. EDELRIS possède
une très forte expertise obtenue dans les emplois précédents de ses cadres et fondateurs dans la gestion d’équipes en
recherche pharmaceutique avec un excellent palmarès de résolution de défis en chimie.
Résumé du projet - Le développement de molécules bioactives a vécu dans les 20 dernières années de réelles
transformations qui ont largement réduit le coût et le temps nécessaire pour apporter de la recherche initiale vers les
phases de développement ultérieures de nouveaux principes actifs dans le domaine biomédical qu’il s’agisse de
thérapie ou de diagnostic1. Parmi les méthodes nouvelles qui ont accéléré et rationalisé la découverte de molécules
nouvelles, on peut citer le développement des criblages limités de collections restreintes de fragments de molécules
thérapeutiques basés sur le principe de non additivité de l’affinité initialement décrit par Jencks et al dans les années
19802. Dans cette approche, la conception apparaît sous un aspect assez combinatoire mais guidé et couvrant un
espace chimique descriptif bien plus important et bien plus rationnel que le criblage de collections classiques et
généralistes par ailleurs toujours possible. Le criblage peut être soit moléculaire en utilisant le récepteur
pharmacologiques purifié, soit phénotypique utilisant des cellules vivantes en culture. Au niveau moléculaire, un
problème considérable est le lien entre l’aspect microscopique (au niveau de la molécule) auquel la chimie raisonne et
l’aspect macroscopique (au niveau de la mole) auquel la chimie fonctionne en pratique. La description exacte de l’un
et l’autre aspect est un certainement un outils puissant de conception rationnelle non encore atteint. Dans une premier
stade, nous avons montré en 20153 que le calcul de dynamique moléculaire intensif (description dynamique classique)
en solvant explicite, aidé d’algorithmes de type métadynamique en particulier 4-6 permettait d’obtenir la même valeur
quantitative de la différence d’énergie libre absolue d’association (Gb) dans un processus d’affinité entre protéine et
molécules ligand sur l’exemple de l’enzyme peroxyrédoxine 5 humaine, cible thérapeutique potentielle. En juin 20167,
nous avons publié que les calculs pouvaient prédire le type même de mécanisme inhibiteur de la catalyse enzymatique
provoqué par des ligands de la peroxyrédoxine 5. Les calculs ne fournissent pas qu’une valeur quantitative de
l’affinité mais aussi une description statistique de tout un ensemble d’évènements de formation et de dissociation des
complexes en protéines et ligands sur des échelles de temps accélérées par le jeu de biais spécifiques introduits par la
métadynamique. Ainsi nous avons commencé à montrer que l’analyse fine de ces évènements offrait une toute
nouvelle base pour améliorer l’affinité et la sélectivité d’action parmi les 6 isoformes de peroxyrédoxines humaines.
Cette approche nouvelle a retenu l’attention de la Société EDELRIS pour entrer dans des projets de R&D propres et
fournir ainsi un avantage compétitif susceptible de la démarquer de façon significative. Le stage de Master recherche
comprendra donc une partie modélisation de l’affinité par métadynamique et de synthèse de composés dédiés à la
démonstration de l’amélioration de leur affinité qui sera étudiée par RMN.
Références:
1. Hoffmann, T.; Metternich, R. The future of medicinal chemistry. Angewandte Chemie 2012, 51, 8670-1.
2. Czechtizky, W.; Hamley, P. Small Molecule Medicinal Chemistry: Strategies and Technologies. Wiley: 2015.
3. Troussicot, L.; Guillière, F.; Limongelli, V.; Walker, O.; Lancelin, J. M. Funnel-metadynamics and solution NMR to estimate protein-ligand affinities. Journal
of the American Chemical Society 2015, 137, 1273-81.
4. Laio, A.; Gervasio, F. L. Metadynamics: a method to simulate rare events and reconstruct the free energy in biophysics, chemistry and material science. Reports
on Progress in Physics 2008, 71, 126601.
5. Grazioso, G.; Limongelli, V.; Branduardi, D.; Novellino, E.; De Micheli, C.; Cavalli, A.; Parrinello, M. Investigating the mechanism of substrate uptake and
release in the glutamate transporter homologue Glt(Ph) through metadynamics simulations. Journal of the American Chemical Society 2012, 134, 453-63.
6. Limongelli, V.; Bonomi, M.; Parrinello, M. Funnel metadynamics as accurate binding free-energy method. Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America 2013, 110, 6358-63.
7. Chow, M. L.; Troussicot, L.; Martin, M.; Doumèche, B.; Guillière, F.; Lancelin, J.-M. Predicting and Understanding the Enzymatic Inhibition of Human
Peroxiredoxin 5 by 4-Substituted Pyrocatechols Combining Funnel-Metadynamics, Solution NMR and Steady-State Kinetics. Biochemistry 2016.