affaire Mediator et la sécurité des médicaments

L’affaire Mediator et
la sécurité des
médicaments
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Mise à jour : 8 octobre 2012
L’affaire Mediator – dossier documentaire mis à jour le 8 octobre 2012, service documentation EHESP
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L’affaire Mediator et la sécurité des médicaments
Au cours des dernières années, plusieurs crises sanitaires concernant les médicaments ont
éclaté en France et dans le monde. De nombreux médicaments ont été retirés de la vente
après la découverte d’effets secondaires inconnus ou sous-estimés au moment de leur
commercialisation : le Distilbène, oestrogène artificiel, responsable de malformations
génitales interdit en 1971 ; l’Isoméride, coupe-faim, interdit en 1997 en raison d’une
augmentation du risque d’hypertension artérielle pulmonaire ; la Cérivastatine,
anticholestérol retiré du marché en 2001 pour avoir causé une cinquantaine de décès ; le
Rofécoxib ou Vioxx, anti-inflammatoire retiré du marché en 2004 car responsable d’accidents
cardiovasculaires.
La dernière affaire concerne le Mediator : commercialisé depuis plus de trente ans par le
laboratoire Servier comme adjuvant dans les régimes des personnes diabétiques et utilisé
comme coupe-faim, le Mediator a été retiré de la vente en novembre 2009 par l’Afssaps en
raison d’un risque avéré de valvulopathie. Un premier rapport d’enquête sur cette affaire a
été publié par l’IGAS en janvier 2011. Il sera suivi par quatre autres rapports portant soit sur
le Mediator, soit, de manière plus large, sur le système de contrôle et de sécurité des
médicaments : rapport demandé par le Président de la République à Bernard Debré et
Philippe Even, rapport de l’Assemblée Nationale, rapport du Sénat, et enfin, deuxième
rapport de l’IGAS, missionné à nouveau par le Ministre du Travail de l’Emploi et de la Santé
et la Secrétaire d’Etat chargée de la Santé pour proposer des mesures susceptibles de doter
la France d’un dispositif de pharmacovigilance efficace et d’une politique du médicament
rénové.
Suite aux constats et propositions de ces missions et à la large concertation menée au
travers des Assises du Médicament, mises en place de février 2011 à juin 2011, le
gouvernement a proposé un projet de loi renforçant la sécurité sanitaire du médicament qui a
été adopté le 14 décembre 2011. Cette nouvelle loi vise notamment à améliorer la
transparence des liens d'intérêts, à réorganiser l'Afssaps (qui devient l'Agence nationale de
sécurité du médicament et des produits de santé) et à renforcer la pharmacovigilance.
Ce dossier revient sur cette affaire et propose également une sélection bibliographique sur la
sécurité des médicaments.
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Sommaire
Repères chronologiques ..................................................................................................... 3
Publications sur le Mediator............................................................................................... 4
Les rapports officiels..................................................................................................................... 4
Les études spécialisées sur les effets du benfluorex .......................................................... 5
Autres documents : thèses, ouvrages et articles généralistes .......................................... 5
Sélection bibliographique sur la sécurité des médicaments .................................... 6
L’encadrement juridique du médicament : loi Bertrand, responsabilité ......................... 6
Retour sur quelques affaires liées aux médicaments .......................................................... 6
Etudes critiques : liens d’intérêt, lobbies, défauts de vigilance ........................................ 7
Articles ........................................................................................................................................................... 7
Ouvrages, rapports ...................................................................................................................................... 7
Sites internet........................................................................................................................... 8
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Repères chronologiques
1974
Autorisation de mise sur le marché du médicament Mediator à base de
benfluorex
1976
Commercialisation du Mediator
Septembre 1997
Suspension d’Autorisation de Mise sur le Marché en France de
l’Isoméride et du Pondéral, médicaments présentant des
caractéristiques pharmacologiques similaires au Mediator, suite à la
démonstration d‘une augmentation du risque d’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP)
Décembre 1997
La revue prescrire (n° 179, pp. 807-809) examine le dossier clinique du
Mediator et conclut que ni le profil des effets indésirables du
benfluorex, ni leur fréquence ne sont connus avec précision et que le
maintien sur le marché et la prise en charge du Mediator doit être
reconsidéré
Mars-avril 2003
Signalement d’un cas de valvulopathie multiple sous benfluorex en
Espagne et retrait de l’AMM du Benfluorex en Espagne par le
laboratoire Servier
2005
L’Agence espagnole du médicament annonce l’interdiction de divers
produits amaigrissants dont le benfluorex et la revue prescrire (n° 264,
p. 589) revient sur cette interdiction estimant que les autorités
françaises seraient bien avisées de suivre cet exemple
2006
Un cas confirmé de fuite mitrale chez une femme traitée par Médiator
rapporté par le Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance
Mars 2009
Cinq cas d’HTAP et un cas de valvulopathie liée à la prise de Mediator
rapportés par le CHU de Brest et l’Hôpital Antoine-Béclère
Septembre 2009
L’Afssaps a connaissance des résultats de deux études faites à sa
demande : une étude cas témoin réalisée au CHU de Brest et l’étude
«Regulate» menée par les laboratoires Servier, études qui montrent
l’émergence d’anomalies valvulaires
Novembre 2009
L’Afssaps suspend l’autorisation de mise sur le marché des trois
spécialités pharmaceutiques à base de benfluorex (Mediator et
génériques) en raison du risque avéré de valvulopathie démontré par
les deux études et confirmé par une première étude de la CNAMTS
Décembre 2009
Suite à la décision de l’Afssaps, l’European Medicines Agency (EMA)
recommande le retrait des médicaments contenant du benfluorex
Novembre 2010
Présentation des résultats d’une deuxième étude de la CNAMTS
réalisée à la demande par l’Afssaps
Décembre 2010
Un courrier est envoyé aux patients dont le médecin a prescrit du
Médiator ou un de ses génériques entre novembre 2007 et novembre
2009
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Janvier 2011
Publication du rapport d’enquête de l’IGAS et installation des Assises
du Médicament par le Ministre du Travail de l’Emploi et de la Santé afin
afin d’engager une large concertation sur la refonte du système de
sécurité sanitaire des produits de santé
Mars 2011
Publication du rapport des Pr Debré et Evin
Juin 2011
Publication des rapports de l’Assemblée nationale, du Sénat, de l’IGAS
Clôture des Assises du Médicament et remise des rapports des 6
groupes de travail
Annonce des grandes lignes de la réforme du Médicament par le
Ministre du Travail de l’Emploi et de la Santé
Juillet 2011
L’article 57 de la loi n°2011-900 du 29 juillet 2011 met en place le
dispositif d'indemnisation des victimes du benfluorex
Août 2011
En application de l’article 57 de la loi n° 2011-900 du 29 juillet 2011,
publication du décret n° 2011-932 du 1er août 2011 relatif à
l'indemnisation des victimes du benfluorex
Septembre 2011
Examen par le Parlement du projet de loi Renforcement de la sécurité
sanitaire du médicament et des produits de santé
Décembre 2011
Publication de la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au
renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de
santé au JO du 30 décembre 2011
Mai 2012
Ouverture du procès pénal du Médiator à Nanterre puis report du
procès suite à la question prioritaire de constitutionnalité soulevée par
la défense des laboratoires Servier lors du procès pénal
Publications sur le Mediator
Les rapports officiels
Mediator : évaluation et contrôle des médicaments Tome 1- Rapport et Tome 2-Auditions. /
HERMANGE (Marie-Thérèse) / rapp., Sénat. Paris. FRA. - Sénat, 2011/06/28, 271p. + 782p.
Rapport sur la pharmacovigilance et gouvernance de la chaîne du médicament. / Inspection
Générale des Affaires Sociales. (I.G.A.S.). Paris. FRA, BENSADON (Anne-Carole), MARIE
(Etienne), MORELLE (Aquilino). – La documentation française, 2011/06, 209p.
Le Mediator et la pharmacovigilance. / DOOR (Jean-Pierre) / rapp., Assemblée Nationale.
Paris. FRA.- Assemblée nationale, 2011/06/22, 175p.
Rapport de la mission sur la refonte du système français de contrôle de l'efficacité et de la
sécurité des médicaments. / DEBRE (Bernard), EVEN (Philippe). - La Documentation
française, 2011/03, 83p., cote FV30/118
Enquête sur le MEDIATOR. Tome 1- Rapport définitif et Tome 2-Annexes. / Inspection
Générale des Affaires Sociales. (I.G.A.S.). Paris. FRA, BENSADON (Anne-Carole), MARIE
(Etienne), MORELLE (Aquilino). - La Documentation française, 2011/01, 245p., cote
FV20/22
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Les études spécialisées sur les effets du benfluorex
Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in
France. / FOURNIER (Agnès), ZUREIK (Mahmoud). - Pharmacoepidemiology and Drug
Safety, Vol. 21, Issue 4, 2012/04, pp. 343–351
Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with diabetes
mellitus. / WEILL (Alain), PAÏTA (Michel), TUPPIN (Philippe), FAGOT (Jean-Paul),
NEUMANN (Anke), SIMON (Dominique), RICORDEAU (Philippe), MONTASTRUC (JeanLouis), ALLEMAND (Hubert). - Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol.19, Issue 12,
2010/12, pp. 1256–1262
Benfluorex, valvulopathies cardiaques et décès. / Caisse nationale de l’assurance maladie.
(C. N. A. M.). Paris. FRA, WEILL (Alain), PAÏTA (Michel), TUPPIN (Phillipe), PIOLOT
(Michel). - CNAM, 2010/09/28, 19p.
Restrictive organic mitral regurgitation associated with benfluorex therapy. / TRIBOUILLOY
(Christophe), RUSINARU (Dan), HENON (Pierre), TRIBOUILLOY (Laurence), LELEU
(François), ANDREJAK (Michel), SEVESTRE (Henri), PELTIER (Marcel), CAUS (Thierry). European Journal of Echocardiography, Vol. 11, Issue 7, 2010/08, pp. 614–621
Benfluorex and Unexplained Valvular Heart Disease: A Case-Control Study. / FRACHON
(Irène), ETIENNE (Yves), JOBIC (Yannick), LE GAL (Grégoire), HUMBERT (Marc),
LEROYER (Christophe). - PLoS ONE, Vol. 5, Issue 4, 2010/04
Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of benfluorex. / BOUTET (K.), FRACHON (I.),
JOBIC (Y.), GUT-GOBERT (C.), LEROYER (C.), CARLHANT-KOWALSKI (D.), SITBON
(O.), SIMONNEAU (G.), HUMBERT (M.). - European respiratory journal, 2009/03, vol. 33, n°
3, pp. 684-688
Valvular heart disease in a patient taking benfluorex. / NOIZE (P.), SAUER (M.), BRUNEVAL
(P.), MOREAU (M.), PATHAK (A.), BAGHERI (H.), MONTASTRUC (J.L.). - Fundamental &
Clinical Pharmacology, Volume 20, Issue 6, 2006/12, pp. 577–578
Autres documents : thèses, ouvrages et articles généralistes
La réparation pour les victimes du benfluorex : innovations, limites et incertitudes. /
BERGOIGNAN-ESPER (Claudine). – Revue de droit sanitaire et social, n° 2, 2012/03-04, pp.
302-314
Le fonds Mediator. / PONTIER (Jean-Marie). – AJDA, n° 35, 2011/10/24, p. 2005
L’affaire du Mediator vue par le droit pénal (Premiers essais). / GASCON (Alice). – revue
droit et santé, n° 40, 2011/03, pp. 107-119
Le Mediator 150 mg : Combien de morts ? / FRACHON (Irène), BRAUMAN (Rony) / post
face. - Editions Dialogues, 2010, 148p., cote FV20/21
Santé publique et démocratie : l’affaire du Médiator. / TROUDE-CHASTENET (Patrick). –
Etudes, n° 4153, 2011/09, pp. 185-196
Mediator : l'histoire d'une seconde défaite de la santé publique. A propos du rapport de
l'Igas. / MORELLE (Aquilino), PADIS (Marc-Olivier). - Esprit, n° 5, 2011/05, pp. 71-79
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Mediator® : 5 erreurs, 5 leçons... Pour éviter d'autres cascades aussi délétères. - Médecine.
Vol. 7, n° 5, 2011/05, pp. 229-233
Médiator : les failles d'un système. / BELLIARD (David). – Alternatives économiques, n° 299,
2011/02, pp. 33-35
Mediator, une crise bien française. / BEAU (Pascal) / Espace social européen, n° 964,
2011/01/14-20, pp. 4-5
Sélection bibliographique sur la sécurité des médicaments
L’encadrement juridique du médicament : loi Bertrand, responsabilité
Relations entre laboratoires pharmaceutiques et groupements de médecins : quel avenir
après la loi Bertrand? / DE RAMBUTEAU (Alexandra), MAILLOLS-PERROY (AnneCatherine). - Bulletin juridique du praticien hospitalier, n° 148, 2012/05, encart de 4p.
Politique du médicament : une loi de "sécurité du médicament" trop faible. – Revue Prescrire,
Vol. 32, n° 342, 2012/04, pp. 292-304
Du Mediator aux prothèses PIP en passant par la loi du 29 décembre 2011 relative à la
sécurité sanitaire des produits de santé. / PEIGNE (Jérôme). – Revue de droit sanitaire et
social, n° 2, 2012/03-04, pp. 315-329
La sécurité sanitaire des médicaments après l'affaire du Mediator. / DURAND (Nicolas),
SCOTTON (Claire). – Cahiers français, n° 367, 2012/03-04, pp. 86-91
La loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de
santé. / Ordre National des Pharmaciens. Paris. FRA. - Les cahiers de l’Ordre national des
pharmaciens, n° 2, 2012/03, 32p.
Les responsabilités du fait des médicaments dangereux. Perspectives nationales et
transfrontalières. / DURAND (Monique), BORGHETTI (Jean-Sébastien), JOURDAIN
(Patrice), et al.. - Revue générale de droit médical, Numéro Spécial, 2012/03, 164p. accéder
au sommaire du numéro
La loi du 29 décembre 2011 sur le médicament : quels sont les enjeux ? / LAUDE (Anne).Recueil Dalloz, n° 4, 2012/01/26, p. 272
Dans la tourmente du Mediator : prescription hors AMM et responsabilités. / LAUDE (Anne).
– Recueil Dalloz, n° 4, 2011/01/07, p. 253
Retour sur quelques affaires liées aux médicaments
Pour les articles concernant le Mediator, voir la sélection de documents faite au-dessus
La santé en échecs : Les crises du médicament. / PEREZ (M.). - SEVE, n° 20, 2008, pp. 5766
Distilbène® : les responsables oubliés. / BOISSEL (Jean-Pierre). – Médecine : de la
médecine factuelle à nos pratiques, vol. 3, n° 3, 2007/03, pp. 128-129
Faute, accident ou risque iatrogène ? La régulation des évènements indésirables du
médicament à l'aune des affaires Stalimon et Distilbène. / BONAH (Christian),
L’affaire Mediator – dossier documentaire mis à jour le 8 octobre 2012, service documentation EHESP
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GAUDILLIERE (Jean-Paul). – Revue française des affaires sociales, n° 3-4, 2007/07-12,
pp.123-151
Comment éviter les prochaines affaires Vioxx. – Revue prescrire, Vol. 25, n° 259, 2005/03,
pp. 222-225
Etudes critiques : liens d’intérêt, lobbies, défauts de vigilance
Articles
Experts et expertises en santé publique : L'expertise pharmaceutique en question. / SAUER
(Fernand). – Santé publique, n° 1, 2012/01-02, pp. 63-68
Pour éviter d'autres Mediator, des attitudes à faire évoluer. - Revue Prescrire, n° 336,
2011/10, pp. 782-785
Petits cadeaux, des influences souvent inconscientes, mais prouvées. – Revue Prescrire, n°
335, 2011/09, pp. 694-696
Les agences du médicament trop souvent sous l’influence des firmes. - Revue Prescrire, n°
328, 2011/02, p. 138
ICH : un club restreint d'agences et de firmes pharmaceutiques impose ses règles. - Revue
Prescrire, n° 317, 2010/03, pp. 222-225
Conflits d'intérêts à l'Afssaps : des progrès encore insuffisants. - Revue Prescrire, n° 317,
2010/03, pp. 226-227
Effets thérapeutiques, effets secondaires : la poutre se trouve bien dans notre oeil. / PERINO
(Luc). - Médecine : de la médecine factuelle à nos pratiques, Vol. 5, n° 8, 2009/10, pp. 376379
Prescription médicamenteuse : un acte sous influences / Gallois (Pierre), Vallée (JeanPierre), Le Noc (Yves). – Médecine : de la médecine factuelle à nos pratiques, vol. 3, n° 10,
2007/12, pp. 456-461
Dossier - Santé : où sont les pouvoirs ? : Santé publique et pouvoir politique face aux lobbies
industriels. / LENGLET (Roger), TOPUZ (Bernard). – SEVE, n° 1, 2003/01-03, pp. 47-58
Ouvrages, rapports
Le médicament : les dessous d'une marchandise. / LEBARON (Frédéric) / préf., LOMBA
(Cédric) / coor., MICHEL (Hélène) / coor., MONTALBAN (Mathieu), et al.. - Editions du
Croquant, 2011/06, 121p., cote FV10/265
Le livre noir du médicament. / LALO (Corinne), SOLAL (Patrick). - Plon, 2011, 330p., cote
FV20/25
Les vendeurs de maladies. Comment l'industrie pharmaceutique prospère en nous
manipulant / LA ROSA (Emilio). - Fayard, 2011, 197p., cote FV10/264
La face cachée des médicaments / DELEPINE (Nicole). - Michalon, 2011, 285p., cote
FV10/263
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Conflicts of Interest and the Future of Medicine: The United States, France, and Japan. /
RODWIN (Marc A.). - Oxford University Press, 2011, 374p., cote IB70/60
Les conflits d'intérêts et l'expertise dans le domaine de la sécurité sanitaire. / AUGER
(Aude), BARBIER-BOUVET (Camille), BRUNET (Julien), et al. - Mémoire EHESP de Module
Interprofessionnel (MIP), 2011, 31+XVIIp., OE11/5
Les médicamenteurs. Labos, médecins, pouvoirs publics : enquête sur des liaisons
dangereuses / HOREL (Stéphane). - Editions du Moment, 2010, 315p., cote FV10/261
Mon combat contre les empoisonneurs / ASCHIERI (André), LENGLET (Roger). - La
Découverte, 2010, 260p., cote CA00/459
Connaissance et gestion des liens d’intérêts en santé publique. / BONVALLOT (Nathalie) /
coor., FOUCRAS (Philippe) /coor.. - Mémoire EHESP de Module Interprofessionnel (MIP),
2009, 40+XXVp., cote OE09/5
Je teste vos médicaments - Un "insider" dans l'univers de l'expérimentation humaine /
JULIEN (Michelle). - Editions du Moment, 2009, 222p., cote YB20/25
Rapport d'information sur les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments
/ HERMANGE (Marie-Thérèse) / rapp., PAYET (Anne-Marie) / rapp. - Sénat, 2006/06/08,
319p. - Rapport d'information du Sénat ; 382
La vérité sur les compagnies pharmaceutiques : comment elles nous trompent et comment
les contrecarrer / ANGELL (Marcia). - Le Mieux-Etre, 2005/11, 317p., cote FV10/243
Sites internet
Sur le site de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM), un dossier est consacré au Mediator qui regroupe les différents éléments produits
ou reçus sur le sujet : points d’informations, communiqués de presse, études, etc.
Le site «La vie publique» propose également un dossier sur la politique du médicament mis
à jour en juillet 2011 : on y trouvera une chronologie de 1945 à 2011 sur la régulation du
médicament et de nombreuses synthèses notamment sur le prix du médicament, la maîtrise
des dépenses pharmaceutiques et la sécurité sanitaire du médicament.
Sur le site Express.fr, plusieurs articles consacrés au Médiator dont une interview d’Irène
Frachon Les craintes de représailles par les labos paralysent et un article sur les lanceurs
d’alerte qui s'attaquent aux lobbys et au scientifiquement correct . Egalement sur le site Le
Point.fr, vous pouvez suivre également les actualités relatives à la personnalité d’Irène
Frachon et au Mediator.
L’association Formindep a pour but de favoriser et promouvoir une formation et une
information médicales indépendantes de tout autre intérêt que celui de la santé des
personnes. On peut lire son édito du 11 décembre 2010 Il y aura d’autres Mediator dans
lequel elle met en avant l’extinction de la recherche publique indépendante et le manque
d’indépendance des autorités chargées de l’évaluation.
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