UN TAUX ELEVE DE CORTISOL LIBRE SERIQUE PREDIT LA

19/11/2011
UN TAUX ELEVE DE CORTISOL LIBRE
SERIQUE PREDIT LA MORTALITE A 12 MOIS
CHEZ DES PATIENTS CIRRHOTIQUES
STABLES
Thévenot T1, Dorin R2, Qualls CR3, Clerc B1, Sapin R4, Grandclément
E5, Cervoni JP1, Alby B6, Weil D1, Degand T1, Monnet E1, Di Martino V1
, Kazlauskaite R7.
1 Service d’Hépatologie et de Soins Intensifs Digestifs, Besançon
2 Department of Medicine, New Mexico VA Medical Center and University of
New Mexico Health Science Center, USA
3 Clinical Translational Science Center, University of New Mexico Health
Science Center, USA
4 Service d’Exploration Fonctionnelle par les Isotopes, Strasbourg
Service de Biochimie Hormonale, Besançon
5 Service de Biochimie Hormonale, Besançon
6 Service d’hépatogastroentérologie, Vesoul
7 Departments of Preventive Medicine and Internal Medicine, Rush University
Medical Center, Chicago, USA
CRH
La CRP et le cortisol = témoins
d’une inflammation systémique
La CRP et le cortisol =
marqueurs pronostiques au
cours de la cirrhose ?
Hypophyse
+
IL-6, TNFα
α
+
IL-6, TNFα
α
ACTH
+
IL-6, TNFα
α
Cortisol libre
IL-6
CRP
cirrhose
Bactériémies et ↑ cytokines (IL-6)
Bactéries dans les ganglions mésentériques
HTP et ses
complications
Flore intestinale
Pullulation microbienne augmentée chez
le patient cirrhotique
1
19/11/2011
80
Cortisol avant le test au
synacthène à 250 µg
selon le Child-Pugh
mg/L
CBG
70
60
50
1000
nM
40
p=0,003
900
30
800
NS
20
700
600
10
KW: p < 10-4
500
400
300
140
nM
Cortisol libre sérique
200
120
100
100
0
KW: p = 0,047
Cortisol total sérique basal
80
60
40
Child A
B
C
Thevenot T, et al. Liver Int 2011
20
0
KW: p = NS
Rôle du cortisol dans l’hypertension
portale ?
2
19/11/2011
Introduction
• Le dosage du cortisol total sérique chez le cirrhotique
surestime la prévalence de la dysfonction surrénale
• Seul le dosage du cortisol libre permet d’évaluer la
fonction surrénale en cas de baisse des protéines
porteuses du cortisol
• Le cortisol libre sérique n’étant pas disponible en routine,
il existe deux estimateurs :
– La formule de Coolens
– La formule de Dorin
• La valeur pronostique du cortisol libre est inconnue
OBJECTIFS
Comparer les valeurs mesurées et estimées du
cortisol libre sérique par la méthode de BlandAltman
Evaluer la valeur pronostique du cortisol libre
sérique sur la survie sans transplantation à 12 mois
Le dosage du cortisol libre sérique était réalisé par
ultrafiltration centrifugale puis dosage de la fraction filtrée par
une méthode radio-immunologique
3
19/11/2011
« Design de l’étude CORTICIR »
125 cirrhotiques
Synacthène
Synacthène
95 « stables »
1 µg
250 µg
Suivi à
12 mois
34 CP-A, 29B, 32C
▲
▲
T0
(J1)
T 30 min
(J1)
▲
T0
(J2)
▲
T 60 min
(J2)
CL sérique
(gold standard)
X
x
x
x
C total sérique
x
x
x
x
CL salivaire
x
x
x
x
CBG
x
x
Albumine
RESULTATS
Child-Pugh A
( n = 34 )
Child-Pugh B
( n = 29 )
Child-Pugh C
( n = 32 )
59 ± 8
61 ± 11
55 ± 9
Hommes (%)
73
69
62
Alcool (%)
88
76
84
MELD score
10 ± 3
15 ± 4
24 ± 6
Albumine (g/L)
37 ± 5
27 ± 5
24 ± 5
CBG (mg/L)
45 ± 12
37 ± 10
27 ± 10
Age (ans)
5 patients transplantés du foie
Suivi
90 non greffés avec un suivi moyen de : 15,9 ± 6,5 mois
17 décès (19%) en 3,6 ± 2,8 mois : Sepsis (n = 7), IHC (n = 4),
RVO (n = 1), cancer oesophagien (n = 1), indéterminé (n = 4)
4
19/11/2011
Les estimateurs du cortisol libre
La formule de Coolens
Coolens JL, et al. J Steroid Biochem 1987
Z2 + 0,0122 T - Z avec Z = 0,0167 + 0,182 (G – T)
U=
U = concentration molaire du [C] libre,
T = concentration molaire du [C] total,
G = concentration de la CBG
Dorin R, et al. Clin Biochem 2009
La formule de Dorin
F3 + pF2 + qF + r = 0
albumine et de CBG
cortisol total,
des constantes d’affinité du cortisol pour l’albumine
Les coefficients
“ p ”, “ q ” et “ r ”
utilisent les
valeurs de
(KA) et pour la CBG (KC)
Comparaison CLS estimé par la formule de
Coolens vs CLS mesuré
CLS (mesuré) - CLS (estimé) (%)
200
150
Biais = 45%
(P < 0,001)
100
50
0
-50
-100
0
50
100
150
200
250
300
350
Valeurs moyennes du CLS mesuré et estimé chez 95
cirrhotiques
5
19/11/2011
Comparaison CLS estimé par la formule de
Dorin vs CLS mesuré (3)
CLS (mesuré) - CLS (estimé) (%)
200
150
Biais = 4%
(P =0,14)
100
50
0
-50
-100
0
50
100
150
200
250
300
350
Valeurs moyennes du CLS mesuré et estimé chez 95
cirrhotiques
VARIABLES ASSOCIEES A LA SURVIE
Analyse univariée
Survivants
( n = 73 )
Décédés
( n = 17 )
P
T30 Cort. libre sérique (nM)
94 ± 41
129 ± 67
0,02
CBG (mg/L)
34 ± 14
29 ± 9
0,007
Albumine (g/L)
31 ± 7
23 ± 6
< 0,001
0,39 ± 0,19
0,24 ± 0,08
0,001
14 ± 5,8
22,6 ± 7,9
< 0,001
HDL cholestérol (g/L)
MELD
Analyse multivariée
OR
IC 95%
P
T30 cortisol libre sérique ≥ 79 nM
9,47
1,1-80,8
0,04
Score de Child-Pugh
1,76
1,3-2,4
0,0004
6
19/11/2011
Un cortisol libre sérique élevé après
stimulation (1 µg) est associé à un risque plus
important de décès
%
T30 cortisol libre sérique < 79 nM
T30 cortisol libre sérique ≥ 79 nM
Survie
Mois après
évaluation surrénale
La distribution en tertile du cortisol libre
sérique (CLS)
100
Survival (%)
80
Survie cumulée selon
les tertiles du CLS à
T30
60
40
T30 SFC ≤ 78 nmol/L
T30 SFC : 78-102 nmol/L
T30 SFC > 102 nmol/L
Log-rank Chi-square P value
test :
7.22
0.027
20
0
0
5
10
15 Months
100
80
Survival (%)
Les sujets
appartenant aux
tertiles les plus élevés
(T30 CLS > 78 nmol/L)
ont une survie
diminuée
60
40
Log-rank Chi-square P value
test :
5.41
0.01
T30 SFC ≤ 78 nmol/L
T30 SFC > 78 nmol/L
20
0
0
5
10
15 Months
7
19/11/2011
CONCLUSIONS
Chez le patient cirrhotique « stable »
Le cortisol libre sérique à T0 ou à T30 est plus élevé chez les
sujets Child C, indépendamment des concentrations des
protéines porteuses (CBG, albumine)
Un cortisol libre sérique à T30 est associé au risque de décès à
12 mois
En l’absence de dosage du CLS en routine, le seul estimateur
valide pour calculer la concentration de CLS est la formule
cubique proposée par Dorin et al.
8