Les fluoroquinolones : un nouveau traitement pour la tuberculose ?

INT J TUBERC LUNG DIS 2 (4): 265-271
© 1998 IUATLD
REVIEW ARTICLE
Les fluoroquinolones : un nouveau traitement pour la
tuberculose ?
S. H. Gillespie,* N. Kennedy*†
†
*Department of Medical Microbiology, Royal Free Hospital School of Medicine, London, Regional Infectious
Diseases Unit, Fazakerley Hospital, Liverpool, UK
_______________________________________________________________________RESUME
Les fluoroquinolones se sont assurées un place importante dans la prise en charge des infections bactériennes :
elles on une bonne absorption orale, se trouvent dans les sécrétions respiratoires à des concentrations
supérieures à celles du sérum, et sont concentrées dans les macrophages. Ces agents sont bien tolérés et ont un
excellent niveau de sécurité dans les thérapeutiques à long terme. Comme aucun nouvel agent antituberculeux
n'a été développé depuis l'utilisation clinique de la rifampicine, l'on a investigué les fluoroquinolones pour leur
efficacité potentielle dans la tuberculose. Les études in vitro ont démontré qu'elles sont actives contre
Mycobacterium tuberculosis à des concentrations réalisables. Les études chez la souris ont démontré l'efficacité
du traitement. Les études cliniques chez les humains sont rares, mais la ciprofloxacine a fait preuve d'une
activité bactéricide précoce significative. Les régimes incluant une fluoroquinolone se sont avérés comparables aux
autres régimes standard, bien que les résultats chez les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH) soient significativement moins satisfaisants. L'on ne dispose pas encore de données cliniques
suffisantes pour utiliser les fluoroquinolones dans les traitements de première ligne, mais elles peuvent trouver leur
place dans la prise en charge des infections à germes multirésistants ou chez les patients qui ne tolèrent pas d'autres
médicaments.
MOTS-CLE : tuberculose ; chimiothérapie ; fluoroquinolones ; ciprofloxacine ; ofloxacine ; sparfloxacine ;
levofloxacine ; la gyrase ADN ; mécanismes de résistance
L’INCIDENCE CROISSANTE de la tuberculose
dans le monde et la description récente de cas de
tubercu-lose multirésistante (TB-MR) ont stimulé
la recherche de nouveaux agents antituberculeux.
Beaucoup de médicaments de première ligne
donnent lieu à des effets collatéraux sévères,
particulièrement chez les patients infectés par le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
Aucun nouvel agent antituberculeux n’a été introduit depuis que la rifampicine devint accessible
dans le courant des années 1960 ; par voie de
conséquence, un intérêt considérable a été porté
aux 4-fluoroquinolones dont on a démontré l’activité contre M. tuberculosis et d’autres mycobactéries. Cette revue résume certaines données in vitro,
les études animales, les résultats des essais cliniques et la place des quinolones dans la chimiothérapie antituberculeuse actuelle.
STRUCTURE ET ACTION
Les quinolones sont une classe d’agents antimicro-
biens dont la structure comporte un anneau 4-quinolone. Les quinolones interfèrent avec le système
enzymatique topoisomérase bactérien. Pour permettre à l’organisme d’accumuler l’acide desoxyribonucleique (DNA) à l’intérieur de la cellule bactérienne, il est superenroulé par un processus dans
lequel des cordons sont introduits dans la direction
opposée à la rotation normale de la molécule vers
la droite. Le système enzymatique topoisomérase
est responsable de ce processus en formant un lien
covalent transitoire séquentiel avec l’ADN, en brisant l’ADN, en passant l’ADN au travers de la cassure et finalement en réparant cette cassure. L’enzyme est un tétramère composé de deux de chacune des sous-unités GyrA et GyrB encodés par les
gènes gyrA et gyrB. En interférant avec l’activité
de la sous-unité A de la gyrase ADN bactérienne,
les fluoroquinolones interrompent le processus de
super-enroulement en inhibant la division de la
cellule bactérienne et l’expression génique.1
Les plus anciennes quinolones non fluorinées,
Auteur pour correspondance : Dr S H Gillespie, Department of Medical Microbiology, Royal Free Hospital School of
Medicine, Rowland Hill Street, London NW3 2PF, UK. Tel: (+44) 171 794 0500. Fax: (+44) 171 794 0433. e-mail :
[email protected]
[Traduction de l'article "Fluoroquinolones: a new treatment for tuberculosis?" Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2 (4):
265-271.]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
comme l’acide nalidixique et l’acide oxolinique,
n’étaient actives que contre les bactéries à Gram
négatif et étaient utilisées principalement pour le
traitement des infections du tractus urinaire. La
fluorination de l’anneau 4-quinolone en position 6
a donné à cette classe une activité antimicrobienne
accrue et un spectre d’activité plus large.2 Le
premier agent fluoroquinolone à large spectre
décrit fut la norfloxacine développée en 1970 et
utilisée en clinique en 1982. Un grand nombre
d’agents du type fluoroquinolone ont été décrits à
présent, notamment la pefloxacine, l’ofloxacine, la
ciprofloxacine, l’enoxacine, la temofloxacine, la
sparfloxacine et la levofloxacine.2 Cette revue va se
concentrer sur les agents qui ont été proposés pour
utilisation dans la prise en charge de l’infection par
M. tuberculosis.
ETUDES IN VITRO
L’on a pratiqué beaucoup d’études in vitro pour
tester ces composés contre M. tuberculosis et
d’autres mycobactéries. Il a été démontré que,
alors que la norfloxacine avait un certain degré
d’activité contre M. tuberculosis, celui-ci n’était
pas aussi important que celui de la ciprofloxacine.
Un certain nombre d’études ultérieures ont
confirmé l’importante activité de la ciprofloxacine
in vitro. La plupart des souches sont inhibées à des
concentrations entre 0,5 et 1 mg/L.3-6 L’ofloxacine,
elle aussi, a une activité prometteuse avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) dans une
même zone.7-8 L’activité de l’agent WIN 57273
s’avère équivalente ou supérieure à celle de
l’ofloxacine et de la ciprofloxacine à un pH acide
de 6,0 ; ceci pourrait être important dans l’environnement acide trouvé dans les zones de nécrose
caséeuse.9 La sparfloxacine et l’agent AM 1155 ont
une activité in vitro accentuée avec des CMI de
une ou deux dilutions plus basses que la ciprofloxacine et l’ofloxacine.10,11 La levofloxacine, un iso-
Tableau
mère optique de l’ofloxacine, l’irfloxacine, la clinafloxacine et plusieurs autres composés expérimentaux ont également prouvé une activité utile.8,12-15 Ces données doivent être interprétées avec
prudence, car les résultats dépendent fortement de
l’inoculum et des méthodes utilisées. Le Tableau
reprend une sélection des études in vitro.
Les tests de sensibilité in vitro M. tuberculosis
sont habituellement pratiqués en utilisant des
dilutions du médicament incorporées dans un
milieu de culture standard dans lequel l’organisme
est inoculé ultérieurement ; mais ceci n’est probablement pas une représentation précise des conditions dans lesquelles les organismes viennent en
contact avec les agents antimicrobiens. Chez l’hôte
humain, le phagocyte mononucléaire est un habitat
important pour M. tuberculosis.17 On trouve aussi
beaucoup de bactéries dans les parois des cavités
où le pH est bas. Donc, les test standard in vitro
peuvent donner une indication imprécise de l’effet
attendu in vivo contre les organismes qui se
multiplient dans ces environnements.18
Les études ont montré que la ciprofloxacine est
concentrée au sein des neutrophiles humains19 et au
sein des macrophages péritonéaux de la souris et
de l’homme.20 Elle reste biologiquement active
contre les organismes intracellulaires, y compris
M. fortuitum, M. tuberculosis et M. avium-intracellulare à l’intérieur même des cellules phagocytaires en culture. L’on a démontré que l’ofloxacine
est bactéricide contre M. tuberculosis dans les
macrophages humains en culture à des concentrations proches de la CMI in vitro. Elle est apparue
également comme efficace contre les bactéries en
dehors de toute multiplication.21 L’activité intracellulaire de la levofloxacine dans les macrophages
est deux fois supérieure à celle de l’ofloxacine. La
sparfloxacine est active dans le modèle de
macrophages murins en produisant la destruction
mycobactérienne à des concentrations que l’on
Etudes sélectionnées de l’activité des 4-fluoroquinolones à l’égard des isolats de Mycobacterium tuberculosis
Produit
No de souches
Extrêmes mg/L
CMI90 mg/L
Méthodes
Référence
Ciprofloxacine
119
24
64
36
24
64
36
64
36
64
10
25
0.39-6.36
1.0*
0.063-1
0.3-1.2
1.0*
0.125-1.0
0.3-1.2
2-32
0.3-2.5
1-16
NR
NR
ND
ND
1.0
1.2
ND
0.5
1.2
16
1.2
4
0.5
0.39
Ratio de résistance
Sensibilité disques
Dilution agar
Proportions
Sensibilité disques
Dilution agar
Proportions
Dilution agar
Proportions
Dilution agar
Proportions
Dilution agar
Collins6
Berlin4
Van Caekenberghe16
Davies3
Berlin4
Van Caekenberghe16
Davies3
Van Caekenberghe16
Davies3
Van Caekenberghe16
Ji10
Saito14
Ofloxacine
Irloxacine
Pefloxacine
Sparfloxacine
Levofloxacine
* Mode de CMI
CMI = concentration minimale inhibitrice ; ND = non disponible ; NR = non réalisé
Les fluoroquinolones : un nouveau traitement pour la tuberculose ?
peut atteindre.22,23 Ces données suggèrent que les
résultats prometteurs obtenus in vitro avec les
fluoroquinolones contre M. tuberculosis pourraient
être reproduits in vivo.
RESISTANCE
Le gène gyrA, codant pour la sous-unité gyrA a été
séquencé dans M. tuberculosis et dans d’autres
espèces mycobactériennes et s’avère hautement
stable. Les séquences d’acides aminés qui en résultent sont identiques sauf pour l’acide aminé 83 qui
est fréquemment impliqué dans la résistance
acquise aux quinolones dans beaucoup d’espèces,
y compris les mycobactéries. Sept mycobactéries
ont de l’alanine dans cette position ; il s’agit des
espèces qui ont la CMI la plus basse pour l’ofloxacine : M. tuberculosis, M. bovis, M. leprae,
M.avium, M. kansasii, M. chelonei et M.
smegmatis. L’on a mis en évidence un résidu de
serine dans M. fortuitum et M. aurum, qui ont une
CMI élevée.24
Une grande diversité de mutations a été trouvée
dans les isolats cliniques résistants à plus de 2
mg/L de ciprofloxacine. On les a toutes trouvées
dans la même région d’acides aminés 88 à 94.25
Les mutations spontanées apparaissant expérimentalement se développent à une fréquence entre 2 x
10-6 et 10-8. Ce taux est confirmé dans une autre
étude expérimentale qui elle aussi a montré que les
mutations survenaient dans des positions similaires.26 Les mutations de gyrA ne s’observent pas
dans tous les organismes résistants aux quinolones ; certains de ceux-ci développent une résistance en raison d’une diminution de l’absorption
de la quinolone, une caractéristique qui concerne
tous les agents de la classe.27 Les mutations en un
échelon n’ont pas pu être provoquées pour la sparfloxacine, peut être en raison de sa plus forte
activité, mais les mutants résistants à un haut
niveau qui ont été observés ont des mutations dans
gyrA et gyrB. Ceci suggère que des mutations sont
indispensables dans plus d’un gène pour qu’une
résistance significative apparaisse à l’égard de la
sparfloxacine.
ETUDES CHEZ L’ANIMAL
On a pratiqué un petit nombre d’études animales,
la plupart du temps sur le modèle murin. Chadwick
et coll. ont trouvé qu’une monothérapie de 16
semaines à base de ciprofloxacine à 300 mg/kg et
par jour, une dose très élevée, réduit les décomptes
de M. tuberculosis viables dans le foie et la rate,
par comparaison avec les contrôles ; mais ceci
s’avère marginalement moins efficace que l’isoniazide à la dose de 20 mg/kg et moins efficace que la
3
rifampicine à 40 mg/kg. Toutefois, la combinaison
de ciprofloxacine et de rifampicine est significativement plus efficace pour stériliser les tissus à 12
semaines que la combinaison standard de rifampicine et d’isoniazide.28 L’ofloxacine révèle une
activité dans le modèle murin, mais la réponse est
liée à la dose : 300 mg/kg quotidiennement a un
effet thérapeutique nettement supérieur aux doses
plus faibles.29,30 Pefloxacine et WIN 57273
montrent peu d’activité in vivo, mais la sparfloxacine aux doses de 50-150 mg/kg par jour s’avère
très efficace dans le modèle murin et est six à huit
fois plus efficace que l’ofloxacine sur la base poids
à poids.10 Tout comme pour l’ofloxacine, l’activité
de la sparfloxacine est dose-dépendante, les doses
les plus élevées montrant l’effet le plus important.
A la dose de 300 mg/kg de levofloxacine, on
observe un effet bactéricide égal à celui de la sparfloxacine dans ce modèle.23 Il y a lieu d’être
prudent dans l’interprétation des études sur modèle
animal, car certains agents antituberculeux ne
montrent aucune activité utile chez l’animal mais
sont valables dans la maladie humaine et vice
versa.
ETUDES CHEZ L’HOMME
L’activité des quinolones contre M. tuberculosis
est favorisée par leur pharmacocinétique. Les
fluoroquinolones sont rapidement absorbées et ont
une biodisponibilité élevée après administration
orale. Dans le cas de la ciprofloxacine, des doses
uniques de 500 et de 1 000 mg per os produisent
des pics de concentration sérique moyens de 2,7 et
5,5 mg/L respectivement. Les taux sériques se
comparent de façon favorable avec la CMI de la
ciprofloxacine contre M. tuberculosis (entre 0,5 et
1 mg/L). La ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones sont concentrées dans les tissus de
l’appareil respiratoire, dans les liquides organiques
et les macrophages alvéolaires, et atteignent des
niveaux plus de cinq fois supérieurs à ceux obtenus
dans le serum.31 L’ofloxacine pénètre dans les
épanchements pleuraux tuberculeux à des concentrations efficaces.32 L’absorption orale de l’ofloxacine est plus importante que celle de la ciprofloxacine, puisqu’une dose orale de 500 mg donne un
pic de concentration sérique de 10 mg/L. La sparfloxacine produit des taux sériques de 0,7 mg/L et
1,8 mg/L après des doses orales de 200 et 400 mg
respectivement. Les pharmacocinétiques ainsi que
les dosages maximaux tolérés chez l’homme
doivent être pris en compte lorsqu’on compare
l’activité des agents du type fluoroquinolone sur la
base des études in vitro et chez l’animal.31,33
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
ETUDES CLINIQUES
Les coûts et la complexité des essais cliniques en
tuberculose ont eu pour conséquence que l’évaluation clinique de l’efficacité des fluoroquinolones
dans le traitement de la tuberculose est restée bien
en arrière par rapport aux études in vitro et chez
l’animal. Jusqu’ici, très peu d’essais cliniques ont
été pratiqués. La plupart de ceux-ci ont concerné
des patients porteurs de M. tuberculosis résistant
aux médicaments, où le traitement avec des agents
standard avait échoué antérieurement et où un
agent fluoroquinolone a été ajouté à des
médicaments de seconde ligne ou, dans certaines
de ces études, ajouté à lui seul à un régime
défaillant. Par conséquent, la résistance aux fluoroquinolones s’est développée facilement. Beaucoup
de combinaisons différentes avec d’autres agents
ont été utilisées et il a été dès lors difficile
d’interpréter les résultats de ces études.
Ofloxacine
C’est en 1985 que Tsukamura et coll. ont fait état
de la première utilisation de l’ofloxacine dans le
traitement de la tuberculose pulmonaire. Un
groupe de 19 patients, porteurs de souches multirésistantes et atteints de tuberculose cavitaire
chronique ont été traités pendant 6 à 8 mois avec
300 mg d’ofloxacine par jour, habituellement
ajoutée à un régime défaillant que le patient prenait
déjà. Il n’est pas étonnant que la résistance médicamenteuse à l’ofloxacine soit apparue, puisqu’il
s’agissait essentiellement d’une monothérapie à
l’ofloxacine. Toutefois, chez beaucoup de patients,
on a observé une diminution de la quantité de
mycobactéries viables et la négativation de
l’expectoration est survenue chez cinq patients.34
Deux autres études ont examiné l’utilisation
d’ofloxacine pour la tuberculose multirésistante.
Yew et coll. ont traité 22 patients pendant 9-12
mois avec des régimes contenant 300 ou 800 mg
d’ofloxacine par jour, habituellement en combinaison avec divers médicaments de seconde ligne.
Deux patients ont reçu l’ofloxacine à raison de 800
mg par jour en monothérapie. La négativation des
cultures a été obtenue chez 5/10 et 8/12 patients
dans les groupes traités par 300 et 800 mg respectivement. Si l’on exclut les patients recevant de la
monothérapie, une négativation des cultures a été
acquise chez 8 des 10 patients du groupe à 800 mg.
La négativation des cultures s'avère plus rapide
avec la dose la plus élevée d'ofloxacine.7 Une
étude non contrôlée de l’ofloxacine par le Hong
Kong Chest Service et le British Medical Research
Council a également trouvé que l’ofloxacine a
raison de 800 mg par jour est efficace dans certains
cas de tuberculose multirésistante.35 Parmi les 14
patients porteurs de souches sensibles à l’ofloxacine ou chez qui les tests de sensibilité n’étaient
pas disponibles, 10 ont répondu au traitement : six
des dix avaient mal répondu préalablement à la
rifabutine. En outre, parmi les quatre patients où
aucune réponse n’était apparue, trois avaient été
traités en monothérapie à l’ofloxacine. Les réponses furent habituellement temporaires et trois
seulement des 14 patients ont eu des cultures
régulièrement négatives après une période de suivi
de 14 à 32 mois.35
Deux études ont examiné les traitements à
l’ofloxacine chez les patients porteurs de souches
de M. tuberculosis complètement sensibles aux
agents standard. Tsukamura et coll. ont traités 17
patients avec l’ofloxacine en combinaison avec la
rifampicine et l’isoniazide. Ce groupe a été
comparé à deux régimes dans lesquels une
combinaison de rifampicine et d’isoniazide était
donnée avec soit la streptomycine, soit l’ethambutol. La durée moyenne avant la négativation des
cultures d’expectorations est virtuellement
identique dans les trois régimes.36 Une étude
randomisée plus importante, impliquant plus de
120 patients, a montré également que l’ofloxacine
s’avère un substitut efficace à l’ethambutol dans
les traitements combinés. Dans cette étude, un
traitement de neuf mois à base d’éthambutol,
rifampicine et isoniazide a été comparé avec la
même combinaison d’isoniazide et rifampicine
mais avec substitution de l’ethambutol par l’ofloxacine. L’ofloxacine a été donnée à une dose de
600 mg par jour pendant deux mois et ensuite à
raison de 300 mg par jour. Les taux de négativation
à l’examen direct et à la culture ont été virtuellement identiques pour les deux régimes et aucune
rechute n’a été observée au cours d’une période de
suivi de deux ans.37
Pefloxacine
Un seul essai non contrôlé de la pefloxacine en
combinaison avec l’isoniazide et la thiacetazone
associés à d’autres médicaments a été conduit chez
14 patients dont les germes étaient résistants à
deux drogues conventionnelles de première ligne
ou davantage, dont le traitement standard avait
échoué ou qui ne l’avaient pas supporté. Une
réponse favorable au traitement a été observée
chez dix patients, un patient a été perdu de vue,
deux ont interrompu le traitement pour intolérance
et un échec a été observé.38
Ciprofloxacine
La ciprofloxacine a suscité un intérêt considérable
comme nouvel agent pour le traitement de M.
tuberculosis chez l’homme. Le premier rapport
Les fluoroquinolones : un nouveau traitement pour la tuberculose ?
anecdotique concernant les succès de l’utilisation
clinique de la ciprofloxacine contre la tuberculose
et d'autres infections mycobactériennes a été publié
en 1988, mais les détails quant aux régimes de
traitemment utilisés et aux résultats ne sont pas
clairs.39 Kahana et Spino ont fait état de l’utilisation de ciprofloxacine dans le traitement de 11
patients atteints de tuberculose et de quatre autres
atteints d’infections par les mycobactéries non
tuberculeuses. Les patients tuberculeux avaient été
considérés comme ne relevant pas de la chimiothérapie standard en raison d’une résistance
médicamenteuse,
de
réactions
collatérales
antérieures défavorables ou du manque de réponse
à la chimiothérapie standard. Tous les isolats
étaient sensibles à la ciprofloxacine. La ciprofloxacine a été administrée à une dose de 500-750 mg
par jour en combinaison avec un ou deux autres
agents antituberculeux pendant des périodes de 620 mois. Dix des 11 patients atteints de tuberculose ont eu une réponse favorable au traitement sans
rechute après achèvement de la chimiothérapie.40
Dans un essai randomisé, aux Indes, chez 60
patients atteints d’une tuberculose pulmonaire à
bacilloscopie positive et récemment diagnostiquée,41 un régime standard comportant streptomycine, isoniazide, rifampicine et pyrazinamide
pendant 2 mois et suivi pendant 4 mois par l’isoniazide et la rifampicine a été comparé avec un
régime similaire dans lequel la seule modification
était la substitution de 750 mg de ciprofloxacine
par jour à la rifampicine. Malheureusement, les
données de culture et de sensibilité ne sont pas
mentionnées et la réponse clinique a été appréciée
uniquement par bacilloscopie. En outre, un grand
nombre de patients a été perdu de vue avec 35
traitements complets seulement. Les deux régimes
furent considérés comme efficaces, avec des taux
de négativation bacilloscopique de 95% et 100%
après 6 mois respectivement pour les régimes
d’essai et de contrôle. Les taux de rechute furent
plus élevés avec le régime à la ciprofloxacine
qu’avec le régime standard (3/18 versus 1/17),
quoique cette différence ne soit pas significative.41
Notre groupe a utilisé la ciprofloxacine dans le
traitement de patients atteints de tuberculose
pulmonaire en Tanzanie. Dans une étude initiale,
nous avons comparé l’activité bactéricide précoce
de la ciprofloxacine à raison de 750 mg, associée à
300 mg d’isoniazide par jour chez 10 patients sur
un période de sept jours. Le traitement à la ciprofloxacine a entraîné une chute quotidienne moyenne des unités viables (CFU) de 0,2 log CFU/jour
qui était seulement légèrement inférieure au 0,25
log CFU/jour obtenu par l’isoniazide.42 L’isoniazide est considéré comme ayant l’activité bactéri-
5
cide précoce la plus importante de tous les agents
en usage actuellement.43 Notre observation
d’activité bactéricide précoce a été confirmée par
un groupe Sud-africain qui a étudié 28 patients.
Une activité bactéricide précoce significative a été
trouvée chez 10 patients auxquels la dose de 1 000
mg de ciprofloxacine avait été administrée, mais
pas chez ceux ayant reçu des doses plus faibles.44
Nous avons également étudié l’activité stérilisante au cours des deux mois initiaux de traitement
avec la ciprofloxacine en combinaison avec
d’autres médicaments. Vingt patients ont reçu un
régime standard de rifampicine, isoniazide, ethambutol et pyrazinamide ou un régime d’essai comportant rifampicine, isoniazide et ciprofloxacine.
La ciprofloxacine a été administrée à nouveau à la
dose de 750 mg par jour. Le taux de négativation
des cultures s’avère plus rapide avec le régime
standard par comparaison avec le régime comportant la ciprofloxacine, mais cet effet ne fut marqué
que chez les patients séropositifs pour le VIH. Si
l’on ne prend en compte que les patients séronégatifs pour le VIH, il y a peu de différence de
réponses entre les deux régimes.42
Comme le nombre de patients impliqués dans
l’appréciation initiale de l’activité stérilisante était
faible, les résultats doivent être interprétés avec
prudence. Maintenant nous avons traité plus de 200
patients, soit par un régime standard d’isoniazide,
rifampicine, pyrazinamide et ethambutol (HRZE),
soit par un régime d’essai comportant isoniazide,
rifampicine, ciprofloxacine (HRC). Le régime
standard comportait pyrazinamide et ethambutol
pour les quatre premiers mois. Le bras d’essai
incluait la ciprofloxacine pendant les quatre
premiers mois. Dans les deux bras de traitement, la
rifampicine et l’isoniazide ont été poursuivis
pendant 6 mois.45 Tous les patients ont atteint une
guérison clinique et bactériologique, mais la durée
avant la négativation de l’expectoration s’est
avérée significativement plus longue après HRC.
Cette différence était due principalement à la
mauvaise réponse chez les patients séropositifs
pour le VIH, puisque les patients séronégatifs
avaient une réponse similaire dans les deux
groupes. La rechute s’avère plus fréquente dans le
bras HRC.45 Ces données indiquent que la ciprofloxacine n’a pas une activité stérilisante égale à
celle du pyrazinamide associé à l’ethambutol. Le
régime contenant la ciprofloxacine a été bien
toléré, sans accroissement des réactions collatérales par rapport au bras standard.46 Ceci est en
accord avec les observations antérieures concernant la sécurité de la ciprofloxacine et d’autres
fluoroquinolones dans les traitements au long
cours.47,48 Une étude a démontré que les patients
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
tuberculeux atteints de dysfonctionnement hépatique peuvent être traités sans risque avec l’ofloxacine.49 Une revue rétrospective récente de 103
patients atteints de diverses maladies myco-bactériennes a démontré que l’ofloxacine ou la ciprofloxacine étaient mieux tolérées que d’autres
agents de seconde ligne.50
Levofloxacine
Une étude à grande échelle de la levofloxacine a
visé à investiguer l’effet de l’adjonction de la
levofloxacine à un régime standard de quatre
médicaments chez les individus séropositifs pour le
VIH. Elle a concerné au total 101 patients atteints
d’une tuberculose confirmée par culture et avec
infection concomitante à VIH. La réponse au
traitement au cours des huit premières semaines a
été comparée entre les régimes à quatre et à cinq
médicaments. Les deux régimes ont été bien
tolérés et le régime standard à quatre médicaments
s’est avéré hautement efficace. La lévofloxacine
n’a semblé apporter aucun avantage complémentaire dans ces conditions.51
CONCLUSION
Les fluoroquinolones ont une activité utile in vitro
contre M. tuberculosis, ce qui a été confirmé par
des études dans les modèles animaux. Cette classe
de médicaments est bien tolérée pendant les
périodes prolongées nécessaires à un traitement
antituberculeux efficace. Les résultats de certains
essais thérapeutiques suggèrent que ces agents
peuvent contribuer au succès des régimes
antituberculeux. Il est clair qu’il n’y a pas assez de
données pour défendre l’utilisation de fluoroquinolones comme agents de première ligne pour
le traitement de la tuberculose. Des essais randomisés ultérieurs importants, portant sur diverses
combinaisons remplaçant la rifampicine ou
l’isoniazide, sont indispensables. La dose optimale
de fluoroquinolones doit encore être définie en
matière de tuberculose. Depuis l’élaboration de
notre propre essai, des doses plus importantes de
ciprofloxacine ont été utilisées régulièrement. Ces
doses devraient être évaluées pour apprécier si une
activité bactéricide précoce additionnelle et une
activité stérilisante pourraient être obtenues. Les
données déjà disponibles suggèrent que la ciprofloxacine, l’ofloxacine ou la levofloxacine peuvent
avoir un rôle dans les régimes antituberculeux
comme substituts d’agents de première ligne à
l’égard desquels existent une résistance primaire
ou une intolérance.
Références
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