Hémostase et hémopathies

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Hémostase et hémopathies
Journée AIH – Le 24/05/2014
Dr Benoît Guillet, MCU-PH, MD, PhD
Hémostase bio-clinique et Centre régional de traitement des maladies
hémorragiques de Rennes-Bretagne
Les complications
thrombo-hémorragiques
des
syndromes myéloprolifératifs
Introduction
• Syndromes myéloprolifératifs (SMP) : un Janus hémostatique
= risque à la fois thrombotique et hémorragique.
Thrombose
Hémorragie
Thrombocytémie essentielle (ET)
30.7%
9.3%
Polyglobulie de Vaquez (PV)
13.4%
8.1%
Rosendaal Lancet 1999;353:1167-73
Eichinger et al. Thromb Haemost 1997;77:624-8
Epidémiologie des thromboses dans SMP
Répartition des thromboses dans les SMP
Au diagnostic
Après diagnostic
72-91%
3-32%
65-94%
6-35%
64-75%
25-36%
57-80%
15-43%
ET
PV
Papadakis et al. Blood Rev 2010;24:227-32
Les thromboses artérielles dans les SMP
– Décès de cause cardio-vasculaire = 45% de toutes mortalités dans la PV.
Etude ECLAP Marchioli et al. J Clin Oncol 2005;23:224-32
(versus décès par transformation maligne in PV = 13%)
– Thromboses artérielles = 69% de l’ensemble des évènements thrombotiques
Etude rétrospective GIMEMA-MPD
De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81
– Distribution des thromboses artérielles dans PV et ET :
•
•
•
•
•
AVC ischémiques :
Sd coronarien aigu :
Thrombose artérielle périphérique :
Thrombose d’une artère splanchnique :
Thrombose d’une artère de la rétine :
38.6%
21.4%
5.3%
2.4%
0.8%
Les thromboses veineuses dans les SMP
– Globalement, prévalence = 9% à 36% des SMP
Rappel: dans pop générale, 1 à 2 cas / 1000 pers-années
Naess et al. J Thromb Haemost 2007;5:692-9
– Thromboses veineuses profondes des MI et embolies pulmonaires
• Les plus fréquentes dans l’ensemble des SMP
• Plus fréquentes dans PV / ET.
– Thromboses veineuses superficielles : 16.7% des SMP
– Thromboses des veines splanchniques (TVSp)
Prévalence : 9.2% à 13% des ET
5.5% à 10% des PV
Anger et al. Klin Wochenschr 1989;67:818-25
Les thromboses veineuses splanchniques (TVSp)
– SMP Phi- : cause la plus fréquente de TVSp
• 31% des thromboses veineuses porte
• 53% des thromboses veineuses hépatiques (Sd de Budd-Chiari)
Denniger et al. Hepatology 2000;31:587-91
– Présence de la mutation JAK2 V617F sans diagnostic connu de SMP
• 34.4% des TVSp toutes confondues
• 45% des thromboses veineuses porte
• 17% des Sd de Budd-Chiari
Odds ratio JAK2 V617F pour TVSp
Smalberg et al. ATVB 2011;31:485-93
Méta-analyse
OR de TVSp : 53.98 (13.1 – 222.45)
Dentali et al. Blood 2009;113:5617-23
Thromboses liées à la présence de JAK2 V617F
– Les SMP JAK2 V617F+ seraient plus à risque thrombotique
– En réalité, apparemment vrai pour la ET et non la PV
• Etude rétrospective (n: 962) :
– Pour ET : JAK2 V617F +/+ risque thrombotique plus élevé que JAK2 V617F +/- ou -/-, à
la fois avant et après diagnostic
– Pour PV : aucune différence (mais >90% sont JAK2 V617F+)
Vannuchi et al. Leukemia 2007;21:1952-9
• Etude prospective (n: 776) de patients ET :
– JAK2 V617F+ chez 53% des patients
– Significativement associé à un risque thrombotique augmenté avant diagnostic d’ET
Campbell et al. Lancet 2005;366:1945-53
• JAK2 V617F
et SMP
(2.7%)
(0.6%)
(2.9%)
(1.1%)
(4.3%)
(3.9%)
Campbell et al. Lancet 2005;366:1945-53
• Quel effet pro-thrombotique des mutations somatiques de CALR
dans les SMP ?
Klampfl et al. NEJM
• Quel effet pro-thrombotique des mutations somatiques de CALR
dans les SMP ?
Klampfl et al. NEJM
Les troubles microvasculaires
– Secondaires à des microthrombi dans la microcirculation
• Dépôts de plaquettes/VWF (et fibrine) + inflammation paroi vasculaire (artérioles+)
• Dans la microcirculation artérielle périphérique : peau, cerveau, territoires
coronariens et intra-abdominaux
– Plus fréquent dans l’ET que PV
– Manifestations cliniques :
•
•
•
•
•
Phénomènes de Raynaud
Erythromélalgie (avec risque évolutif vers ischémie acrocyanotique voire gangrène)
Troubles auditifs et visuels transitoires
Céphalées
Instabilité transitoire
Epidémiologie des hémorragies dans SMP
• Plus fréquentes dans l’ET que PV, avant et après diagnostic
ET
3-18%
PV
3-8%
• Plus fréquent dans l’ET avec thrombocytose importante
Van Genderen et al. Press Med 1994;23:73-4
• Sites hémorragiques : principalement muqueuses et peau
donc sémiologe : anomalie de l’hémostase primaire
• Types hémorragiques classiques :
–
–
–
–
Ecchymoses
Gingivorragies
Ménorragies
Epistaxis
• Types hémorragiques moins fréquents mais potentiellement graves
=> Hémorragies majeures : 5.5% des hémorragies (étude GIMEMA-CPD)
– Gastro-intestinales (le plus souvent associé à l’aspirine)
– AVC hémorragique
– Hématome musculaire
• Les médicaments anti-hémostatiques favorisent les hémorragies
Chez les patients avec hémorragie dans l’étude GIMEMA-CMD :
•
•
•
•
Anti-agrégant plaquettaire :
Anti-vitamine K :
Association Anti-agrégant et AVK :
Pas de traitement anti-hémostatique :
63%
14.8%
11.1%
11.1%
Physiopathologie
Erythrocytose / hématocrite
• Dans la PV, l’augmentation de l’hématocrite est corrélé au risque
thrombotique. Pearson et al. Lancet 1978;312;1219-22
Hématocrite
•
•
Effet secondaire à l’hyperviscosité et l’activation érythrocytaire directe de
l’hémostase
La précocité du diagnostic de PV et du traitement de l’hyperviscosité sanguine
=> réduction des complications thrombotiques
Physiopathologie
La thrombocytose
• La normalisation du taux de plaquettes des SMP :
=> Diminution des érythromelalgies
 Diminution des occlusions vasculaires cérébrales et oculaires
transitoires
 Diminution de l’ensemble des thromboses
Van Genderen et al. Thromb Haemost 1995;73:210-4
Palandri et al. Am J Hematol 2009
Cortellazzo et al. NEJM 1995;332:1132-6
• Mais un taux de plaquettes très élevé est plus un
facteur de risque de saignement que de thrombose
Buss et al. Am J Hematol 1985;20:365-72
= Par anomalie qualitative du facteur Willebrand (VWF)
Physiopathologie
• Les anomalies qualitatives du facteur Willebrand (VWF)
• Facteur VIII et VWF:Ag habituellement normaux dans les SMP
• Diminution de la capacité du VWF à l’adhésion plaquettaire
Van Genderen et al. Br J Haematol 1996;93:962-5 et Br J Haematol 1997;99:832-6
• Phénomène également observé dans les thrombocytoses réactionnelles
Budde et al. Blood 1993;82:1749-57
• Le syndrome de Willebrand acquis associé aux SMP
= Par clairance accélérée importante des multimères de haut PM du VWF
Habituellement associé à des thrombocytoses majeures (> 1 million plaq / mm3)
Michiels et al. BBPCH 2001;14:401-36
Physiopathologie
Les anomalies qualitatives plaquettaires
Profil agrégométrique de TE
- Hyperéactivité à l’AA
- Désagrégation à l’ADP
- Pas de réponse à l’Adrénaline
- Important changement de forme
au Collagène
Physiopathologie
Tyr-phosphorylation aberrante
dans les SMP via JAK2 V617F
Hyperréactivité plaquettaire
post-stimulation
« OustideIn »
SIGNALLING
Fibrinogen
3
 IIb  3
Thro
mbi
n
P?
SIGNALLING
REACTIONS
Actin
polymerization
P?
P
Tyrosine kin.
REGULATORS ?
P
Subst.
P
Pleckstrin
1
PLC
PKC
D’après Levy-Toledano
2
« InsideOut »
SIGNALLING
Tyrosine kinases (Src, Syk, FAK)
PI3-kinase(s)
MAP kinase(s)
Phosphatase(s)
Cytoskeleton reorganization
Physiopathologie
L’hyperleucocytose
• Hyperleucocytose : facteur de risque thrombotique
8,0-11,0x109/L
white blood cell count
(n=432)
More than 11,0x109/L
white blood cell count (n=220)
HR (95% CI)
P
HR (95% CI)
P
(1) Unadjusted
1,3 (0,8-1,9)
0,3
1,7 (1,0-2,7)
0,04
(2) Variables
adjusted
1,4 (0,9-2,1)
0,2
1,8 (1,1-2,9)
0,02
(3) +JAK2V617F
adjusted
1,5 (0,9-2,5)
0,1
2,0 (1,1-3,6)
0,02
Major thrombosis
•
•
•
Model 1: Platelet count (3 categories) or white blood cell count (3 categories).
Model 2: model 1 plus center (3 categories), sex (2 categories), standard risk factors: age 60 years or older and/or previous
thrombotic event (yes/no), hemoglobin at diagnosis (2 categories, median value used as cutoff), white blood cell count or
platelet count at diagnosis (2 categories, median value used as cutoff), antiplatelet use (yes/no), chemotherapy use (yes/no)
Model 3: model 2 plus JAK2V617F status (yes/no)
Barbui et al. Blood 2009
Physiopathologie
Etat procoagulant
Génération de thrombine et TE
Lag Time
ETP
Thrombin (nM.min)
Time (min)
30
20
10
2500
400
2000
300
Thrombin (nM)
40
Peak Height
1500
1000
200
100
500
0
0
0
CTR
ET
Trappenburg et al. Haematologica 2009
CTR
ET
CTR
ET
Physiopathologie
Microparticules et génération de thrombine (GT) dans l’ET
CD41
Number of MP*
106/L
8000
6000
4000
2000
0
CTR
Number of MP*
106/L
4000
ET
CD62E
CD41/CD62E+ MP x 106/L
4000
3000
2000
1000
3000
2000
0
Risk factors
1000
0
CTR
0
1
2
3
ET
0
CTR
ET
Augmentation des MP d’origine plaquettaire et endothéliale
Trappenburg et al. Haematologica 2009
Physiopathologie
Wild-type JAK2
(n=31)
JAK2 V617F
(n=22)
P value
Reticulated platelets, %
17,1 ± 8,1
17,3 ± 7,1
0,938
Tissue factor, pg/ml
67,6 ± 16,1
88,1 ± 32,6
0,023
Factor II, IU/dL
101,8 ± 14,6
99,4 ± 13,5
0,576
Factor V, IU/dL
118,9 ± 23,6
120,0 ± 26,2
0,871
Factor VII, IU/dL
124,2 ± 31,4
129,3 ± 27,9
0,566
Factor VIII, IU/dL
137,1 ± 41,2
149,8 ± 35,2
0,232
Factor IX, IU/dL
114,5 ± 21,8
112,1 ± 21,3
0,699
Factor X, IU/dL
104,9 ± 14,9
106,7 ± 19,0
0,720
Factor XI, IU/dL
117,2 ± 26,6
109,6 ± 19,4
0,257
Factor XII, IU/dL
95,5 ± 20,5
97,9 ± 20,1
0,677
Factor XIII, IU/dL
135,5 ± 53,5
135,7 ± 36,2
0,988
sP-selectin, ng/mL
67,9 ± 36,2
104,3 ± 45,3
0,004
sCD40L, pg/mL
173,2 ± 74,6
248,2 ± 115,4
0,007
VWF:Ag, IU/dL
99,9 ± 30,5
121,1 ± 32,3
0,019
sTM, ng/mL
24,2 ± 5,7
40,3 ± 33,2
0,026
D-dimer, µg/L
76,8 ± 52,9
70,2 ± 43,4
0,226
F1§2, nmol/L
2,36 ± 1,7
2,80 ± 2,2
0,362
Arellano-Rodrigo et al. Am J Hematol 2009
53 patients ET
Leucocytes,
cellules endothéliales
Mutation JAK2+ :
 facteur tissulaire
 marqueurs solubles de
l’activation cellulaire
Plaquettes
Cellules endothéliales
Prise en charge des troubles de l’hémostase
dans les SMP
Evaluer le risque thrombotique
*
Autres facteurs de risque à prendre en compte ?
• JAK2 V617F
• Hyperleucocytose
• RPCa
• Taux de Facteur V
• Taux de plaquettes réticulées
• Degré de phagocytose plaquettaire
• Phénotype leucocytaire activé (facteur tissulaire, PSGL-1)
•Taux de P-sélectine soluble
• Test de génération de thrombine
• Activité procoagulante des microparticules
• Place du bilan thrombo-embolique ?
(FV Leiden, APL, homocystéinémie…)
dans les SMP
Evaluer le risque hémorragique
*
dans les SMP
Décision thérapeutique basée sur
la stratification du risque
Dans la PV :
• Aspirine chez tous les patients
• Même si ATCD d’hémorragie gastrointestinale => associer IPP
• Si risque thrombotique faible : phlébotomies + aspirine
• Si risque thrombotique élevé : hydroxyurée + aspirine
Tefferi et al. Mayo Clin Proc 2003;78:174-94
Dans la TE :
• Aspirine non systématique => analyse de la balance bénéfice/risque
• Patient jeune à faible risque thrombotique : Aspirine ?
• Aspirine à faible dose + anagrélide => augmentation du risque hémorragique (étude PT-1)
• Hydroxyurée chez les patients à fort risque thrombotique
• Hydroxyurée + aspirine : + efficace et + sûr que anagrélide + aspirine
Van Genderen et al. Br J Haematol 1997;97:179-84
Harrison et al. NEJM 2005;353:33-45
Dans tous les cas, réduire les facteurs de risque cardio-vasculaires
Le syndrome de Willebrand acquis
Benoît Guillet
Syndrome de Willebrand acquis
Epidémiologie
Moins de 700 cas rapportés dans les publications
Mais prévalence certainement plus importante : cas non publiés, cas non diagnostiqués…
(Federici J Thromb Haemost 2008)
Situation finalement pas si rare dans les centres hospitaliers universitaires européens :
• 187 nouveaux cas / 5014 bilans faits devant des hémorragies typiques d’anomalies
de l’hémostase primaire (Tiede et al. J Thromb Haemost 2008)
• 35 nouveaux cas pour 1500 bilans sanguins bilans pour hémorragies récentes (Rudde
et al. Thromb Haemost 2002)
=> 1 cas pour 30-35 bilans indiqués pour hémorragies récentes
Circonstances associées
Sd lymprolifératifs (48%) : MGUS (28%), Myélome, LMNH…
Sd myéloprolifératifs : TE, Vaquez
(Tiede Thromb Res 2012)
Diagnostic
(Federici J Thromb Haemost 2008)
Diagnostic différentiel
(Tiede et al. Blood 2011)
Diagnostic : un exemple d’algorithme diagnostique
Epidémiologie
• Traitement de la cause
• Traitement anti-hémorragique
L’hémophilie acquise
Benoît Guillet
Hémophilie acquise (HAcq)
• Affection rare - prévalence augmente avec l’âge
• Maladie auto-immune caractérisée par
l’apparition d’auto-anticorps anti-facteur VIII
– => inhibition de l’activité du FVIII et/ou clairance accélérée
– => Hémorragies+++ (souvent plus graves que l’HA congénitale)
Incidence
UK Register : 1.48 / million / an (Collins et al. Blood 2007)
Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85.
SACHA study : (Lévesque et al. J Thromb Haemost )
Âge moyen : 71.9  16 ans Range = [24 – 104]
 > 70 ans 54/82 (69%),
 > 75 ans 45/82 (57%)
 > 80 ans 30/82 (38%)
 50 hommes – 32 femmes
 Caucasiens n = 76,
 Africain n= 5,
 Caucasien-asiatique n = 1

sexe et âge de découverte
homme
Données SACHA
[20-30[
[30-40[
[40-50[
[50-60[
femme
[60-70[
[70-80[
[80-90[
[90-100[
[100110[
EACH 2 : 501 patients, 13 pays européens
35
Age médian : 75.4 (63.6-81.2)
30
Homme /Femme : 1/0.85
179:152 (54.1:45.9)
25
20
15
10
5
0
20
30
40
50
Post partum
inhibitors
60
70
80
90
100 yrs
female
EACH2. J Thromb Haemost 2012 ; 10 : 622-31
male
Disorder
Idiopathic (no underlying
disorder reported)
Malignancy
No. of
patients (%)
260 (51.9)
59 (11.8)
67.8% solid tumours
Autoimmune diseases
58 (11.6)
34.5% rheumatoid arthritis
Pregnancy
42 (8.4)
Infections
19 (3.8)
Drug-induced
17 (3.4)
MGUS
13 (2.6)
Polymyalgia rheumatica
11 (2.2)
Dermatology
7 (1.4)
Blood product transfusion
4 (0.8)
Others disorders
41 (8.2)
MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance.
Knoebl et al. J Thromb Haemost 2012;10:622-631 - Données EACH2
Distribution
consistent with
previous reports
Hémophilie acquise : diagnostic aisé…
Expression clinique : syndrome hémorragique diffus
- Hématomes sous-cutanés +++
- Hématomes profonds
- Rarement des hémarthroses
NE PAS NEGLIGER les formes apparemment minimes
Circonstances du diagnostic
SACHA
– Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%)
• Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins de 30
jours, mais évocateur d’HA
• 15 transfusions dans les 6 mois précédents
(11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)
– TCA allongé : (11)
• antécédents hémorragiques 5/11
• Totalement asymptomatique 6 (7%)
UK Register
172 cas d’HA, mais données disponibles 155 cas
Manifestations hémorragiques dans 149 cas (95%)
Accidents hémorragiques au diagnostic
Facteurs favorisants
All
Severe
Non severe
P*
474
333 (70.3)
137 (28.9)
NA
367 (77.4)
250 (76.0)
113 (83.7)
NS
Trauma
40 (8.4 )
33 (10.0)
7 (5.2)
NS
Surgery
39 (8.2)
30 (9.1)
9 (6.7)
NS
Peripartum
17 (3.6)
14 (4.3)
2 (1.5)
NS
Other
13 (2.7)
8 (2.4)
4 (3.0)
NS
Total no. of bleeding
episodes [n (%)]
Cause [n (%)]
Spontaneous
Hémorragies
type et localisation
All
Severe
Non severe
P*
474
333 (70.3)
137 (28.9)
NA
Skin
252 (53.2)
152 (46.2)
97 (71.9)
<0.0001
Deep
238 (50.2)
214 (65.0)
21 (15.6)
<0.0001
Mucosa
150 (31.6)
113 (34.4)
35 (25.9)
NS
Haemarthrosis
23 (4.9)
17 (5.2)
6 (4.4)
NS
CNS
5 (1.1)
5 (1.5)
0 (0)
NS
Total no. of bleeding
episodes [n (%)]
Site/type [n (%)]
Deep; musculoskeletal or retroperitoneal
CNS; central nervous system
Récidives hémorragiques éventuelles
Total [n]
474
1 bleeding episode without relapse [n (%)]
315 (66.5%)
> 1 bleeding episodes [n (%)]
159 (33.5%)
2 bleeding events
108
3 bleeding events
35
4 – 7 bleeding events
16
Median time between 1st and 2nd bleeding
episode
28 days (IQR 14-69)
Mortalité et hémorragies
• Diminution des hémorragies mortelles :
–
–
–
–
22% à 31% dans les séries anciennes
9% (13/143) UK study
8.5% (7/82) étude SACHA
3% (16/501) registre EACH2
• Les raisons :
– Meilleure efficacité des agents procoagulants (doses,
rapidité…)
– Moins de retard au diagnostic
Green D, Lechner K. Thromb Haemost 1981;45:200-3. Lottenberg R et al. Arch Intern Med 1987;147:1077-81.
Collins PW et al. Blood 2007;109:1870-7. Lévesque H J Thromb Haemost 2007
Negative personal and
family history of
bleeding disorder
Isolated prolonged aPTT
Confirm aPTT
Acute bleeding
Exclude heparin contamination
Occult bleeding
Consider anticoagulant influence
No bleeding
Suspect coagulation
factor deficiency or LA
Mixing test
37C at 0 and 2 h
aPTT correction
Weak / no aPTT correction
Suspect clotting factor deficiency
Suspect acquired hemophilia or LA
Not time and temperature
dependent
Time and temperature
dependent
Measure FVIII, IX, XI, XII
Single factor
deficiency
Knoebl et al. J Thromb Haemost 2012;10:622-631
Données EACH2
Measure FVIII and inhibitor
Acquired hemophilia
Consult comprehensive
care hemophilia center
Tests for LA
Negative
Positive
Lupus Anticoagulant
EACH2 : traitements hémostatiques (n: 338)
aPCCs = FEIBA (PPSB activé)
rFVIIa = Novoseven
Baudo et al. Blood 2012;120(1):39-46
Données EACH2
EI: extracorporeal immunoadsorption
Contrôle de l’hémorragie chez 79,6% (269/338)
Unmatched groups
Bypassing
agent
91.8%
Replacement
therapy
69.6%
FVIII
70.1%
rFVIIa
91.2%
PS-matched groups
Bypassing
agent
93.3%
Replacement
therapy
68.3%
rFVIIa
93.0%
aPCC
93.0%
DDAVP
64.3%
aPCC
93.3%
Bleeding control was significantly higher in patients treated with
bypassing agents vs. FVIII/DDAVP and similar between rFVIIa and aPCC.
PS, propensity score; rFVIIa, recombinant activated factor VII; aPCC, activated prothrombin complex concentrate;
FVIII, coagulation factor VIII; DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine-vasopressin
Baudo et al. Blood 2012;120(1):39-46 - Données EACH2
Thrombotic events
Thrombotic events in
association with haemostatic
treatment
(11 of 307 patients)
Myocardial
infarction
Stroke
4
Venous
thromboembolism
1
•
6
Thrombotic events were significantly associated with age (79.4 vs. 68.3,
p=0.0341), but not with underlying clinical condition (p=0.6302)
Thrombotic events and haemostatic therapy
Thrombotic events were reported in 3.6% of patients treated with a
haemostatic agent with a similar incidence between rFVIIa and aPCC.
n
Thrombotic event
n (%)
482
13 (2.7)
No haemostatic treatment
144
2 (1.4)
First-line haemostatic treatment
307
11 (3.6)
FVIII
56
0
DDAVP
14
0
rFVIIa
174
5 (2.9)
aPCC
63
3 (4.8)
Patients with ≥1 bleeding episode
Les traitements anti-hémorragiques
recommandés
Première intention
Traitement alternatif
– si agents by-passants
non disponibles
– non disponible en France
– si échec du traitement de
première intention
rFVIIa
 aPCC

FVIII humain
 DDAVP


FVIII porcin
Immunoadsorption et/ou
 Plasmaphérèses

Eradication de l’auto-anticorps antifacteur VIII
Traitement immunomodulateur le plus tôt possible car :
– Risque important d’hémorragies graves et de mortalité liée aux
hémorragies
– Les rémissions spontanées sont possibles mais imprévisibles
Les immunosuppresseurs réduisent la mortalité MAIS sont
associés à une comorbidité iatrogène et infectieuse accrue
Delgado J et al. Br J Haematol 2003;121:21-35. Hay CR et al.. Br J Haematol 2006;133:591-605. Collins PW. J Thromb Haemost 2007;5:893-900. Baudo F, de
Cataldo F. In: Blood Disorders in the Elderly; 2007:389-407. Kessler CM, Asatiani E. In: Textbook of Hemophilia; 2007:86-90. Green D, Lechner K. Thromb
Haemost 1981;45:200-3. Green D. Am J Med 1991;91:14S-9S. Lottenberg R et al. Arch Intern Med 1987;147:1077-81. Green D et al. Thromb Haemost
1993;70:753-7. Aggarwal Aet al. Haemophilia 2005;11:13-9. Sperr WR et al. Haematologica 2007;92:66-71.
Résultats EACH2:
Traitement anti-hémorragique en 1ère intention
Traitement
Corticoides
seuls
n=142
Corticoides
+ CP
n=83
Rituximab
+ autre IS
n=51
Rituximab
seul
n=12
RC
n
(%)
Délais depuis le début IS
Inhibiteur
FVIII
IS arrêté
négatif
>70IU/dL
(RC)
Rechute
n
(%)
RCP
%
48
83
34
32
108
15
(58%)
(17-76)
(15-51)
(55-208)
(18%)
66
32
40
74
8
(80%)
(12-77)
0-386
(18-81)
2-386
(52-151)
11-386
(12%)
31
65
64
43
1
(61%)
(29-144)
(28-206)
(22-96)
(3%)
5
53 145 209
334*
145 209
252 334*
21 21 21
21 22*
0
(42%)
(0%)
Data are median and inter-quartile range, * actual days given because too few data
Collins et al. Blood. 2012 ;120(1):47-55.
70
59
42
% de patients non en rémission complète
(Titre négatif et FVIII > 70%)
Délai d’apparition de la rémission complète
Steroids and cyclophosphamide n=83
Steroids seuls n=142
All rituximab regimens n=51
Steroids + cyclophosphamide vs steroids p=0.003
Steroids + cyclophosphamide vs rituximab p=0.02
Délai d’apparition de la remission complète
Steroids and cyclophosphamide n=83
Steroids seuls n=142
Rituximab + other agent n=39
Rituximab alone n=12
% de survivants
Stratégies proposées
Première
intention
• Corticosteroides seuls
• Corticosteroides+cyclophosphamide
Seconde
intention
• Rituximab (ou 1ère intention si patient à comorbidités
Alternatives
multiples)
• Azathioprine
• Vincristine
• Mycophenolate
• Cyclosporine
Non
• Immunoglobulines IV
recommandée
Stratégies immunomodulatrices
proposées en 1ère intention
(Recommandations SFH / CRMH)
• Durée du traitement IS : 4 – 6 semaines
• Posologies :
 Corticoïdes PO : 1 mg/Kg/jour jusqu’à RC puis rapidement
diminués
 +/- Cyclophosphamide : 1,5 – 2 mg/kg/jour
 Voies intraveineuses : intérêt mais trop peu de données
• En cas d’échec du 1er traitement, relais sur autre
traitement (Rituximab)
•
Etude CREHA+++ en cours
= étude prospective, double bras CS+CPM vs CS+RTX
Stratégies en post-rémission
(sans niveau de prevue)
• Après rémission complète, suivi clinique et biologique
régulier avec mesures du TCA et du FVIII sur rythme :
 Mensuelle les 6 premiers mois,
 puis tous les 2-3 mois pendant 6 mois,
 puis tous les 6 mois la seconde année.
• Thromboprophylaxie au décours de la rémission chez tous les
patients surtout chez ceux dont le FVIII est significativement
augmenté
Haematologica. 2009 ;94 (4):566-75.
HAcq et Post-Partum
Quel traitement immunomodulateur ?
Traitement
Corticoïdes
Seuls
N =31
RC
+
22
71%
délai depuis le début du tt
immunosuppresseur
Inh
< 0.4UB
FVIII
> 70%
Arrêt
Tt IS
47
40
105
6-410
6-562
33-371
9,35,?
175,261
12, 60,?
175,261
57,60,?
265,363
rechute
RC
2
10%
20/30
66%
0
5/6
0
2/2
CS + CP
N=6
5
83%
CS + ritux
N=2
2
CS corticostéroides, CP cyclophosphamide, RC : rémission complète
Tengborn et al. BJOG 2012.
HAcq et Post-Partum
Survie élevée
Tengborn et al. BJOG 2012.

Hémostase et hémopathies

Transcription

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