NOUVEL ANTICOAGULANT ORAL LE DABIGATRAN

NOUVEL
ANTICOAGULANT ORAL
LE DABIGATRAN
Etienne Villeneuve, MD
Résident 2
Divulgation des conflits d’intérêt
potentiels
• Aucun conflit d’intérêt
Forum du DMFMU
Mai 2010
Dabigatran (PradaxMD)
• Par Boehringer Ingelheim
• Dabigatran etexilate = promédicament
– Hydrolyse plasmatique et hépatique en
dabigatran
• Demi-vie 11-17h
• Élimination rénale à 85%
• Pas de participation du CYP 450
Forum du DMFMU
Mai 2010
1
Dabigatran (PradaxMD)
• Inhibiteur direct, réversible et compétitif
de la thrombine libre et liée à la fibrine
www.passeportsante.ca
Forum du DMFMU
Mai 2010
Dabigatran (PradaxMD)
• Effets indésirables (≤ 1%)
– Saignements majeurs ou graves
– Augmentation des enzymes hépatiques
– Thrombocytopénie
Forum du DMFMU
Mai 2010
Dabigatran (PradaxMD)
• Contre-indications
–
–
–
–
Insuffisance rénale grave (< 30 cc/min)
Diathèse hémorragique, saignement actif
AVC < 6 mois
I d t
Inducteurs
de
d la
l P
P-glycoprotéine
l
téi ((vérapamil,
é
il
clarithromycine)
– Prise de quinidine
– Hypersensibilité
– Grossesse ou allaitement
Forum du DMFMU
Mai 2010
2
Dabigatran (PradaxMD)
• Approuvé depuis juin 2008 par Santé
Canada
– Solution de rechange pour la thromboprophylaxie
post arthroplasties électives de la hanche et du
genou
• Pas remboursé par la RAMQ
Prix (30 jours)
Dabigatran
(220 mg)
Coumadin
250$
5 $ ( + coût
suivi INR)
Dabigatran (PradaxMD)
• Avantages potentiels versus la
warfarine
–
–
–
–
–
–
Moins d’interactions médicamenteuses
Suivi sanguin non nécessaire
Meilleure compliance
Moins de cessation de traitement
Index thérapeutique plus large
Moins de variabilité inter-individu
Forum du DMFMU
Mai 2010
Études en thomboprophylaxie
www.professionsante.ca
3
Étude RE
RE--LY
• Dabigatran versus Warfarine in Patients
with Atrial Fibrillation
– NEJM, Connolly et ass., septembre 2009
– Financée par Boehringer Ingelheim
– Coordination et analyse indépendantes par le
Population Health Research Institute (Ontario)
– Étude randomisée
•
•
•
•
À l’aveugle (sauf pour la warfarine)
Intention-to-treat
Étude de non infériorité
44 pays
Forum du DMFMU
Mai 2010
Étude RE
RE--LY
• 18 113 patients avec FA et un risque
d’AVC
– Âge moyen de 71 ans
– CHADS moyen 2,1
– Randomisation
• Dabigatran 110 mg BID
• Dabigatran 150 mg BID
• Warfarine pour INR entre 2-3
– Moyenne du suivi de 2 ans, complet à 99,9%
• Issue primaire:
primaire AVC ou embolie artérielle
• Issue primaire de sécurité:
sécurité saignement
majeur
Forum du DMFMU
Mai 2010
Étude RE
RE--LY
Issue primaire: AVC + embolies périphériques
NEJM
4
Étude RE
RE--LY
NEJM
Étude RE
RE--LY
NEJM
Étude RE
RE--LY
www.nature.com/nrcardio
Forum du DMFMU
Mai 2010
5
Étude RE
RE--LY
• Dyspepsie
– 110mg = 11.8%
– 150mg = 11.3%
– warfarine = 5.8%
5 8% (p < 0
0.001)
001)
• Taux de cessation à 2 ans
– 110mg = 21%
– 150mg = 21%
– Warfarine = 17% (p < 0.001)
Forum du DMFMU
Mai 2010
Étude RE
RE--LY
• Conclusion
– Dabigatran 110 mg BID
• Taux d’AVC ou d’embolie artérielle similaire à
ceux associés à la warfarine
• Taux abaissés de saignements majeurs
– Dabigatran 150 mg BID
• Taux d’AVC ou d’embolie artérielle plus bas
qu’avec la warfarine
• Taux similaires de saignements majeurs
Forum du DMFMU
Mai 2010
Étude RE
RE--COVER
• Dabigatran versus Warfarine in the
Treatment of Acute Venous
Thromboembolism
– NEJM, Schulman et ass., décembre 2009
– Financement,
Financement conception,
conception mise en œuvre et
analyse par Boehringer Ingelheim
– Étude randomisée
•
•
•
•
Double aveugle
De non-infériorité
Intention-to-treat
29 pays
Forum du DMFMU
Mai 2010
6
Étude RE
RE--COVER
• 2564 patients avec TPP ou EP objectivée
–
–
–
–
–
Âge moyen de 55 ans
Race blanche 95%
78,5%
,
Européens
p
ou Nord-Américains
90% avec clairance > 50cc/min
Randomisation 1:1 (après 9 jours d’anticoagulants
parentéraux)
• Dabigatran 150mg BID
• Warfarine pour un INR entre 2 et 3
– Suivi de 6 mois
Forum du DMFMU
Mai 2010
Étude RE
RE--COVER
• Issue primaire:
primaire récurrence à 6 mois d’une
thrombo-embolie veineuse ou d’un décès
secondaire
• Issues de sécurité:
sécurité saignements,
saignements SCA,
SCA
enzymes hépatiques
Forum du DMFMU
Mai 2010
Étude RE
RE--COVER
Risque cumulatif de récurrence de thromboembolie veineuse ou de
décès secondaire
NEJM
7
Étude RE
RE--COVER
NEJM
Étude RE
RE--COVER
Risque cumulatif de saignement majeur ou de tout type
NEJM
Étude RE
RE--COVER
• Dyspepsie
– Dabigatran = 2.9%
– Warfarine = 0.6% (p < 0.001)
• Événement majeur entraînant la
cessation
ti de
d la
l prise
i d
de médication
édi ti
– Dabigatran = 9%
– Warfarine = 6.8% (HR 1.33, p = 0.05)
• Pas de différence significative entre les
taux de syndrome coronarien aigu
Forum du DMFMU
Mai 2010
8
Étude RE
RE--COVER
• Conclusion
– Le dabigatran est non-inférieur à la
warfarine pour le traitement de la
thromboembolie veineuse
– Les taux de saignements sont similaires ou
plus bas que ceux observés avec la
warfarine
Forum du DMFMU
Mai 2010
59e réunion scientifique annuelle de
l’American College of Cardiology
• Étude de sous-groupe de RE-LY
– Dr Jonas Oldgren, Suède
• Dabigatran 150mg BID
– Diminution du nombre d’ACV/embolie
systémique chez les patients avec FA peu
importe le risque d’ACV
• Via score CHADS
– 0,62 (0,38−1,02)  faible risque
– 0,61 (0,40−0,92)  risque modéré
– 0,70 (0,52−0,95)  risque élevé
Forum du DMFMU
Mai 2010
Bémols dans les études…
• Haut taux d’abandon vs warfarine
– Dyspepsie
• Augmentation
g
p
possible
– Événements cardiovasculaires
– Saignements gastro-intestinaux
Forum du DMFMU
Mai 2010
9
Bémols selon divers auteurs…
• Coûts
– Études coûts-bénéfices à venir
• Pas de données sur
– Traitement à long terme
• Sécurité hépatique ?
– Patients avec insuffisance rénale
– Efficacité pour le traitement de la TEV dès
le diagnostic
Forum du DMFMU
Mai 2010
Bémols selon divers auteurs…
• Utilité si INR bien contrôlé?
• Compliance avec prise BID vs DIE avec
la warfarine
• Aucun antidote en cas d’hémorragie
grave
Forum du DMFMU
Mai 2010
L’avenir du dabigatran…
• Traitements à court terme pour la FA et
la TEV
• Utilisation si risque d’hémorragie
d hémorragie élevé
• Utilisation si INR difficile à contrôler
• Mieux que la stratification des patients
avec le CHADS?
Forum du DMFMU
Mai 2010
10
MERCI!
DES QUESTIONS?
Forum du DMFMU
Mai 2010
Bibliographie
•
•
•
•
•
•
•
•
Dabigatran versus Warfarine in Patients with Atrial Fibriallation,
Connoly et ass., NEJM vol. 361, no.12, 17 septembre 2009
Dabigatran versus Warfarine in the Treatment of Acute Venous
Thromboembolism, Schulman et ass., NEJM vol. 361, no.24, 10
décembre 2009
Avez-vous entendu parler de… Le Dabigatran, Julie Grenier, 1e
septembre 2009, professionsante.ca, consulté le 3 mai 2010
The new oral anticoagulants, Garcia et ass., Blood, vol. 115
j
2010
no.1,, janvier
Can we rely on RE-LY, Brian F. Gage, NEJM, vol 261 no. 12, 17
septembre 2009
Insights from the dabigatran versus warfarin trial in patients with
venous thromboembolism (the RE-COVER trial), Paolo
Prandoni & Ali Taher, Expert Opin. Pharmacother. (2010) 11(6)
A promising new anticoagulant for stroke prevention, Sarah A.
Spinler, Nature Review Cardiology, vol. 7, janvier 2010
http://www.boehringer-ingelheim.ca, visité le 6 mai 2010
Forum du DMFMU
Mai 2010
11