Synaptic dysfunction induced by LGI-1 antibody in the

Internship proposal 2016-2017
(internship from January 3 2017 to May 30 2017)
Host laboratory :
Name, address, administrative contact (e-mail and tel)
INMG U1217-UMR5310
Faculté de Médecine Laennec
7 rue Guillaume Paradin
69008 Lyon
Host team: SynatAc headed by J Honnorat
Internship supervisor: Olivier Pascual
[email protected]
0478778759
Title of project
Synaptic dysfunction induced by LGI-1 antibody in the mouse hippocampus
Summary of project
Autoimmune epilepsy is an isolated phenotype of autoimmune encephalitis, which may be
suspected in patients with unexplained adult-onset seizure disorders or resistance to antiepileptic
drugs. Antibodies against leucine-rich glioma inactivated subunit 1 (LGI1) of the voltage-gated
potassium channel (VGKC) complex, are one of the causes of autoimmune epilepsies. Mutation
on LGI1 gene in familial forms of epilepsy and studies performed on LGI1 KO mice have
provided important insight on the role of LGI1 at the synapse. LGI1 is a secreted protein that
interacts indirectly with kv1.1 channels and participate to the fast inactivation of the channel.
LGI1 also interact with ADAM22 and is potently involved in the regulation of AMPA receptors
surface expression. The aim of this project is to better understand how antibodies from patients
targeting LGI1 alter synaptic functions. We will more particularly look at the synaptic expression
of AMPA receptors subunits and its partner protein (ADAM 22, stargazin, PICK1) and synaptic
transmission with a particular interest for AMPA and susceptibility to seizures. This project will
rely on a routinely used chronic model of LCR infusion in the mouse hippocampus. Protein
expression at the synapse will be performed by western blot analysis and synaptic transmission
will be monitored by electrophysiology on acute brain slices. Overall, this project should allow us
to better understand the role of LGI1 autoantibodies in the LGI1 encephalitis.
3-5 recent publications
Navarro V, Kas A, Apartis E, Chami L, Rogemond V, Levy P, Psimaras D, Habert MO, Baulac M,
Delattre JY, Honnorat J; collaborators. Motor cortex and hippocampus are the two main cortical
targets in LGI1-antibody encephalitis. Brain. 2016 in press
Desestret V, Chefdeville A, Viaccoz A, Bost C, Ducray F, Picard G, Rogemond V, Chaffois MO,
Blanc C, Bardel C, Treilleux I, Pascual O, Antoine JC, Delattre JY, Honnorat J. CSF IgA NMDAR
antibodies are potential biomarkers for teratomas in anti-NMDAR encephalitis. Neurol
Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Oct 29;2(6):e166.
Joubert B, Kerschen P, Zekeridou A, Desestret V, Rogemond V, Chaffois MO, Ducray F, Larrue
V, Daubail B, Idbaih A, Psimaras D, Antoine JC, Delattre JY, Honnorat J. Clinical Spectrum of
Encephalitis Associated With Antibodies Against the α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4Isoxazolepropionic Acid Receptor: Case Series and Review of the Literature. JAMA Neurol. 2015
Oct;72(10):1163-9.
Pinatel D, Hivert B, Boucraut J, Saint-Martin M, Rogemond V, Zoupi L, Karagogeos D,
Honnorat J, Faivre-Sarrailh C. Inhibitory axons are targeted in hippocampal cell culture by antiCaspr2 autoantibodies associated with limbic encephalitis. Front Cell Neurosci. 2015 Jul
9;9:265.
Moutal A, Honnorat J, Massoma P, Désormeaux P, Bertrand C, Malleval C, Watrin C,
Chounlamountri N, Mayeur ME, Besançon R, Naudet N, Magadoux L, Khanna R, Ducray F,
Meyronet D, Thomasset N. CRMP5 Controls Glioblastoma Cell Proliferation and Survival
through Notch-Dependent Signaling. Cancer Res. 2015 Sep 1;75(17):3519-28.
Proposition de stage 2016-2017
(stage du 3 janvier au 30 mai 2017)
Laboratoire d’accueil
INMG U1217-UMR5310
Faculté de Médecine Laennec
7 rue Guillaume Paradin
69008 Lyon
Equipe d'accueil : SynatAc Directeur J Honnorat
Responsable du stage : Olivier Pascual
[email protected]
0478778759
Titre du projet
Etude des défauts synaptiques induits par l’infusion d’anticorps LGI1 dans l’hippocampe de
souris
Résumé du projet
Un des symptômes précoces des encéphalites auto-immunes sont des crises d’épilepsies
débutant à l’âge adulte de façons inexpliquées et résistantes à la pharmacopée généralement
utilisée. Chez certains patients souffrants d’encéphalites et ayant pour symptômes des crises
d’épilepsie récurrentes, on trouve dans le Liquide céphalo rachidien (LCR) et le sérum de
certains patients des anticorps dirigé contre la protéine « leucine-rich glioma inactivated subunit
1 » (LGI1). Cette protéine fait partie du complexe de canaux potassiques dépendant du voltage
(VGKC). Le rôle de la protéine LGI1 dans le fonctionnement synaptique et son implication dans la
survenue de crise d’épilepsie a été établit garce à des souris dont le gène LGI1 est invalidé. La
protéine LGI-1 est une protéine sécrétée qui interagit indirectement avec les canaux kv1.1 et est
essentielle à l’inactivation de ces canaux. La protéine LGI-1 interagit également avec ADAM22 et
participe donc potentiellement à la régulation de l’expression de surface des récepteurs AMPA.
Le but de ce projet est de mieux comprendre comment les anticorps LGI1 altèrent la fonction
synaptique. Nous allons plus précisément étudier l’expression de protéines synaptiques telles
que l’expression des sous unité du récepteur AMPA et de leurs protéines associées (ADAM22,
stargazin et PICK1). Nous évaluerons également la transmission synaptique par
électrophysiologie en nous intéressant plus particulièrement aux réponses médiées par el
récepteur AMPA et à la l’hyperexcitabilité du réseau. Ce projet reposera sur des techniques que
nous utilisons en routines, un modèle de souris infusées avec du LCR de patient, du western blot
afin d’étudier l’expression des protéines synaptiques et de l’électrophysiologie sur des tranches
aigues d’hippocampe. Ce projet nous permettra de mieux comprendre les altérations
synaptiques engendrées par la présence d’anticorps LGI-1 chez les patients souffrant
d’encéphalite anti-LGI1.
3-5 publications récentes
Navarro V, Kas A, Apartis E, Chami L, Rogemond V, Levy P, Psimaras D, Habert MO, Baulac M,
Delattre JY, Honnorat J; collaborators. Motor cortex and hippocampus are the two main cortical
targets in LGI1-antibody encephalitis. Brain. 2016 in press
Desestret V, Chefdeville A, Viaccoz A, Bost C, Ducray F, Picard G, Rogemond V, Chaffois MO,
Blanc C, Bardel C, Treilleux I, Pascual O, Antoine JC, Delattre JY, Honnorat J. CSF IgA NMDAR
antibodies are potential biomarkers for teratomas in anti-NMDAR encephalitis. Neurol
Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Oct 29;2(6):e166.
Joubert B, Kerschen P, Zekeridou A, Desestret V, Rogemond V, Chaffois MO, Ducray F, Larrue
V, Daubail B, Idbaih A, Psimaras D, Antoine JC, Delattre JY, Honnorat J. Clinical Spectrum of
Encephalitis Associated With Antibodies Against the α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4Isoxazolepropionic Acid Receptor: Case Series and Review of the Literature. JAMA Neurol. 2015
Oct;72(10):1163-9.
Pinatel D, Hivert B, Boucraut J, Saint-Martin M, Rogemond V, Zoupi L, Karagogeos D,
Honnorat J, Faivre-Sarrailh C. Inhibitory axons are targeted in hippocampal cell culture by antiCaspr2 autoantibodies associated with limbic encephalitis. Front Cell Neurosci. 2015 Jul
9;9:265.
Moutal A, Honnorat J, Massoma P, Désormeaux P, Bertrand C, Malleval C, Watrin C,
Chounlamountri N, Mayeur ME, Besançon R, Naudet N, Magadoux L, Khanna R, Ducray F,
Meyronet D, Thomasset N. CRMP5 Controls Glioblastoma Cell Proliferation and Survival
through Notch-Dependent Signaling. Cancer Res. 2015 Sep 1;75(17):3519-28.