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L’Encéphale (2010) 36, 491—494
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
GÉNÉTIQUE
Longueur des télomères dans le cortex des patients
atteints de troubles dépressifs
Telomeres in the brain cortex of depressive patients
J.-R. Teyssier a,∗, S. Ragot a, A. Donzel a, J.-C. Chauvet-Gelinier b
a
b
Département de génétique, PTB, CHU de Dijon, 2, Angélique-Ducoudray, BP 37013, 21070 Dijon cedex, France
IFR 100, service de psychiatrie, CHU de Dijon, 2, Angélique-Ducoudray, BP 37013, 21070 Dijon cedex, France
Reçu le 2 février 2009 ; accepté le 11 février 2010
Disponible sur Internet le 20 mai 2010
MOTS CLÉS
Télomères ;
Cerveau ;
Dépression
KEYWORDS
Telomeres;
Brain;
Depression
∗
Résumé Les télomères sont des structures associant l’extrémité de la molécule d’ADN de
chaque bras chromosomique et plus d’une dizaine de protéines régulatrices. La séquence de
l’ADN télomèrique est constituée par la répétition de l’hexanucléotide TTAGGG. En raison des
modalités de réplication de l’ADN, les télomères se raccourcissent progressivement à chaque
cycle cellulaire, et ce phénomène est accéléré par les stress oxydatifs. Une taille critique des
télomères active les programmes génétiques de sénescence et/ou de mort cellulaire. La taille
des télomères leucocytaires est actuellement considérée comme un marqueur de l’âge biologique, du risque morbide (pathologies cardiovasculaires, métaboliques, démence) et de la
mortalité. Un raccourcissement accéléré a été observé dans la schizophrénie, les troubles de
l’humeur et l’exposition au stress psychique, suggérant un vieillissement prématuré. Aucune
donnée n’est disponible sur le statut des télomères dans le cortex de sujets déprimés. Nous
avons étudié la taille des télomères dans l’ADN du cortex occipital de 24 patients déprimés
et 12 témoins (don du Stanley Research Institute). Aucune différence significative n’a été
mise en évidence. Ces résultats sont discutés à partir des données qui suggèrent un rôle de
l’inflammation et du stress oxydatif dans la dépression, ainsi que l’existence d’un mécanisme
de protection spécifique des télomères dans les neurones.
© L’Encéphale, Paris, 2010.
Summary
Background. — Telomeres are complex structures formed by the end of the DNA molecule
at the tip of chromosomal arms. The telomeric sequence, which results from the repetition of the hexanucleotide TTAGGG, is partly single strand and is associated with more
than ten proteins, including the enzyme telomerase. Because of the characteristics of
the DNA replication process, only telomerase is able to elongate the telomeric sequence.
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (J.-R. Teyssier).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2010.
doi:10.1016/j.encep.2010.04.004
492
J.-R. Teyssier et al.
Since the telomerase gene is repressed in virtually all the somatic cells, telomeres progressively shorten at each S phase of the cell cycle, and this shortening is accelerated by oxidative
stress. A critically shortened telomere activates the genetic program of cell senescence and/or
apoptosis. The telomere length measured in peripheral blood leucocytes is considered a reliable
marker of biological age, mortality risk and exposure to various pathological conditions, including cardiovascular disease, dementia and metabolic syndrome. Telomere erosion has been
observed in psychiatric disorders including schizophrenia and mood disorders, suggesting an
accelerated aging of 10 to 20 years. Whether this peripheral dynamic is reflected by a similar
pattern in the brain remains unknown. To address this issue, we have measured the telomere
length in the occipital DNA cortex of 24 patients with major depressive disorder and 12 controls
(donated by the Stanley Research Institute).
Methodology. — The mean telomere length has been evaluated by a real time quantitative PCR
technique, which amplified the telomere sequence and a reference single copy sequence.
Results have been expressed by the ratios of Ct obtained for the two amplification curves.
Results. — The mean Ct values were strictly identical (0.79 ± 0.001) and the 36 PCR curves were
coincident.
Discussion. — This study demonstrates for the first time that there is no shortening of telomeres
in the cortex of patients with depressive disorder. Previous results have shown that in normal
tissues telomeres length is inversely correlated to age, even in non proliferating tissues, but that
the change is minimal in the brain. Thus, although consistent evidence for the role of a systemic
and brain inflammation associated oxidative stress in depression has been provided, it must be
concluded that the cerebral state of telomeres is not affected by the mechanism operating
in the leucocytes. This observation raises the issue of the relation between the psychiatric
pathological process and the peripheral telomere marker. It suggests the existence of specific
telomere stabilizing factors in the cortex cells.
© L’Encéphale, Paris, 2010.
Introduction
Les télomères sont des structures nucléoprotéiques formant
un capuchon protecteur à l’extrémité de chacun des bras
chromosomiques [2]. Ils sont constitués par un complexe
macromoléculaire associant la séquence d’ADN terminale
repliée en boucle, formée par la répétition d’un motif
unitaire TTAGGG, et plusieurs dizaines de protéines régulatrices dont la télomérase, qui est la seule enzyme capable de
répliquer les télomères. En l’absence d’activité télomérase
qui dépend de la sous-unité catalytique telomerase reverse
transcriptase (TERT), l’extrémité de la molécule d’ADN se
raccourcit d’environ 50 à 200 nucléotides à chaque phase S
du cycle cellulaire. Le raccourcissement des télomères en
deçà d’une taille critique active les points de contrôle du
cycle et les programmes génétiques de la sénescence cellulaire. Or le gène de TERT est réprimé dans la presque totalité
des cellules somatiques postnatales, à l’exception des cellules souches et des cellules lymphoïdes. La réactivation de
ce gène est d’ailleurs une étape clef de la cancérogénèse.
Outre la prolifération cellulaire, il a été établi que le stress
oxydatif chronique est un facteur causal majeur du raccourcissement des télomères et de la sénescence cellulaire [16].
Mesurée par différentes techniques dans les leucocytes du
sang périphérique la taille moyenne des télomères constitue un marqueur de « l’âge biologique » des individus et de
leur exposition au stress chronique dans diverses conditions
physiologiques et pathologiques [1]. Chez l’homme, la taille
des télomères varie en moyenne de 10 à 4 kb de la naissance à 80 ans et subit une érosion de quelques dizaines de
bases par an. La longueur de la séquence télomérique, plus
courte chez l’homme que chez la femme, est linéairement
et inversement corrélée à l’âge. C’est une caractéristique individuelle génétiquement déterminée (héritabilité
de 70—80 %), qui se caractérise par une importante variabilité. À un âge donné, la taille moyenne des télomères
leucocytaires est donc la résultante de trois variables :
la longueur héritée, le taux de prolifération des cellules
immunitaires, le niveau de l’exposition au stress oxydatif
chronique. Globalement, pour un même âge chronologique,
le taux de mortalité par infections ou maladies cardiovasculaires des sujets de plus de 60 ans dont les télomères sont
les plus courts est trois à huit fois supérieur à ceux dont
les télomères sont les plus longs [4]. Plus de 30 études ont
établi que le raccourcissement des télomères dans les leucocytes du sang périphérique constituait un facteur de risque
des pathologies cardiovasculaires (athérosclérose, infarctus
précoce, hypertension, démence vasculaire), métaboliques
(diabètes, obésité, résistance à l’insuline) et cancéreuses
[1,8]. Ces données rendent compte du rôle critique des
télomères à l’interface des systèmes moléculaires impliqués
dans le vieillissement, la prolifération cellulaire, le renouvellement tissulaire, le stress oxydatif, l’inflammation et la
cancérisation.
En 2004, Epel et al. ont publié les résultats d’une importante étude réalisée sur les cellules sanguines mononuclées
d’une soixantaine de femmes, dont 39 étaient les mères
d’enfants atteints de maladies chroniques graves [7]. Ces
résultats ont mis en évidence une corrélation significative entre, d’une part, le niveau de perception d’un stress
psychosocial chronique et sa durée et, de l’autre, un raccourcissement de la taille des télomères, une faible activité
télomérase et une augmentation des paramètres du stress
oxydatif. Les tailles moyennes des télomères dénotaient un
Longueur des télomères dans le cortex des patients atteints de troubles dépressifs
vieillissement biologique prématuré d’au moins dix ans. Plus
récemment, une érosion accélérée des télomères durant
l’évolution de la maladie chez 31 patients schizophrènes
était responsable d’un vieillissement pathologique évalué
à 25 ans [9]. Dans une série incluant 44 patients atteints de
troubles de l’humeur (dépression majeure et trouble bipolaire avec ou sans troubles anxieux associés), Simon et al.
[13] ont également objectivé un raccourcissement significatif de la taille moyenne des télomères qui attesterait
d’un vieillissement accéléré d’environ dix ans. Ces données
ont amené Wolkowitz et al. [16] à spéculer que la dépression en activant les mécanismes de l’inflammation et du
stress oxydatif exercerait des effets délétères neuronaux et
systémiques, provoquant un vieillissement somatique accéléré qui pourrait rendre compte de la co-morbidité entre
troubles dépressifs et pathologies cardiovasculaires et métaboliques. Les télomères pourraient représenter les témoins
et/ou médiateurs de ces mécanismes. Toutefois, comme le
soulignent ces auteurs : « Si la dynamique des télomères dans
les cellules leucocytaires du sang périphérique reflète directement celle dans le système nerveux central, cela pourrait
nous aider à comprendre la pathologie cellulaire affectant
le cerveau des patients déprimés » [15]. Dans cette perspective, nous avons mesuré la taille des télomères dans le
cortex de patients atteints de troubles dépressifs majeurs.
Tableau 1
Valeurs des Ct.
Diagnostic
Ct télomère
Ct 36b4
Ct télomère/
Ct 36B4
20,29a
19,32a
19,24
20,01a
19,35a
18,91a
19,29
19,45a
19,41a
19,49a
18,6
18,85
18,95
18,7
18,55
19,01
19,37
19,61a
18,6a
19,17a
18,73
19,04
19,68
18,78
20,39
19,17
19,09
18,6
18,81
19,76
19,01
19,79
19,38
19,6
19,37
19,24
25,57
24,38
24,84
25,21
24,83
24,33
24,44
23,7
24,64
24,54
23,43
24,03
23,89
24,1
23,6
23,95
24,57
24,92
23,86
24,31
23,34
24,26
25,1
23,88
25,54
24,33
24,07
23,52
24,24
24,82
24,18
24,33
24,44
24,91
24,99
24,2
0,79
0,79
0,77
0,79
0,78
0,78
0,79
0,82
0,79
0,79
0,79
0,78
0,79
0,78
0,79
0,79
0,79
0,79
0,78
0,79
0,80
0,78
0,78
0,79
0,80
0,79
0,79
0,79
0,78
0,80
0,79
0,81
0,79
0,79
0,78
0,80
Depression
Matériel et méthodes
L’ADN extrait du cortex occipital de 36 sujets a été
fourni gracieusement par le Stanley Medical Research Institute (docteurs Michael B. Knable, E. Fuller Torrey, Maree
J. Webster and Robert H. Yolken). La population comprenait 12 témoins, 12 patients atteints de troubles dépressifs
et 12 patients atteints de troubles dépressifs avec caractéristiques psychotiques. La taille moyenne des télomères
a été mesurée par une technique de PCR quantitative en
temps réel décrite par Cawthon [3]. Brièvement, 20 ng
d’ADN ont été amplifiés par PCR (Lightcycler 480, Roche)
en utilisant deux couples d’amorces : le premier spécifique
de la séquence des télomères et le second spécifique de
la séquence d’un gène de référence simple copie choisi
par convention (gène ribosomal protein large P0 [RPLP0],
antérieurement appelé 36B4). L’amplification a été réalisée
en présence d’un fluorochrome (dans mélange réactif) qui
marque les amplicons s’accumulant au cours des cycles de
PCR. La longueur des séquences télomériques est exprimée
par le rapport des intensités de fluorescence. L’unité utilisée
qui correspond au nombre de cycles nécessaire au franchissement du seuil de fluorescence (bruit de fond) est appelée
cycle threshold (Ct). Les résultats sont donc exprimés par les
rapports Ct télomère/Ct 36B4. Chaque valeur correspond à
la moyenne de trois mesures. La fidélité et la reproductibilité des mesures sont validées par l’établissement d’une
courbe standard.
Résultats et discussion
Les données démographiques générales (âge, sexe, ethnie,)
ainsi que la durée de l’intervalle post-mortem et le pH cérébral étaient comparables dans les trois groupes et peuvent
être consultés le site http://www.stanleyresearch.org
493
Temoins
Ct : cycle threshold.
a Dépression avec caractéristiques psychotiques.
(« Brain Research Laboratory and Brain Collection » dans le
menu de la page d’accueil). Les âges moyens dans le groupe
des déprimés, psychotiques et témoins étaient respectivement de 46, 42 et 39 ans. Le suicide était la cause de la mort
dans neuf cas de dépression avec caractéristiques psychotiques et huit cas de troubles dépressifs. Les autres causes
étaient accidentelles ou cardiovasculaires. Dans huit cas sur
12, la cause de la mort des témoins était due à une pathologie cardiaque. La durée moyenne de la maladie était de
13 ans (trois à 27). Tous les patients étaient traités par les
antidépresseurs associés ou non à des antipsychotiques.
Les valeurs de Ct figurant dans le Tableau 1 sont presque
identiques. Les moyennes de ces Ct sont les mêmes dans
les trois groupes : 0, 79 (écart-type de 0,001). Ces résultats
montrent pour la première fois que la taille des télomères du
cortex cérébral n’est pas modifiée par la pathologie dépressive chez les patients jeunes, quelle que soit son degré de
494
gravité. Il apparaît donc que le raccourcissement observé
dans les leucocytes est le témoin de mécanismes biologiques
caractéristiques de cette population cellulaire (peut-être
la prolifération associée à l’inflammation) qui n’ont pas
d’équivalents dans les cellules du cortex. L’étude des télomères dans le tissu cérébral humain n’a fait l’objet que de
deux études. Takubo et al. [14] ont mesuré la taille des
télomères dans plusieurs tissus chez plus d’une centaine de
sujets âgés de 0 à 100 ans. Ils ont constaté un raccourcissement corrélé à l’âge de 30 à 60 bases par an dans tous les
tissus (y compris les tissus quiescents comme le foie ou le
myocarde) sauf dans le cortex cérébral. Toutefois, une érosion de faible amplitude des télomères de la substance grise,
liée au vieillissement (dans la tranche d’âges 60—90 ans), a
été identifiée, alors que le phénomène est beaucoup plus
important dans la substance blanche. De plus, les télomères
de la substance grise sont significativement plus longs que
ceux de la substance blanche, ils sont plus courts chez les
sujets morts de cancer et ils sont plus longs chez les sujets
très âgés (90—100 ans) [11]. L’ensemble de ces résultats suggèrent que les télomères de la substance grise contenant les
neurones sont protégés par des conditions qui ne dépendent
pas uniquement de leur état postmitotique, que leur taille
relativement stable est une caractéristique génétique de
l’individu, et qu’elle est un facteur prédictif de longévité.
L’inflammation et le stress oxydatif sont considérés actuellement comme des médiateurs potentiellement importants
dans la physiopathologie des troubles dépressifs [10,12]. Ces
médiateurs induisent des lésions oxydatives de l’ADN neuronal qui pourraient exercer une action neurotoxique [6].
Les séquences partiellement monocaténaires riches en triplets GGG sont des cibles des radicaux libres, qui provoquent
des lésions de l’ADN accélérant l’érosion des télomères [16].
Une corrélation entre les paramètres du stress oxydatif et
la taille des télomères a été mise en évidence dans les
leucocytes de sujets soumis à un stress psychosocial [7].
Dans les cellules neuronales, un facteur protecteur spécifique pourrait intervenir qui induirait un état « hyperstable »
des télomères [5,17]. Ce facteur serait une des protéines
du complexe télomérique appelée Telomere Repeat Binding
Factor 2 (TRF2) qui s’accumule dans les neurones matures. Il
reste à élucider le mécanisme qui expliquerait le couplage
entre la dynamique des télomères dans les leucocytes et
les effets cérébraux auxquels elle est corrélée, sans qu’une
attrition concomitante de la séquence d’ADN se produise
dans le cortex.
J.-R. Teyssier et al.
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