Antibiothérapie pulmonaire chez le veau

Antibiothérapie chez le veau
Aude FERRAN
Antibiothérapie chez le veau
• Infections pulmonaires
• Infections du tube digestif
• Autres infections : omphalite, septicémie, arthrite
Pathologies infectieuses chez le veau:
prévalences
•
•
•
•
•
Diarrhées
Respiratoires
Omphalites
Arthrites
Septicémie
+++
++
++
+
I. Antibiothérapie des
maladies respiratoires des
bovins
Les maladies respiratoires
des bovins
• Importance
– 75-80% des maladies à
l’engraissement
– 20 % des bovins à l’engrais
reçoivent un traitement curatif pour
BPI
– Séquelles irréversibles en terme
de croissance
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Agents étiologiques des
Broncho-pneumonies
• Mycoplasmes
• Mannheimia haemolytica
• Pasteurella multocida
Pasteurellaceae
• Histophilus somni
•
Arcanobacterium pyogenes (Trueperella)
Commensales
Agents étiologiques des
Broncho-pneumonies
• Les bovins sains sont porteurs de
Pasteurellaceae ce qui interdit une prophylaxie
sanitaire.
• La pathologie se déclenche souvent dans des
conditions favorisant l’expansion de la flore
résidente (infection secondaire à des viroses,
mycoplasmes, stress, etc.)
Agents étiologiques des
Broncho-pneumonies
• Infections virales, stress et/ou environnement non
optimal = ELEMENT DECLENCHEUR
• Prolifération des bactéries dans le nasopharynx
• Passage aux poumons
• Adherence, colonisation et replication dans le poumon
•
• Pleuro/broncho-pneumonie
Physiopathologie
Pasteurellaceae
LPS
Macrophages et neutrophiles
TNFα, IL1, leucotriènes,....
inflammation
obstruction bronchoalvéolaire
lésions pulmonaires
hyperthermie, anorexie, apathie
Physiopathologie
M. haemolytica
- le lipopolysaccharide (LPS) et
– la leucotoxine (LktA)
induisent le recrutement, l’activation et la nécrose des
polynucléaires neutrophiles fortement impliqués dans la
pathogénie des broncho-pneumonies bovines à Mannheimia.
Physiopathologie
• Particularités anatomiques
des BV
– faible surface d'échange
gazeux par rapport aux besoins
en O2
– faible nombre de capillaires par
unité de surface alvéolaire
– très forte compartimentalisation
du poumon
Infection  libération de leucotriènes 
bronchoconstriction  dyspnée
Eviter de manipuler des animaux à BPI
Physiopathologie
Lobule
débit sanguin
normal
Hypoxie
(pas de ventilation collatérale)
vasoconstriction
hypoxique (débit
sanguin réduit dans la
zone hypoventilée)
zones correctement
oxygénées
zone
obstruée
débit sanguin
normal
Difficulté ou impossibilité d'accès
aux zones infectées
Physiopathologie
• Nécessité d’une intervention précoce:
Métaphylaxie recommandée pour éviter les
zones d’atélectasie, d’anoxie, de dépôt
fibrineux, … (= tous les facteurs s’opposant à la diffusion
des antibiotiques à leur biophase)
Nécessité de l’antibiothérapie
pour les pathologies infectieuses
pulmonaires
•Situation différente de l’humaine
•Incontournable chez les bovins
•Risques d’infections délocalisées (ex : arthrite)
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Localisation des germes et
biophases
Les Pasteurellaceae sont des germes extracellulaires
– Mucus bronchique
– Alvéoles pulmonaires
– Épithélium pulmonaire
– Phagocytose dans macrophages/neutrophiles
germe
Polynucléaire
neutrophile
Mucus bronchique
Lésion pulmonaire
Milieu interstitiel
Bactériémie possible
Localisations ectopiques (ex.: articulations)
Antibiotique et biophase
Gamithromycine: PK
Exemple
Oniris 2013-22
Antibiotique et biophase
• Intérêt des concentrations pulmonaires totales en
antibiotiques ? (= dosage de l’ATB dans du broyat de poumons)
• Les pathogènes pulmonaires des bovins sont tous extracellulaires et
les concentrations totale pulmonaires n’ont pas de
signification thérapeutique car elles reflètent une accumulation
de l’antibiotique dans les organelles intracellulaires (notamment le
phagolysosome)
Antibiotique et biophase
– Ne s’intéresser qu’aux concentrations plasmatiques (ou
concentrations extracellulaires obtenues par microdialyse ou
Epithelial Lining Fluid)
remarque
Utilisation des concentrations pulmonaires
dans des publicités
(et même articles dans des revues scientifiques) pour expliquer l’efficacité
des antibiotiques malgré de faibles concentrations plasmatiques
(notamment des macrolides)
Les macrolides ont probablement un effet bénéfique autre
que l’activité antibactérienne sur les infections pulmonaires
Anti-inflammatoire?
Immunomodulateur ?
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Les antibiotiques utilisés en pathologie
respiratoire
• Ceftiofur (Excenel®, Pfizer)
• Cefquinome (Cobactan®, MSD)
• Danofloxacine (Advocine®, A180® Pfizer)
• Enrofloxacine (Baytril®; Bayer )
• Marbofloxacine (Marbocyl®, Forcyl® Vétoquinol)
• Florfenicol (Nuflor ®; MSD)
• Tilmicosine (Micotil®, Elanco)
• Tildipirosine (Zuprevo® MSD)
• Gamithromycine (Zactran ®, Merial)
• Tulathromycine (Draxxin® , Pfizer)
• Oxytétracycline (Terramycine LA®, Pfizer)
Les antibiotiques utilisés en pathologie
respiratoire
• Rapport Anses Résapath : Nov 2014
– P. multocida: plus de 80 % (90% -95 %) de souches sensibles quelque
soit l’ATB sauf streptomycine
– M. heamolytica : plus de 80 % (90%) de souches sensibles quelque soit
l’ATB sauf tétracycline, doxycycline et streptomycine
Antibiothérapies courte ou longue?
• Antibiothérapie courte proposée pour les ATB
concentration-dépendants (ex:fluoroquinolones)
• Antibiothérapie longue proposée pour les ATB
temps-dépendants (ex: macrolides)
Antibiothérapies courte ou longue?
• Antibiothérapie courte («One shot»)
– Injection unique d’une forte dose d'un antibiotique
type quinolone (marbofloxacine) éliminé assez
rapidement
Objectif : Minimiser les risques de développement de
résistances notamment sur les flores digestives
Antibiothérapies courte ou longue?
• Antibiothérapie longue (ex :macrolides)
•Formes L.A. ou substances à longue demi-vie
• Tulathromycine
• Gamithromycine
• Tildipirosine
Objectif : obtenir un effet préventif (couverture)
allant au-delà de l’effet curatif
Antibiothérapies courte ou longue?
FQ
Une injection unique
concentrations
= courte action pour FQ
= longue action pour macrolides !!!
macrolides
Temps
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Voies d’administration
• Voie intraveineuse
• Biodisponibilité = 100%
– Avantages
• Pour les antibiotiques concentration-dépendants
– pic de concentration plasmatique élevé
• Effet de premier passage pulmonaire (équivalent à une
administration locale si IV dans la jugulaire)
Voies d’administration
• Voie intraveineuse (suite)
– Inconvénients :
• Technique
• Pour les antibiotiques temps-dépendant (non
maintien des concentrations plasmatiques) si
élimination rapide du PA
Voies d’administration
• Voie intramusculaire
– Biodisponibilité:
• Influence de la formulation galénique
– absorption rapide ou
– absorption prolongée (formulation dite à longue action (LA))
•
Influence du site d'administration
– encolure et épaules > masse glutéale et cuisse
Biodisponibilité: influence de la formulation
exemple
µg / ml
10
amoxicilline sodique (7 mg / kg)
8
amoxicilline suspension aqueuse
(14 mg / kg)
6
4
amoxicilline
suspension
aqueuse
(7 mg / kg)
2
0.5
3
6
Temps (h)
12
Biodisponibilité: influence de la formulation
exemple
Cinétique de l'oxytetracycline (20 mg/kg) formulation
Oxytetracycline (µg / ml)
6
standard ( ) vs LA (
)
4
2
0
0
24
72
48
Temps (heures)
96
120
Voies d’administration
• Voie intramusculaire (suite)
– Inconvénients : tolérance locale
• Pertes économiques importantes
– Fonction de l'antibiotique
» bien toléré : pénicilline
» mal tolérés : macrolides, tétracyclines, TMP-sulfa
– Fonction de la formulation
» problèmes des formulations à longue action
– Fonction du site d'administration
Voies d’administration
• Voie sous-cutanée
Sites d'administration
Creux de l'épaule
Intercostal
Fanon
Voies d’administration
• Voie sous-cutanée (suite)
– Mécanisme d'absorption
• voie sanguine
• voie lymphatique (pour les substances à PM > 10 000)
– Biodisponibilité
• généralement un peu plus faible que par voie IM
• absorption plus lente que par la voie IM
Voies d’administration
• Voie sous-cutanée (suite)
– Avantages
• bien adaptée aux antibiotiques temps-dépendants
• moins de lésions musculaires (même si variable)
• possibilité d'injecter de plus grands volumes
– Inconvénients
• mal adaptée aux antibiotiques concentration-dépendants
Biodisponibilité de l’oxytetracycline : IM vs SC
exemple
10 Concentration (µg / ml)
SC encolure
IM encolure
IM épaule
IM croupe
1
0.1
0
24
48
72
96
Time (hours)
Voies d’administration
• Voie orale
Traitement collectif facile chez le pré-ruminant
Veaux ruminants
– Destruction par la flore ruminale
– Délai d’absorption
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Modalités d’usage des antibiotiques chez
le veau
• Additifs (promoteurs de croissance ) : interdits dans
l’UE
• Prophylaxie: traitement d’animaux lorsqu’un
facteur de risque est présent Non recommandée
• Métaphylaxie: traitement d’animaux lorsqu’un certain
pourcentage des animaux présentent des signes
d’infections Option à considérer
• Curatif
Métaphylaxie
Critères de déclenchement:
•% critique d’animaux atteints (ex: 10% sur 48-72 h)
–température rectale (39.5-40°C)
–baisse de l’appétit (dysorexie, anorexie)
Métaphylaxie
Avantages
– Meilleure efficacité
• Diminue la durée des traitements
• Diminue la quantité d’antibiotique à l’échelon individuel
– Rentable (protection du poumon)
– Moins de risque d’antibiorésistance ?
• Durée de traitement courte
• Meilleure efficacité des traitements donc moins de 2ème
intention
• Meilleure observance si voie orale
Métaphylaxie
Inconvénients
Peut conduire à l’augmentation de l’usage des antibiotiques
? (éviter les C3G/C4G)
Traitements curatifs
• Première intention
– Antibiothérapie empirique (probabiliste)
– Pas de règle validée quant au choix de la substance
d’antibiotique
– Doit être la plus précoce possible
• Seconde intention
– Échecs fréquents
Essais cliniques et BPI
• Très nombreux essais
• Souvent mal conduits
• Publications dans des congrès
• Toujours positifs
• Difficile de montrer la supériorité des nouveaux
antibiotique sur de simples critères cliniques
Plan
• Maladies respiratoires chez les bovins
– Agents étiologiques
– Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de
traitement
• Antibiothérapie
–
–
–
–
Accès à la biophase
Durée : courte ou longue?
Voies d’administration
Modalités de traitements
• Métaphylaxie vs curatif
• Traitements adjuvants
Thérapeutiques adjuvantes
• Anti-inflammatoires
– Objectif :
• Éviter la formation de zones d'hypoxie, de fibrose, etc.
– Essais cliniques:
• Dexaméthasone (risques de rechutes)
• AINS (amélioration si traitement précoce)
Rem: certains macrolides sont anti-inflammatoires
Action d’un AINS sur le poumons de
bovins soumis à une infection
expérimentale
l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des
premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux
et de réduire l’étendue des lésions pulmonaires.
Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424
Possibilités de prévention…
Densité animale et prévalence des maladies respiratoires selon le
nombre de veaux par case
Surface par veaux (m2)
3.0
2.5
2.1
Volume par veaux (m3)
7.0
5.8
5.0
Vaccination