Diapositives présentées

LES ANTIBIOTIQUES
REDÉMARRAGE ou FEU DE PAILLE ?
Question d’actualité du 4 mars 2015
Claude MONNERET
L’industrie pharmaceutique, le réveil en 2014
o Roche & Polyphor : Le POL 7080, antibiotique macrocyclique Phase II
o Astra-Zeneca & FOB Synthesis (Georgie - USA) = carbapenèmes
FSI 1671 & FSI 1686
o Sanofi & Fraunhofer- Gesellschaft à Munich (Allemagne) création
d’un Natural Product Center of Excellence
o Merck: achat de Cubist : daptomycine ou Cubicine® un lipopeptide antibiotique
o Roche acquiert auprès de Meiji Seika Pharma (Meiji) et du Canadien, Fedora
la licence de l’OP0595, un inhibiteur de bêtalactamase.
Les prémices
o Genentech & RQx Pharmaceutical janvier 2013
Exploration de Nouvelles Sources Naturelles
Le microbiote = isolement d’un antibiotique
thiopeptidique, la lactocilline produite par
Lactobacillus gasseri
Proche des thiocillines produites par mutagenèse
dirigée
Donia MS, et al. Cell 2014; 158, 1402
Exploration de Nouvelles Sources Naturelles
Une innovation majeure !
Culture de bactéries viables mais non cultivables
Ling LL et al. Nature 2015; 517: 455
& Novobiotic
o Pr Kim Lewis (Boston) a inventé un dispositif de culture des bactéries qui ouvre
des perspectives importantes pour les recherches à venir, quelque soit le type de
bactéries.
o Découverte de la teixobactine , antibiotique actif contre les bactéries Gram +
résistantes : Staphyllococus aureus (SARM), et Mycobacterium tuberculosis
« Ces recherches donnent de l'espoir, à condition que la technique de l'iChip soit utilisée à
grande échelle par l'industrie pharmaceutique. Et pour cela, il faut une véritable volonté
politique mondiale» selon Laurent Dortet
La Teixobactine
Remarquable efficacité sur bactéries gram positives : S aureus, S epidermidis,
Enterococcus, Mycobacterium tuberculosis, S pneumoniae, B anthracis , C
difficile, P acnes. L’activité sur S aureus a été qualifiée de plus importante que
celle de la vancomycine.
En revanche, la teixobactine ne s’est pas révélée efficace sur les bactéries gram
négatives.
Même après 27 jours, aucun résistance vis-à-vis de S. aureus et de
Mycobacterium tuberculosis.
Cette absence de résistances est liée au fait que la molécule n’interagit pas avec
des protéines, mais seulement avec les lipides de la paroi cellulaire.
Identification de Nouvelles Sources Naturelles
Par criblage basé sur la résistance
Découverte de nouvelles sources d’antibiotiques
à partir d’actinomycetes, utilisant la résistance
comme critère de sélection. Cas d’analogues des
Vancomycine et Teicoplanine.
Ex 100 souches d’Actinomycetes – 39 résistantes
à la vancomycine (amplification du gène de
Résistance vanHAX) - analyse des gènes de biosynthèse
menant, soit à la Vancomycine, soit à la Teicoplanine,
Soit à la complestatine (non productrice d’antibiotiques)
Résultat: isolement de la Pekiskomycine.
Cf pour les ansamycines
Wright GD et al. Nature Biotechnology 2013
D’anciennes molécules, revisitées
Un composé fongique naturel, l’aspergillomarasmine A a montré sa capacité à
restaurer la sensibilité des entérobactéries résistantes aux carbapenèmes
AMA interagit avec les ions Zn de NDM1 prévenant ainsi
l’inactivation du méropénème par clivage du cycle B-lactame
King AM et al. Nature 2014
Et la BIOLOGIE SYNTHETIQUE ?
Réduire le transfert de gènes entre les bactéries pourrait diminuer les cas
De virulence ou de résistance aux antibiotiques. PNAS USA 2014
Programmes européens
Programme NAREB (Nanotherapeutics for Antibiotic Resistant Emerging
Bacterial Pathogens) : février 2014 – campus Institut Pasteur – 15 partenaires
Européens – BIOASTER* est en charge des études de biodisponibilité et
d’efficacité in vivo de nanomédicaments ciblant les SARM.
Programme ND4BB (New Drugs for Bad Bugs) – Consortium COMBACTE
financé par l’IMI. 7 ans et une vingtaine de partenaires européens – objectif = La
mise au point d’essais cliniques innovants sur les antibiotiques.
Le premier antibiotique à se soumettre aux essais cliniques dans COMBACTE est
développé par le laboratoire GlaxoSmithKline.
Bruno François du CHU de Limoges est un des porteurs du projet.
Programme CHARLI (Children Antibiotic Resistant in Low-Income country)
Sous l’égide de l’Institut Pasteur - Etude de cohorte de nouveau-nés.
documentation microbiologique, analyse des conséquences et des facteurs de risque
de la résistance aux antibiotiques. Ex Madagascar. Sénégal.
* BIOASTER : Lyon Biopôle, IP, Biomérieux, INSERM, CEA, CNRS, Sanofi Pasteur, Danone
La FDA n’est pas reste avec le statut de
« Qualified Infectious Disease Product »
Ces derniers mois, la FDA a approuvé trois nouveaux antibiotiques pour traiter les
patients atteints d’infections de structure cutanée, sévères de type (ABSSSI) , dues
à des bactéries comme Staphylococcus aureus, dont les infections SARM.
Le 23/05/2014 , le Dalvance (dalbavancin) 1
Le 20/06/2014, le Sivextro (tedizolid ) 2
Le 6/07/2014, l’Orbactiv (oritavancin) 3
De plus le 25/02/15, l’Avycaz (association ceftazidime et avibactame)
A ce jour, la FDA a désigné sous le statut de QIDP, 39 antibiotics en development
Développement.
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LES ANTIBIOTIQUES
REDÉMARRAGE
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