Raymond ROUDAUT

L’anticoagulation au quotidien
Pourquoi les AVK resteront-ils
incontournables en 2013 ?
Raymond Roudaut
Hôpital Cardiologique du Haut-Lévêque
CHU de Bordeaux – Pôle Cardio-thoracique
Université Bordeaux Segalen
Paris, novembre 2012
Les points forts des AVK
• Efficacité prouvée depuis plusieurs
décennies
• … mais des points faibles bien connus
et pourtant ils restent incontournables
dans un certain nombre de situations
Paris, novembre 2012
Efficacité des antithrombotiques en prévention
des AVC chez les patients en FA non valvulaire
• Réduction du risque relatif d’AVC (1, 2)
–
–
–
–
AVK vs placebo ou contrôle = 64 % (IC 95% : 49 - 74 %)
Aspirine vs placebo ou contrôle = 19 % (IC 95% = -1 - 35 %)
AVC vs Aspirine = 38 % (IC 95% : 18 - 52%)
AVK vs Association de 2 antiagrégants plaquettaires = 40 %
(IC 95% : 18 - 56 %)
– Association de 2 antiagrégants plaquettaires vs Aspirine = 28 %
1.
2.
Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC).
European Heart J 2010 ; 31(9) : 2369-2429.
Hart RG et al. Meta-analysis : Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007.
Méta-analyse de 29 études incluant 28044 patients présentant une FA sans valvulopathie dont 6 études warfarine vs placebo (n=2900).
Paris, novembre 20123
AVK en 2013
risque
thromboembolique
risque
hémorragique
Le bénéfice en termes de réduction d’événements TE est 5 à 8 fois
Supérieur au risque hémorragique
Paris, novembre 2012
En France, les accidents hémorragiques liés aux AVK
les placent au 1er rang
des accidents iatrogènes (1)
•17 000 hospitalisations par an (2)
•4 000 décès par an, soit presque autant que la
mortalité des accidents de la route (1,2)
•20 % des hémorragies cérébrales hospitalisées
dans les services de neurochirurgie en France (1)
•Parfois avec INR dans zone thérapeutique
1.
2.
HAS avril 2009. Prise en charge des surdosages, des accidents et du risque hémorragique liés à l’utilisation des AVK. www.has-sante.fr
Boccalon H. La clinique des anticoagulants : un concept incontournable. Annales de Cardiologie et d’angéiologie 2006 ; 55 : 22-6.
Paris, novembre 20125
Observatoire OPTIPLEX sur l’usage de CCP au cours
des accidents hémorragiques graves sous AVK
Desmettre T, Critical Care 2012;16(5):185
• La valeur initiale de l’INR
Nb patients Pourcentage Nb patients
CH d’Agen
INR < 2
33
5,50%
4
10,52%
2 ≤ INR ≤ 3
158
26,33%
17
44,74%
3 < INR ≤ 3,5 72
12,0%
3
7,89%
INR > 3,5
56,17%
14
36,85%
337
Tableau 4 : Tableau comparatif de la valeur de l’INR à l’admission
(INR connu n = 600 pts)
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Patients déjà sous AVK avec un INR stable :
– Quid du risque d’hémorragie intracrânienne ?
• Présent chez tout patient sous AVK même avec un INR correct
• Moindre avec NACO (FVII non touché) RR 0,41 (IC 95% : 0,28 - 0,60)
p < 0,001
RRR
59 %
RR 0,30 (IC 95% : 0,19 - 0,45)
p < 0,001
Taux annuel (%)
RRR
70 %
90 / 6 022
27 / 6 015
38 / 6 076
Analyse le terrain et les comorbidités (HTA)
Paris, novembre 20127
Fenêtre thérapeutique des AVK
Evénements / 1000 patients année (1)
AVC ischémique
Hémorragie intracrânienne
80
INR > 3
Risque d’hémorragies
majeures X 3 (3)
1,5 ≤ INR ≤ 2
Risque d’AVC X 2 (2)
60
INR
Cible FA
40
INR thérapeutique
2-4
(2,0 - 3,0)
20
0
< 1,5
1,5 - 1,9
2,0 - 2,5
2,6 - 3,0
3,1 - 3,5
3,6 - 4,0
4,1 - 4,5
> 4,5
INR = International normalized ratio ; AVK = antivitamines K
1.
2.
3.
Hylek EM et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation.N Eng J Med 2003 ; 349 : 1019-1026.
Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC).
European Heart J 2010 ; 31(9) : 2369-2429.
Gozalo C et al. Épidémiologie et facteurs de risque hémorragique des traitements par les antivitamines K. Sang Thrombose Vaisseaux 2008 ; 20 : 21-55.
8
Paris, novembre 2012
AVK – Variabilité de réponse
• Nombreux facteurs :
– Âge, sexe, poids
– Génétique
– Défaillance viscérale (rénale, hépatique)
– Maladie intercurrente avec fièvre
– Troubles digestifs (vomissements, diarrhées)
– Troubles de l’hydradation
…
Paris, novembre 2012
Haute variabilité
inter et intra-individuelle (1)
Nombreuses
interactions alimentaires (2,3)
AVK
Nombreuses interactions
médicamenteuses (2,3)
Surveillance régulière de l’INR (2,3)
Ajustements fréquents des doses (3)
INR = International normalized ratio ; AVK = antivitamines K
1.
2.
3.
Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC).
European Heart J 2010 ; 31(9) : 2369-2429.
Nieuwlaat R et al. Underuse of evidence-based warfarin dosing methods for atrial fibrillation patients.Thombosis Research 2010 ; 125 : e128-e131.
Afssaps. Bon usage. Mise au point sur le bon usage des médicaments antivitamines K (AVK). Actualisation - Avril 2009. www.afssaps.fr
10
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Evaluation du temps passé dans la fourchette thérapeutique (TTR) :
formule de Rosendaal
Le TTR est calculé comme le pourcentage de temps passé dans la fourchette
cible en utilisant une extrapolation linéaire entre 2 temps de mesure.
Sur l’ensemble du suivi, on calcule ainsi le nombre de jours dans la fourchette
rapporté sur le nombre de jours total.
Paris, novembre 2012
Temps passé dans la fenêtre thérapeutique (%)
Temps passé dans la fenêtre thérapeutique :
essais cliniques versus pratique clinique
70
* (1)
60
**(2)
50
40
30
20
10
0
INR
INR = international normalized ratio ; TTR = temps dans la fenêtre thérapeutique (INR 2,0 - 3,0)
* Données poolées de 5 essais cliniques randomisés chez des patients ayant une fibrillation atriale et traités par warfarine (INR variable).
** Etude rétrospective chez 660 patients ayant une fibrillation atriale dont 229 patients traités par warfarine (INR 2 - 3).
.
1.
2.
Kalra L et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation translates into clinical
effectiveness. BMJ 2000 ; 320 : 1236-1239
Samsa GP et al. Quality of Anticoagulation Management Among Patients With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 967-973
12
Paris, novembre 2012
Pourquoi les AVK en 2013 restent-ils
incontournables en 2013 ?
• Patient parfaitement équilibré avec son ttt par AVK
• Situations dans lesquelles les NACO n’ont pas été validés :
–
–
–
–
–
–
–
–
FA valvulaire, patient porteur de prothèse, CMH
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance hépatique ou pathologies hépatiques
Problème des hémorragies digestives occultes
Enfant
Grossesse, allaitement
Interactions médicamenteuses spécifiques
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients des
NACO
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Patients déjà sous AVK avec un INR stable :
– Comme l’a souligné la mise au point de l’ANSM
(Agence Nationale de Sécurité du Médicament) :
pas d’argument pour changer le traitement d’un
patient stabilisé sous AVK c’est-à-dire dont la
proportion d’INR dans la fourchette cible (TTR :
Time to Target Range) est au moins égale à 70%
(Drouet J, J Thromb Thrombolysis 2007;23:83-91)
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Patients déjà sous AVK avec un INR stable :
– Dans les études, la moyenne française des TTR
sous AVK est < 60%
– Il est clair que si le TTR chute au dessous de
50%, il apparaît franchement déraisonnable de
maintenir l’INR
– Le rapport coût/efficacité des AVK est
favorable en cas de stabilité du traitement
avec TTR > 70%
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• FA valvulaire :
– Les NACO n’ont pas d’indication dans la FA valvulaire
(patients exclus des études)
– Qu’est-ce qu’un patient valvulaire ?
• Valvulopathie significative avec stase : essentiellement
sténose, RM +++, RA décompensé… , cardiomyopathie
hypertrophique obstructive
• Prothèse valvulaire :
– Surtout mécanique (études en cours)
– Quid des prothèses biologiques ???
Pas d’étude, en l’absence de dysfonction VG
Si l’hémodynamique cardiaque est bonne, faut-il considérer
que la FA est valvulaire ???
• IM classiquement moins thrombogène…
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Patients avec insuffisance rénale sévère :
– Les NACO sont contre-indiqués lorsque la
clearance de la créatinine et < 30 ml/mm
(formule de Cockcroft)
– Il semble prudent de préférer les AVK, mais
sans preuve, avec prudence…
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• AVK et insuffisance rénale :
risque hémorragique accru
• Le risque hémorragique
combiné aux paramètres
connus :
– fonction rénale,
– âge
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• AVK et insuffisance rénale :
– D’une manière générale, il faut utiliser des doses
plus faibles d’AVK (Limdi NA, Am J Kid Dis
2010;56:823-3)
– Il serait intéressant de développer des abaques
adaptés à la population avec insuffisance rénale, à
l’instar de ceux conçus pour les sujets âgés
– Afin d’abaisser le risque hémorragique, il faudrait
multiplier les contrôles (appareil d’auto mesure…)
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Sujets âgés et très âgés :
– Les AVK sont particulièrement bénéfiques dans cette population
en termes de réduction du risque TE dans une fourchette à 1,8 –
2,5
– Cependant, le risque hémorragique cérébral mais aussi digestif
augmente avec l’âge avancé, surtout après 75 ans
– Le score « HEMORR2HAGES » qui intègre le risque de chute et le
déclin cognitif est le plus adapté à cette population
(Cage BF, Am Heart J 2006;151:713-9)
– Chez les pts âgés, il est capital de pouvoir être certain de la
compliance du traitement et du suivi de l’INR tous les 15 j
– Le risque relatif d’hémorragie intracrânienne est 3 fois supérieur
chez les chuteurs (2.8% vs 1.1%)
Paris, novembre 2012
Score HEMORR2HAGES
HEMORR2HAGES
Points
Maladies Hépatiques et Rénales
1
Alcoolisme
1
Affections Malignes
1
Age > 75 ans
1
Thrombopénie
1
Risque de récidive hémorragique
2
HTA non contrôlée
1
Anémie
1
Facteur génétique (CYP 2C9)
1
Risque excessif de chute ou maladie neuropsychiatrique
1
AVC
1
Gage BF Am Heart J 2006; 151 : 713-19
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Sujets très âgés et de faible poids (< 50 kg)
– Dans ce contexte, le volume de distribution de
l’anticoagulant est restreint et souvent associé à une
insuffisance rénale
– Comme l’a démontré l’étude de Geneviève
Freyburger (Thromb Res 2011;127:457-65) le risque
de surdosage est alors élevé, en particulier pour le
Dabigatran
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Intolérance – hypersensibilité à la substance
active ou à des excipients des NACO
• Troubles digestifs sous Dabigatran –
Rivaroxaban :
– Les NACO peuvent provoquer des troubles digestifs
tels que dyspepsie, diarrhées, nausées
– L’incidence de ces effets indésirables n’est pas facile
à évaluer dans la vraie vie
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013 : Interactions médicamenteuses
du Dabigatran
• Co-médication avec des inhibiteurs primaires de
la P-glycoprotéine (P-gp)
– Amiodarone
– Quinidine
– Vérapamil : la posologie doit être réduite à 110 x 2 mg/j
– Contre-indications : Ketoconazole systémique,
Ciclosporine, Tacrolimus, Itraconazole
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013 : interactions
médicamenteuses du Rivaroxaban
• Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
Antifongique azolé :
•Kétoconazole
•Itraconazole
•Voriconazole
•Posaconazole
Utilisation de Xarelto® non
recommandée
Inhibiteur de la protéase
du VIH
Utilisation de Xarelto® non
recommandée
Clarithromycine
Augmentation de l’AUC et de la Cmax
jugée non cliniquement pertinente
Fluconazole
Augmentation de l’AUC et de la Cmax
jugée non cliniquement pertinente
Dronédarone
Association à éviter
1 Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto®
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
Spah DR, www.sgar-ssar.ch
Paris, novembre 2012
Hémorragies digestives occultes sous anticoagulants
RR 1,48 (IC 95% : 1,18 - 1,85)
p < 0,001
Taux annuel (%)
RR 1,08 (IC 95% : 0,85 - 1,38)
p = 0,52
126 / 6 022
137 / 6 015
188 / 6 076
RR = risque relatif ; RRR = réduction du risque relatif ; D = dabigatran.
* Une hémorragie majeure peut être menaçante ou non menaçante pour le pronostic vital.
Pour une information complète sur la tolérance, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : 1139-51.
Connoly SJ et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1875-6. Supplementary appendix.
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®
27
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Autres situations où les NACO ne sont
pas indiqués :
– Grossesse – allaitement :
• pas d’effet tératogène chez l’animal, mais
altération de la reproduction
• Pas d’étude chez l’homme
– Enfant (pas d’étude disponible
actuellement)
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Conclusions :
– Les AVK n’ont pas terminé leur aventure en
dépit de leurs faiblesses
– Il existe toujours des situations où les NACO
sont d’un emploi délicat ou mal établi
– Il est capital d’améliorer le TTR
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
• Amélioration des pratiques :
–
–
–
–
–
–
–
Sélection des pts : score du risque hémorragique (cas évitables)
Éducation thérapeutique, carnet de suivi du traitement
Homogénéisation des pratiques – DPC des praticiens
Auto-mesure à domicile
Logiciel d’aide à la gestion du traitement AVK
Clinique des anticoagulants (CAC)
Implications des différents
professionnels de santé (médecins,
Laboratoire d’Analyses
Médicales, infirmières, pharmaciens)
– Thrombo monitor ??
Lerman Y, J Blood Med 2011;2:113-118
Paris, novembre 2012
Les AVK en 2013
Appareil d’auto-mesure de l’anticoagulation
• Journal Officiel République Française Mai 2012
• Tarif CoaguChek® XS Roche 790 € TTC
bandelettes test Roche 114 € TTC (boîte de 24)
Paris, novembre 2012
Paris, novembre 2012