les antibiotiques - Faculté de médecine

MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Les antibiotiques – Hilliare buys
Année Universitaire 2007-2008
LES ANTIBIOTIQUES
Introduction:
- Chaque année en France:
100 millions de prescription d’ATB (antibiotiques)
au moins 30 millions sont inutiles
- la France est l’un des plus gros consommateurs européens d’ATB
- usage excessif et désordonné des ATB
→ émergence de résistances
NB: Il existe néanmoins un espoir puisqu’il a été montré que si l’on prescrit correctement des ATB, les résistances
diminuent.
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Historique:
- fin XVIIème: Antoine Von Leeuwenhoek →découverte d’animalcules (bactéries flagellées)
- fin XIXème: Pasteur et Koch →rôle des bactéries dans transmission des maladies.
- 1929: Flemming, découverte fortuite de la pénicilline.
- 1932: 1er sulfamide →activité antibiotique
 1939-1942: purification et utilisation de la pénicilline G en thérapeutique .
Quelques définitions préalables:
- Antibiotique: médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes.
- Antibiogramme: examen de laboratoire permettant d’apprécier la sensibilité d’une bactérie prélevée chez un
malade vis à vis de divers antibiotiques.
- Bactériostatique (arrête la multiplication des bactéries) et bactéricide (tue les bactéries).
- concentration minimale bactéricide (CMB)
- concentration minimale inhibitrice (CMI) (importante dans le déterminisme des protocoles antibiotiques).
– spectre d’activité (sous tend la prescription d’ATB).
Quelques questions à se poser:
- Faut-il prescrire une antibiothérapie ? (l’infection est elle bactérienne ?) →le médecin est il mauvais s’il n’en
prescrit pas..
- Faut-il faire un prélèvement bactériologique préalable ?
- Quel ATB choisir ?
- Quelle posologie ? (Dépend pharmacocinétique et pharmacodynamie).
– monothérapie ou association ? →méconnaissance ATB → on donne 4 ou 5 ATB différents ce qui favorise
l’apparition de résistances.
Critères de choix d’un ATB:
- Liés à la bactérie et à sa sensibilité:
connaissance empirique
connaissance microbiologique
- du site infectieux
- du terrain:
 état physiologique
 état pathologique
NB: Attention aux publicités, vont pas forcément dans le sens de la santé publique (au contraire).
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Sources Étudiantes
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Principes de prescription: recommandations de l’AFSAPS 2001:
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Prescrire uniquement s’il existe une indication
Choisir l’ATB de rapport bénéfice / risque le plus favorable
Choisir l’ATB efficace avec le spectre le plus étroit possible
Prescrire une posologie adéquate
Choisir l’ATB avec le moins d’effet indésirable possible
Choisir le médicament le moins cher à efficacité égale
Effectuer un prélèvement avec antibiogramme lorsque c’est possible et exploitable
Attention aux traitements pré-éxistants
Association d’ATB:
Une monothérapie bien choisie suffit →sinon production d’effets secondaires et risque de résistance.
Objectif association:
- élargir le spectre (en cas d’infections à germes multiples, en cas de traitement empirique)
- obtenir une synergie ( essentiellement en associant 2 ATB bactéricides)
- diminuer l’émergence de sources résistances (tuberculose, infection nosocomiales).
NB: il s’agit d’associer 2 ATB qui n’agissent pas sur les mêmes mécanismes sinon 1 suffit.
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Mauvais usages ?
 traitement inutile
 absence de prélèvement avant traitement
 non prise en compte de l’écologie locale (résistances différentes selon le pays)
 choix de molécules inappropriées (spectre insuffisant ou trop large)
- traitement mal conduit:
 doses insuffisantes / trop élevées
 intervalles trop courts / trop longs →surdosage ou résistance
 voie d’administration inadaptée
- risque toxique non pris en compte
- pas d’adaptation aux résultats bactériologiques →rectifier toujours le traitement.
Index thérapeutique = dose toxique ÷ dose thérapeutique (si effets secondaires dépendent de la dose).
On recherche toujours un index élevé car moins de risque d’effets secondaires + résistances.
Index élevé: pénicilline
Index faible: aminosides →la dose toxique est proche de la dose thérapeutique.
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Relation pK / pD (pharmacocinétique / pharmacodynamie):
→ Permet de modéliser l’efficacité des ATB.
→ Anticipation émergence nouvelles sources résistantes ?
Le dosage STP (Suivi Thérapeutique Pharmacologique):
Pour les ATB à index thérapeutique faible il faut doser l’ATB et faire un STP pour déterminer si la [C] est
efficace, si elle est toxique. Le STP permet de proposer une thérapeutique efficace chez les insuffisants rénaux, les
obèses, les diabétiques, c’est à dire ceux qui ont une pK modifiée. Le STP est aussi intéressant pour les index
thérapeutiques larges dans certaine population où l’on manque de données pK (sur patient insuffisant hépatique ou
rénal terminal par exemple).
Evolution des concentrations
Remarques:
CMI = concentration qu’il faut à minima pour empêcher la croissance bactérienne.
Attention C min et Cmi = 2 choses différentes.
Il existe plusieurs périodes:
 C max toujours > à CMI
 Période hachurée > CMI
 Période < CMI
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On classe les ATB en deux grandes familles:
- Les ATB concentration-dépendants:
Leur concentration augmente en peu de temps d’où un pic élevé >>> CMI.
C’est le cas des aminosides, des imidazolés et des fluoroquinolones.
De là découlent les différents types de posologie: avant on donnait les aminosides 3 X / jour pour « tuer vite et bien ».
1980, plus que 2 X / jour car on se rend compte que même efficacité + diminution de 20 à 30 % du taux de surdité
(effet secondaire indésirable). Aujourd’hui, 1 X / jour = aussi efficace et moins toxique (on a augmenté le rapport
bénéfices / risques).
- Les ATB temps-dépendants:
Ce sont ceux qui ont une concentration le plus longtemps possible > CMI (leur concentration augmente plus
lentement).
On retrouve entre autres les bêta lactamines (sauf rocéphine), les macrolides et les glycopeptides.
Classification des ATB:
On peut les classer selon différents critères:
-la structure chimique
-le mode d’action
-l’action antibactérienne
Choix « hybride »: action → structure
Exception: antituberculeux → action antibactérienne
• Béta-lactamines:
- Pénicillines:
- pénicilline G
- pénicilline V: oracilline
- pénicilline M: Méthicilline
- pénicilline A: Ampicilline, Amoxicilline
- carboxy et uréido pénicillines: Pipéracilline
- Céphalosporines:
- 1ère génération: céphaloridine
- 2ème génération: céphamandole
- 3ème génération: ceftriaxone
• Macrolides:
- Erythromycine
- Spiramycine
• Quinolones: → infections urinaires et broncho-pulmonaires
- Quinolones de 1ère génération → acide nalidixique
- Fluoroquinolones:
- Péfloxacine
- Norfloxacine
• Aminosides:
- Néomycines → préparation à usage local car toxique +++
- Gentamicine
•Tétracyclines: Doxycycline
• Sulfamides: Sulfaméthoxazole
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Mécanisme d’action → Pharmacodynamie:
- Plusieurs classes d’ATB ont le même mécanisme d’action. Ca ne sert donc à rien d’associer des
médicaments à l’intérieur de ces classes (risque de surdosage pour une efficacité qui ne sera pas augmentée →
« comme si 2 pieds sur le même accélérateur ».
- Il existe des radicaux communs à chacune de ces classes (grande homogénéité de structure). Le jaune de
quinoléine (colorant) a un noyau commun avec les quinolones et fluoroquinolones. Quand allergie, l’ATB peut
provoquer un choc anaphylactique.
- Les Bêta-lactamines: noyau bêta-lactame + une chaîne latérale → l’ampicilline et l’amoxicilline ont juste un
OH de différence.
Si une personne est allergique au noyau, elle est allergique à tous les bêta-lactamines (très grave car pas d’ATB de
« rechange »). Si elle n’est allergique qu’à la chaîne latérale, on pourra trouver un autre ATB de la même classe
susceptible de stopper l’infection.
Pharmacocinétique:
• Pénicillines:
 voie IV ou VO (voie orale) (pénicilline A et V)
 faible liaison aux protéines
 bonne diffusion tissulaire
 métabolisme faible, peu intense ou inconnu !
 demi-vie courte
 excrétion essentiellement rénale (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, sauf péni V et M) → 80%
d’excrétion rénale, 20% restant ? → méconnaissance métabolisme des bêta-lactamines →responsable
allergies ?
• Glycopeptides:
- Teicoplanine: → usage hospitalier oral (colites et préparations digestives)
→ usage parentéral (germes sensibles)
- Vancomycine: → usage hospitalier parentéral (germes sensibles).
Utilisées sur germes méthicilline résistants.
Pratique d’un suivi des concentrations plasmatiques.
Index thérapeutique assez faible, il faut suivi thérapeutique (certaine concentration pour avoir efficacité).
• Aminosides ( = Aminoglycosides, ce sont des sucres):
 extrême parenté chimique entre les aminosides
 très peu d’allergie
 polaires +++ donc ne sont pas résorbés par voie digestive, on ne les utilise pas par voie digestive sauf pour
stérilisation et désinfection du tube digestif
 très peu métabolisé (éliminés sous forme inchangée)
 retrouvés tous au niveau urinaire
 peu de liaison protéique
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sites de distribution:
> +++ liquide synovial, ap. urogénital
> + placenta
> +/- oeil
> faible au niveau de l’os, bronche, LCR
> variable dans la salive
aminosides s’accumulent dans l’oreille
demi-vie dans l’oreille d’un aminoside = 80 à 150 heures → lésions in situ des cellules de la cochlée et surdité
irréversible + l’accumulation entraîne un problème nephrotoxique donc il y a diminution de l’excrétion des
aminosides et augmentation de la toxicité.
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Monitoring des concentrations sériques :
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- traitement court (3 à 5 jours), contrôle:
de la valeur du 1er ou 2ème pic
de la valeur d’une vallée (C min) si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables.
- traitement long(illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée.
Remarque: les traitements par aminosides peuvent durer des mois à l’hôpital (sinon mort par infection). Dans
ces cas là, un contrôle très régulier est indispensable pour repérer l’apparition d’une insuffisance rénale.
• Quinolones:
NB: travaille sur greffe de radicaux sur le noyau quinoléine commun → synthèse de meilleurs fluoroquinolones.
On divise les quinolones en génération:
 1ère génération: acide nalidixique, pipémidique, etc.., actifs sur Gram négatif, traitement infection urinaire.
 2ème génération (Fluoroquinolones) ATB systémiques:
- 2G « précoces » (péflo, norflo, oflo, lévo, ciprofloxacine) actives sur Gram positif sauf
streptocoques.
- 2G « tardives » (sparfloxacine) début d’activité sur pneumocoque.
 3ème génération (trovafloxacine, moxifloxacine), ATB systémiques, activité sur Gram positifs
et anaérobies. Moxifloxacine efficace sur infection pulmonaire. Trovafloxacine retiré du
marché pour effets secondaires graves et mortels + pas si efficaces que ça.
Caractéristiques:
 résorption digestive très bonne, exception : norfloxacine (50%)
 liaison protéique faible (> ou = 30%)
 distribution tissulaire importante
 demi-vie comprise entre 3 et 10 heures
 peu bio transformées
 excrétion : - voie rénale et non rénale pour norflo, cipro, éno, fléroxacine
- voie rénale pour ofloxacine (risque si insuffisance rénale).
• Macrolides:
 Administration orale
 1er passage hépatique
 cycle entéro-hépatique
 demi-vie variable de 1,5 à 40 heures (40h → attention au risque d’accumulation)
 métabolisation hépatique +++ (> 87%)
 élimination essentiellement biliaire et par les fèces
 +++ : sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4 → interactions qui
peuvent être très graves.
 risque variable selon les molécules + selon équipement enzymatique de la personne : élevé : érythromycine
- modéré : clarithromycine, josamycine, midécamycine, roxythromycine
- faible : spiramycine, azithromycine, dirithromycine.
• Sulfamides:
 hypersensibilité, croisée
 troubles hématologiques : anémie hémolytique aiguë, agranulocytose, anémie aplastique
 reins : anurie, oligurie
 reviennent à la mode
 attention +++ risque agranulocytose → infections nosocomiales (faire NFS)
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Sources Étudiantes
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Notes sur les 2 tableaux joints à ce cours:
Quinolones:
 SNC: délires, hallucinations (surtout par voie IV → dose dépendant), convulsions, surtout
chez les personnes âgées (on leur donne des neuroleptiques alors qu’il suffit de diminuer la
dose). On note par ailleurs que les anti-paludéens peuvent avoir les même effets.
 Tendinite: à 90% du tendon d’Achille très gênant chez personne âgées. Les FQ
s’accumulent dans les tendons → vasoconstriction + ischémie tendon → se casse au
moindre choc → facteur de risque = sport, il faut mettre des petits talons et descendre
doucement de son lit ! Il faut prévenir le patient : à la moindre douleur au niveau du talon, il
doit arrêter le traitement.
 Phototoxicité: brûlure 2ème degré chez patients atteints de pneumocoxie à cause
phototoxicité due au traitement.
Tétracycline:
 syndrome d’hypersensibilité (différent de l’allergie) → œdème, atteinte viscérale (poumon,
foie, rein, glande thyroïde, cœur).
 Modifient sécrétion cytokines → lupus
Rifampicine: Induction enzymatique +++
Le mot de la fin:
Je crois avoir restitué le cours le plus fiablement possible mais il faut quand même préciser que
Mme Hilliaire a tenté de caser 2h en 1h30 ce qui ne rend pas forcément les choses plus faciles.
En conséquence si vous avez des critiques à apporter ou des éléments à ajouter n’hésitez pas à
nous contacter. Bon courage.
Familles d’antibiotiques
Macrolides
Quinolones
Fluorées ou non
Octobre 2006
Sources Étudiantes
Effets secondaires ou toxiques
Fréquents (importants)
Rares
- Diarrhées
- Nausées
- Douleurs gastriques
- Vomissements
- Nombreuses interactions
médicamenteuses
- Syndrome cholestatique
- système nerveux central - rashs
- diarrhées
- choc anaphylactique
-tendinites,ruptures
tendineuses
- phototoxicité
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Familles d’antibiotiques
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Effets secondaires ou toxiques
Fréquents (importants)
Rares
Pénicillines
- allergie
- bronchospasme
- anaphylaxie
- rashs, erythèmes
- arthralgies
- diarrhées
- colites
pseudomembraneuses
- convulsions (doses
élevées)
- anémie hémolytique
- neutropénie
Céphalosporines
- néphrotoxicité
(céphaloridine)
- rashs
- encéphalopathies (doses
élevées)
- hématologiques
- colite pseudomembraneuse
(sévère)
Familles d’antibiotiques
Aminosides
Tétracyclines
Rifampicine
Octobre 2006
Sources Étudiantes
Effets secondaires ou toxiques
Fréquents (importants)
Rares
- néphrotoxicité
- rash
- ototoxicité
- urticaire
- néphrotoxicité
- diarrhées
- hépatotoxicité (doses iv)
- rashs
- coloration dentaire - candidose
(enfants)
- syndrome d’hs, lupus
induits
( minocycline++++)
- hépatotoxicité
- nombreuses IAM
- néphrotoxicité
Induction +++
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