L`Hépatite B chronique Concepts cliniques et intervention efficaces

Transcription

L’Hépatite B chronique
Concepts cliniques et
intervention efficaces
Traitement de l’hépatite B chronique:
Pourquoi, quand et comment?
Pr Jean-Michel Pawlotsky
Université Paris XII
Créteil, France
Cas clinique: Les choix en matière de prise en
charge des patients AgHBe-positifs
Pr Michael Manns et Dr Katja Deterding
Medizinische Hochschule Hannover
Hannover, Allemagne
Cas clinique: Traitement antiviral à long terme
des patients AgHBe-négatifs
Pr Cihan Yurdaydin
Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dali
Ankara, Turquie
Produit grâce au soutien d’une bourse indépendante de formation médicale continue des laboratoires Bristol-Myers Squibb (BMS).
Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles de BMS puisque BMS n’a participé ni à l’élaboration
ni au contrôle du contenu.
Concepts cliniques et intervention efficaces
Sommaire
Traitement de hépatite B chronique: Pourquoi, quand et comment?
Pr Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD (Directeur de la Programme)
Professeur en Medecine
Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII
INSERM U841
Créteil, France
2
Cas clinique: Les choix en matière de prise en charge des patients AgHBe-positifs
Michael Manns, MD
Professeur en Medecine
Hannover, Allemagne
9
Katja Deterding, MD
Hannover, Allemagne
Cas clinique: Traitement antiviral à long terme des patients AgHBe-négatifs
Cihan Yurdaydin, MD
Professeur en Gastroentérologie
Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dali
Ankara, Turquie
13
Objectifs de la formation
À la fin de cette session, les participants seront en mesure :
• de décrire l’épidémiologie et l’histoire naturelle de hépatite B chronique en Europe.
• d’évaluer l’efficacité des agents disponibles pour le traitement des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs.
• de déterminer l’impact de la résistance aux molécules antivirales sur l’évolution clinique et de discuter les stratégies
de prise en charge des malades résistants.
Produit grâce au soutien d’une bourse indépendante de formation médicale continue des laboratoires Bristol-Myers Squibb.
Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles de BMS puisque BMS n’a participé ni à
l’élaboration ni au contrôle du contenu.
1
Traitement de l’hépatite B chronique: Pourquoi, quand et comment?
Pr Jean-Michel Pawlotsky
Epidémiologie de l’hépatite B
On estime aujourd’hui que plus de 350 millions d’individus sont porteurs d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) dans le monde.1
L’hépatite chronique B se classe parmi les dix premières causes infectieuses de décès à l’échelon mondial.2 En Europe, le nombre de porteurs chroniques
du VHB est de l’ordre d’environ 3,5 millions.3 La prévalence varie d’un pays à l’autre et, dans chaque pays, en fonction des sous-groupes de populations. La
prévalence du portage chronique du VHB est intermédiaire en Europe de l’Est, en Russie et dans le bassin méditerranéen (1% à 8%) et faible en Europe du
Nord-Ouest (<1%).4
En Europe du Nord-Ouest, l’infection touche le plus souvent les adultes jeunes, qui s’infectent essentiellement par voie sexuelle ou par l’utilisation
d’aiguilles contaminées pour l’injection de drogues. Dans les régions d’endémicité intermédiaire, la transmission périnatale ou par contacts avec
des personnes infectées de l’entourage immédiat joue également un rôle important. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), l’incidence
de l’infection par le VHB varie de 0 à 10 pour 100 000
habitants dans la plupart des pays d’Europe occidentale
Hommes, femmes et adolescents sexuellement actifs et adultes
à 10 à 50 pour 100 000 habitants dans les pays d’Europe
ayant des partenaires sexuels multiples
de l’Est.5 L’immigration de populations en provenance
Entourage immédiat et contacts sexuels des individus AgHBs-positifs
de régions de forte endémicité modifie aujourd’hui
le profil de l’infection par le VHB dans l’ensemble de
Usagers occasionnels et réguliers de drogues par voie veineuse
l’Europe, créant des poches de prévalence élevée dans
Individus originaires de régions où l’infection par le VHB est
des pays où l’endémicité globale est faible. En France par
endémique, y compris les enfants adoptés dans ces régions et
exemple, une enquête récente a montré que la prévalence
les descendant d’immigrés de première génération
de la séropositivité pour l’antigène de surface du virus
Femmes enceintes
de l’hépatite B (AgHBs) est passée de 0,2% à 0,4%
au début des années 90 à 0,65% en 2003–2004.6 Les
Personnels de santé
taux de portage chronique les plus élevés sont trouvés
Patients hémodialysés
chez les individus nés en Afrique sub-saharienne ou au
Moyen-Orient (respectivement 5,25% et 2,45%).
Sujets ayant reçu des facteurs de coagulation
Détenus
Sujets présentant des anomalies des tests hépatiques
Sujets infectés par le virus de l’hépatite C ou par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH)
Tableau 1. Groupes de sujets chez qui un dépistage de l’infection par le VHB est recommandé7
Le Tableau 1 donne la liste des groupes d’individus
chez qui un dépistage de l’AgHBs et des anticorps
dirigés contre la capside du VHB (anticorps antiHBc) est recommandé.7 Chez les individus AgHBspositifs, il convient de déterminer si le virus se
réplique et de rechercher des signes évocateurs de
pathologies hépatiques.
Histoire naturelle de l’infection par le VHB
Le portage chronique du VHB est diagnostiqué par la mise en évidence de l’AgHBs dans le sérum à au moins deux occasions à six mois d’intervalle.4 Le
risque d’évolution de l’infection aiguë par le VHB vers la chronicité est lié à l’âge à la primo-infection. Une infection chronique survient chez 90% des enfants
infectés au cours de la période périnatale, mais chez 30% seulement de ceux infectés au cours de la petite enfance (entre 1 et 5 ans) et chez 1% à 5% des
sujets infectés à l’âge adulte.8,9
L’hépatite B chronique peut évoluer vers des complications sévères, comme la cirrhose, l’insuffisance hépatocellulaire terminale ou le carcinome
hépatocellulaire. Chez les patients AgHBe-positifs, le taux cumulatif d’évolution vers une cirrhose est compris entre 8% et 20% après 5 ans.10 Le risque de
carcinome hépatocellulaire est élevé chez les patients cirrhotiques, avec une incidence de l’ordre de 4% à 6% par an.11–13 Le coût de la prise en charge varie
selon la gravité de l’atteinte hépatique et d’un pays à un autre. En France, le coût annuel moyen de la prise en charge d’une hépatite B chronique était en
2001 de 1093,00 €, celui de la prise en charge d’une cirrhose décompensée de 8842,00 €.14
L’évolution de l’infection chronique par le VHB passe par plusieurs stades successifs (Figure 1).15 L’atteinte hépatique ne progresse cependant pas de manière
linéaire d’un stade à un autre.
La phase d’immunotolérance, qui suit immédiatement l’épisode aigu, est caractérisée par une forte réplication virale et une faible réponse immunitaire du sujet
infecté. En conséquence, les taux sériques de l’ADN du VHB sont élevés, l’antigène e du VHB (AgHBe) est généralement présent, l’activité histologique est minime
et le sujet est asymptomatique. La phase d’immunotolérance peut persister de nombreuses années, notamment si le sujet a été infecté au cours de la période
périnatale ou dans la petite enfance.15,16
2
Durant la phase d’immuno-élimination, la forte réponse
immunitaire de l’hôte à la présence du VHB conduit au
développement de lésions inflammatoires évolutives au niveau
du foie. Les concentrations d’ADN du VHB sont plus faibles qu’au
cours de la phase d’immunotolérance et parfois fluctuantes, et
l’augmentation de l’activité de l’alanine-aminotransférase (ALAT)
reflète la destruction des hépatocytes par le système immunitaire
qui caractérise l’hépatite B chronique.16 L’AgHBe est présent chez
certains patients. Sa disparition suivie d’une séroconversion
anti-HBe peut survenir spontanément chez ces patients, avec une
incidence de l’ordre de 1% à 10% par an.10,17 La séroconversion
anti-HBe spontanée accompagne généralement le passage à un
état de portage du VHB.
Phase
d’immunotolérance
Phase
d’immuno-élimination
Portage inactif
du VHB
AgHBe présent,
anticorps anti-HBe
absents
AgHBe présent ou
absent, anticorps
anti-HBe absents
ou présents
AgHBe absent,
anticorps anti-HBe
présents
Concentration
sérique de l’ADN du
VHB >105 copies/ml
Concentration
VHB >105 copies/ml
Concentration
VHB <105 copies/ml
Activité ALAT normale
Activité ALAT
élevée ou fluctuante
Activité ALAT
normale
Le passage d’un stade au stade suivant
peut survenir à tout moment chez
les porteurs chroniques du VHB
En Europe cependant, la grande majorité des patients atteints
d’hépatite B chronique sont AgHBe-négatifs, anticorps anti-HBe
positifs et leur proportion continue d’augmenter.4,18 L’absence de Figure 1. Stades évolutifs du portage chronique du VHB
l’AgHBe chez ces patients résulte de l’existence de mutations
génomiques dans la région pré-core du gène pré-C/C du VHB (dont la plus fréquente est située en position 1896 et crée un codon stop) qui empêchent la
production d’AgHBe et dans la région de l’élément promoteur du core (dont les plus fréquentes sont trouvées aux positions 1762 et 1764) qui exercent une
régulation négative de la production d’AgHBe.19
Le portage inactif du VHB suit habituellement une séroconversion anti-HBe spontanée chez un patient AgHBe-positif. Les porteurs inactifs du VHB ont un
AgHBs détectable dans le sérum, un ADN du VHB indétectable ou présent à un niveau faible, une activité normale de l’ALAT et pas d’AgHBe.4 Un risque de
réactivation existe cependant chez ces patients, en particulier s’ils sont traités par des agents immunosuppresseurs. Ils doivent donc être soumis à une
surveillance régulière. Les porteurs inactifs du VHB ayant une cirrhose doivent également être suivis étroitement, car le risque de dévelopement d’un carcinome
hépatocellulaire est indépendant de la réplication du VHB. Une séroconversion anti-HBs spontanée peut survenir chez une minorité de porteurs inactifs du
VHB. Son incidence est inférieure à 1% par an.20
Quels patients doivent être traités ?
Comme le suggèrent les Clinical Practice Guidelines récemment publiées par l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), l’âge du patient,
la gravité de l’atteinte hépatique, la probabilité de réponse et le risque de survenue d’événements indésirables doivent être pris en considération avant de
mettre en route un traitement antiviral.21 La surveillance continuelle des patients atteints de VHB est necessaire pour l’evaluation du risque. Le traitement est
indiqué si un risque de morbidité et/ou de mortalité liées à l’atteinte hépatique existe à court ou moyen terme (5 à 20 ans) et si la probabilité de maintenir un
faible niveau de réplication virale après un traitement court (interféron) ou prolongé (inhibiteurs du VHB) est élevée. À l’inverse, le traitement n’est pas indiqué
si le risque de morbidité ou de mortalité à 20 ans est faible et si la probabilité de maintenir un faible niveau de réplication virale à long terme est faible.21
Chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif, le traitement doit être institué lorsque l’activité de l’ALAT est supérieure à deux fois la limite
supérieure de la normale et/ou quand des lésions d’hépatite modérée à sévère sont mises en évidence à la biopsie du foie et lorsque la concentration sérique de
l’ADN du VHB est supérieure à 20 000 unités internationales (UI) par millilitre. En l’absence de signes de gravité ou de décompensation, le traitement peut être
reporté de trois à six mois afin de laiser une chance à la séroconversion anti-HBe spontanée. En revanche, l’instauration rapide du traitement s’impose chez les
patients ayant une forte augmentation de l’activité sérique de l’ALAT et/ou des signes de décompensation de la maladie hépatique.4,21
Chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif, le traitement doit être envisagé si la concentration d’ADN du VHB est supérieure à
20 000 UI/ml et si l’activité de l’ALAT est supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale. Une biopsie du foie peut être réalisée chez les patients ayant
un ADN du VHB compris entre 2 000 UI/ml et 20 000 UI/ml et/ou une activité de l’ALAT normale ou très légèrement augmentée. Chez ces patients, le traitement
doit être instauré si la biopsie du foie montre une inflammation modérée à sévère et/ou une fibrose en quantité importante.4,21
Les patients qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par l’interféron (IFN) alpha ou un analogue nucléosidique/nucléotidique doivent recevoir un autre
médicament et/ou un autre schéma posologique s’ils présentent une indication thérapeutique.21
Les patients ayant une cirrhose compensée et une activité de l’ALAT supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale et ceux ayant une activité de
l’ALAT normale ou très légèrement augmentée avec des concentrations sériques de l’ADN du VHB élevées (>2 000 UI/ml) doivent également être traités. Le
traitement doit être instauré rapidement chez les patients ayant une cirrhose décompensée.21
Options thérapeutiques
Cinq médicaments ont aujourd’hui reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe pour le traitement des hépatite B chroniques. Ils se classent
en deux groupes: l’IFN alpha (IFN alpha standard et IFN alpha pégylé) et les analogues nucléosidiques/nucléotidiques (lamivudine, adéfovir, entécavir).
La telbivudine est en cours d’évaluation par l’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA) et devrait recevoir une AMM dans un avenir
3
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proche. Le ténofovir et la combinaison de ténofovir
et d’emtricitabine sous la forme d’un comprimé
unique ont une AMM dans le traitement de
l’infection par le VIH et font actuellement l’objet
d’études de Phase III dans l’infection par le VHB.
Interféron alfa
L’IFN alpha (alpha-2a ou alpha-2b) a été le premier
agent disponible pour le traitement de l’infection
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chronique par le VHB. L’IFN alpha standard doit
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être administré en injections sous-cutanées trois
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fois par semaine. La durée du traitement est
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de 16 à 24 semaines chez les patients AgHBe( Ï P A TI TE " C H R O N I Q U E ! G ( " E N Ï G A TI F
positifs et de 48 semaines chez ceux qui sont
n ! $ . D U 6 ( " I N D Ï TE C TA B L E D A N S L E S Ï R U M AgHBe-négatifs. Une méta-analyse des études
. O R M A L I S A TI O N D E L A C TI V I TÏ ! , ! 4 n menées avec l’IFN alpha chez 837 patients ayant
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une hépatite B chronique AgHBe-positif a montré
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une réduction de l’ADN du VHB au-dessous de 105
*Seuil de détection: 20 000–200 000 UI/ml au cours des essais menés avec l’IFN alpha standard et de l’ordre de 50 UI/ml
copies/ml chez 37% d’entre eux, la disparition de
au cours de ceux menés avec l’IFN alpha pégylé; Réponse aux semaines 48 et 72; Biopsie du foie à la semaine 72.
l’AgHBe chez 33% et celle de l’AgHBs chez 8%.
Tableau 2. Résultats obtenus au cours des essais menés avec l’IFN alpha standard et l’IFN alpha pégylé chez des patients Dans tous les cas, la différence était significative
avec les sujets recevant un placebo.22 Dans une
ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif ou AgHBe-négatif (adapté de la réf. 21). ND : données non disponibles.
étude de suivi à long terme (médiane 4,7 ans), une
5
réduction prolongée de la charge virale au-dessous de 10 copies/ml a été observée chez 88% des patients qui avaient initialement répondu au traitement.23
La réponse de hépatite B chronique AgHBe-négatif à un traitement de durée limitée par l’IFN alpha est moins facile à évaluer, en l’absence de séroconversion
anti-HBe. Bien qu’une réduction du niveau de réplication virale au-dessous de 105 copies/ml et une normalisation de l’activité de l’ALAT aient été rapportées
chez 28% à 69% des patients à la fin du traitement, les conséquences à long terme du traitement sur l’histoire naturelle de la maladie restent mal connues.24–27
Une étude a montré la persistance d’un faible niveau de réplication virale et d’une activité normale de l’ALAT chez 27 % des patients 72 mois après l’arrêt du
traitement.28 Une séroconversion anti-HBs peut rarement être observée chez certains de ces patients.
†
‡
L’IFN alpha-2a pégylé est administré à la dose de 180 µg une fois par semaine par voie sous-cutanée pendant 48 semaines chez les patients AgHBe-positifs
et -négatifs. Les techniques de quantification de l’ADN du VHB utilisées dans les essais réalisés avec l’IFN alpha-2a pégylé étaient plus sensibles que
celles employés dans les essais réalisés avec l’IFN alpha standard. Chez les patients AgHBe-positifs, un traitement de 48 semaines par l’IFN alpha-2a
pégylé a entraîné une réduction de la réplication virale au-dessous de 400 copies/ml chez 25% des patients, une normalisation de l’activité de l’ALAT chez
46% d’entre eux et une séroconversion anti-HBe chez 24%.29 Cependant, seulement 14% gardaient un ADN du VHB inférieur à 400 copies/ml 24 semaines
après l’arrêt du traitement. A plus long terme, le taux de séroconversion anti-HBe était de 42% 48 semaines après l’arrêt du traitement.30 Chez les patients
AgHBe-négatifs, un traitement de 48 semaines par l’IFN alfa-2a pégylé entraîne une réduction de la charge virale au-dessous de 400 copies/ml dans 73%
des cas, et une séroconversion anti-HBs a été observée chez cinq patients.31 Toutefois, seuls 17% des patients avaient un ADN du VHB indétectable 12 mois
après l’arrêt du traitement.32
Le Tableau 2 résume les résultats obtenus au cours des essais menés avec l’IFN alpha pour le traitement de l’infection chronique par le VHB.
Analogues nucléosidiques/nucléotidiques
Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques sont administrés par voie orale une fois par jour à une dose qui varie en fonction de chacun: 100 mg pour
la lamivudine; 10 mg pour l’adéfovir; 0,5 mg pour l’entécavir chez les patients naïfs de tout traitement par analogues nucléosidiques et 1,0 mg chez ceux
qui sont résistants à la lamivudine; 600 mg pour la telbivudine. L’administration d’analogues nucléosidiques/nucléotidiques entraîne une réduction de la
multiplication virale, une normalisation de l’activité de l’ALAT, et une amélioration de l’histologie hépatique et du pronostic de l’infection chez une proportion
élevée de patients.
L’utilisation d’analogues nucléosidiques/nucléotidiques en clinique dépend de leur activité antivirale intrinsèque et de leur profil de résistance respectifs
(y compris les résistances croisées). Dans les essais thérapeutiques chez les patients AgHBe-positifs, la réduction moyenne (en log10) de la charge virale était
plus marquée avec l’entécavir (-6,9 log10 copies/ml) qu’avec la telbivudine (-6,5 log10 copies/ml), la lamivudine (-4,0 à -5,5 log10 copies/ml) ou l’adéfovir
(-3,5 log10 copies/ml).32–34 Chez les patients AgHBe-négatifs, le traitement de 48 semaines a entraîné une réduction de la concentration d’ADN du VHB
au-dessous de 400 copies/ml chez respectivement 51%, 61% et 91% des patients recevant l’adéfovir, la lamivudine et l’entécavir (ces chiffres sont tirés
d’études non comparatives).34–36 Le suivi à long terme a montré une augmentation des taux de réponse avec la durée du traitement. Le ténofovir a une
4
AMM dans le traitement de l’infection par le VIH,
mais des essais cliniques de Phase III étudient son
efficacité dans l’infection par le VHB. Le ténefovir
est plus efficace que l’adefovir chez les patients
HBV-infectés.
Le Tableau 3 résume les résultats obtenus avec les
analogues nucléosidiques/nucléotidiques dans le
traitement des infections chroniques par le VHB.
Lamivudine,
100 mg/jour
48 à 52
semaines
Adéfovir,
10 mg/jour
48 semaines
Entécavir,
0,5 mg/jour
48 semaines
Telbivudine,
600 mg/jour
52 semaines
ADN du VHB indétectable dans le sérum*
40–44%
21%
67%
60%
Disparition de l’AgHBe
17–32%
24%
22%
26%
Séroconversion anti-HBe
16–21%
12%
21%
22%
Hépatite B chronique AgHBe-positif
Disparition de l’AgHBs
Normalisation de l’activité de l’ALAT
<1%
0%
2%
0%
41–75%
48%
68%
77%
Le survenue d’une résistance à la lamivudine est
Amélioration histologique
49–56%
53%
72%
65%
un problème clinique important dont l’incidence
Durabilité de la réponse
50–80%h
~90%
69%h
~80%
atteint 14% à 32% après un an de traitement, 38%
après deux ans et 53% à 76% après trois ans.37
Hépatite B chronique AgHBe-négatif
Les principales substitutions amino acidiques
ADN du VHB indétectable dans le sérum*
60–73%
51%
90%
88%
associées à la résistance à la lamivudine sont
Normalisation de l’activité de l’ALAT
60–79%
72%
78%
74%
situées au sein du motif catalytique YMDD de la
Amélioration histologique
60–66%
64%
70%
67%
transcriptase inverse du VHB. Ces substitutions
<10%
~5%
ND
ND
comprennent: M204V (séquence YVDD), M204I
*Seuil de détection: 20 000–200 000 UI/ml au cours des essais menés avec l’IFN alpha standard et de l’ordre de 50 UI/ml au cours
(YIDD) et, dans de rares cas, M204S (YSDD).38 Des
de ceux menés avec l’IFN alpha pégylé; Pas de traitement de consolidation ou traitement de consolidation de courte durée.
substitutions additionnelles, qui améliorent les
capacités réplicatives des variants résistants, sont
chez des patients ayant une
souvent mises en évidence, par exemple L180M et Tableau 3. Résultats des essais menés avec des analogues nucléosidiques/nucléotidiques
hépatite chronique B AgHBe-positif ou AgHBe-négatif (adapté de la réf. 21). ND : données non disponibles.
V173L. Les mutations de résistance à la lamivudine
diminuent la sensibilité du VHB à l’entécavir et la substitution M204I (YIDD) confère une résistance complète à la telbivudine.
†
La résistance à la telbivudine survient respectivement chez 22% et 9% des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs naïfs de tout traitement après un an
d’administration. Tous les variants résistants à la telbivudine sont porteurs de la substitution M204I (YIDD).34 La résistance à l’entécavir résulte d’un processus
d’accumulation-sélection de mutations en trois étapes. Les trois niveaux de substitutions qui confèrent une résistance complète à l’entécavir comprennent
les substitutions de résistance à la lamivudine en position 204 (M204V et M204I), qui confèrent une sensibilité réduite à l’entécavir, la substitution L180M
qui augmente les capacités de réplication des variants résistants à la lamivudine, et une ou plusieurs des substitutions spécifiques de la résistance à
l’entécavir (T184S/A/I/L, S202G/C et M250I/V), qui restaurent les capacités de réplication des variants en présence de ce dernier.39 La probabilité cumulative
d’émergence d’une résistance à l’entécavir en monothérapie est de 1,2 % à 4 ans chez les patients naïfs, mais elle est de l’ordre de 40% chez les patients
ayant préalablement développé une résistance à la lamivudine.40
La résistance du VHB à l’adéfovir dipivoxil est complexe. L’adéfovir sélectionne des variants porteurs des substitutions N236T et/ou A181V. Leur
émergence est lente sous adéfovir en monothérapie et des variants résistants sont présents chez 29% des patients après cinq ans d’administration.41
Les mutations conférant la résistance à l’adéfovir n’entraînent pas de résistance croisée à la lamivudine, à la telbivudine ou à l’entécavir, à l’exception peutêtre de la substitution A181T qui pourrait réduire la sensibilité du VHB à la lamivudine et aux autres analogues nucléosidiques. À ce jour, aucune substitution
associée à une résistance au ténofovir n’a été identifiée. Aucune résistance croisée du ténofovir avec la lamivudine, la telbivudine ou l’entécavir n’a par ailleurs
été observée in vitro.
Objectifs du traitement
Disparition de
l’AgHBe ou
séroconversion
AND du VHB
non détectable
dans l. sérum
La définition des objectifs du traitement est indispensable à la prise en charge de
l’infection chronique par le VHB, car les agents disponibles à l’heure actuelle ne
permettent pas l’éradication de l’infection. On utilise habituellement des critères
Disparition
Disparition
virologiques, biochimiques, sérologiques et cliniques (Figure 2). La séroconversion
Points
de
de
anti HBs est l’objectif idéal, mais il est rarement atteint.4 Chez les patients ayant une
d’aboutissement
l’AgHBs
l’ADNccc
hépatite B chronique AgHBe-positif, l’objectif est la séroconversion à anti-HBe, qui
est habituellement associée à des niveaux d’ADN du VHB faibles ou indétectables
et à une normalisation de l’activité de l’ALAT. Cet objectif peut être atteint avec un
Normalisation
Diminution
traitement de durée limitée chez certains patients AgHBe-positifs. Chez les patients
de
de l’Iah
ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif et chez ceux qui ont une hépatite B
l’activité ALAT
et de la fibrose
chronique AgHBe-positif chez qui un traitement de courte durée n’a pas permis la
séroconversion anti-HBe, l’objectif est de réduire la réplication le plus efficacement
possible et le plus longtemps possible afin de limiter les lésions nécro-inflammatoires Figure 2. Les objectifs du traitement de l’hépatite B chronique
hépatiques et de prévenir les complications de la maladie.
5
Comment traiter ?
À l’heure actuelle, il n’existe pas de consensus sur les indications du traitement de l’hépatite B chronique. Schématiquement, un traitement de courte
durée (24 à 48 semaines) par l’IFN alfa pégylé est indiqué chez les patients AgHBe-positifs chez qui la probabilité de séroconversion anti-HBe est élevée
(c’est-à-dire les patients ayant une charge virale faible et un taux sérique de l’ALAT élevé). Des études ont cependant récemment suggéré que des taux de
séroconversion anti-HBe du même ordre pourraient être obtenus par un traitement oral par un analogue nucléosidique/nucléotidique administré deux à trois
ans (probablement dans le même sous-groupe de patients), et que ce traitement serait associé à une meilleure tolérance.32,42
Le traitement repose sur l’administration d’inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques chez les patients AgHBe-négatifs, chez les patients AgHBe-positifs chez
qui la probabilité de séroconversion anti-HBe est faible, et chez ceux chez qui le traitement par l’IFN alfa n’a pas permis d’obtenir une séroconversion. Dans
la plupart des cas, le traitement devra être poursuivi à vie, car ces médicaments ont une activité seulement virostatique et la réplication virale et l’évolution
de la maladie reprennent dès l’arrêt de l’administration.
Chez les patients naïfs de tout traitement: Compte tenu du fait que les analogues devront être administrés pendant de nombreuses années et
du risque d’émergence d’une résistance à la lamivudine, à l’adéfovir ou à la telbivudine, il est préférable d’utiliser ces agents en combinaison
(lamivudine plus adéfovir ou telbivudine plus adéfovir). En raison de son profil de résistance favorable et dans l’attente de données nouvelles de
suivi à plus long terme, l’entécavir peut être administré en monothérapie chez les patients chez qui une fibrose est absente ou modérée. Devant
les formes les plus sévères, il convient de faire preuve de prudence et d’utiliser l’adéfovir en combinaison avec la lamivudine, la telbivudine ou
l’entécavir. Si la réponse à l’adéfovir est suboptimale, il est possible d’utiliser le ténofovir. S’il est approuvé, ce composé remplacera l’adéfovir dans
ses indications en combinaison.
Chez les patients résistants à la lamivudine: Le traitement doit reposer sur une combinaison thérapeutique, car l’incidence de la résistance à
l’entécavir en monothérapie dans cette population est élevée, de l’ordre de 40% à quatre ans. Les combinaisons thérapeutiques associent la
lamivudine ou l’entécavir à l’adéfovir ou au ténofovir.43,44
Comment surveiller le traitement ?
Pour les traitements par l’IFN alpha, l’échec thérapeutique est défini par l’absence de séroconversion anti-HBe au cours du traitement ou après celui-ci.
Une réduction modeste ou nulle de l’ADN du VHB après six mois de traitement est prédictive de l’échec. Pour les analogues nucléosidiques/nucléotidiques,
l’absence de réponse ou “échec thérapeutique primaire“ est définie par une réduction de la charge virale de moins de 1 log10 au cours des trois premiers mois
de traitement. La réponse peut être suboptimale chez certains patients, avec une diminution à trois mois de plus de 1 log10 mais de moins de 2 à 3 log10.36
L’échec thérapeutique secondaire est défini par un rebond des taux sériques d’ADN du VHB de plus de 1 log10 au-dessus du nadir chez des patients qui avaient
initialement répondu au traitement antiviral. L’émergence de la résistance est la principale cause d’échec thérapeutique secondaire.45
En pratique clinique, la mesure de la concentration d’ADN du VHB circulant, celle de l’activité de l’ALAT et la détermination du profil sérologique AgHBe/
anticorps anti HBe doit être réalisée au début du traitement puis tous les trois mois. En cas d’échec thérapeutique secondaire (élévation de la charge virale)
sans élévation de l’activité de l’ALAT sérique, une seconde mesure de la concentration d’ADN du VHB doit être effectuée pour confirmation. Face à un échec
thérapeutique primaire ou secondaire, il convient d’évaluer l’adhésion du patient au traitement, si nécessaire par la réalisation de dosages des concentrations
sériques du médicament. Chez les patients adhérents, la recherche de substitutions associées à la résistance par des tests génotypiques peut être réalisée
pour guider le traitement. Néanmoins, des recommandations consensuelles doivent être élaborées pour guider la stratégie thérapeutique en fonction du profil
de résistance chez un patient donné.
Impact du traitement
Les traitements actuels ne permettent pas l’éradication de l’infection du fait de la persistance de l’ADN viral circulaire superenroulé (ADNccc) dans le noyau
des hépatocytes. Plusieurs études ont cependant montré qu’un traitement efficace avait un impact favorable sur l’histoire naturelle de la maladie.48–48
Niederau et coll. ont montré que la disparition de l’AgHBe au cours du traitement par l’IFN alfa standard était associée à une prolongation significative de la
survie globale et de la survie sans complications.46 Dans une étude de l’impact du traitement par la lamivudine chez des patients ayant une cirrhose ou une
fibrose sévère, Liaw et coll. ont rapporté une incidence plus faible d’aggravation de la maladie que chez les malades recevant un placebo. La sélection de
variants résistants à la lamivudine annule les effets positifs du traitement et la maladie reprend son évolution naturelle dès leur apparition.47
Plus récemment, une étude menée pendant cinq ans chez des patients AgHBe-négatifs traités par l’adéfovir a montré une amélioration significative de la
fibrose hépatique :48 Dans cette étude, une réduction de plus d’un point du score de fibrose d’Ishak a été observée chez 71 % des patients. Chez les patients
naïfs de tout traitement par analogues nucléosidiques, l’administration d’entécavir pendant 48 semaines a entraîné une amélioration histologique (définie
par la diminution de plus de deux points du score de fibrose de Knodell) chez respectivement 72% et 70% des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs.35
En attendant, 48 semaines de traitement avec l’IFN alpha-2a pégylé résultats dans l’amélioration histologique chez respectivement 38% et 15% de patients
HBeAg-positifs et HBeAg-négatifs.29,31
Conclusions
L’infection chronique par le VHB est un grave problème de santé publique, avec 3,5 millions d’individus infectés en Europe. Le profil des hépatites B
chroniques est en train de changer, avec une élévation de la proportion de patients AgHBe-négatifs et un impact significatif des migrations de populations.
L’identification des individus infectés et une prise en charge thérapeutique optimale sont indispensables pour réduire le risque de progression de la maladie
et la survenue de ses complications. La connaissance de l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique et des effets des différents schémas thérapeutiques,
ainsi que le développement d’agents toujours plus performants, devraient permettre une redéfinition des paradigmes du traitement.
6
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8
Cas clinique: Les choix en matière de prise en charge des patients AgHBe-positifs
Pr Michael Manns, Dr Katja Deterding
Introduction
Cette analyse de cas concerne une patiente AgHBe-positif à l’admission qui a développé des complications, dont une pharmacorésistance. Ce cas met l’accent
sur le pour et le contre de différentes stratégies de traitement de l’hépatite B chronique.
Observation et discussion
Une femme âgée de 27 ans, ayant une hépatite B chronique, a été admise vue en consultation externe pour la première fois en juin 2002. Il était établi qu’elle
était porteuse du VHB depuis 1995, mais le mode de transmission était inconnu.
Les taux d’aminotransférases étaient élevés: ALAT, 244 U/l (valeur normale <17 U/l) et ASAT, 200 U/l (valeur normale <15 U/l).
La patiente était AgHBs-positif et AgHBe-positif et avait une virémie élevée. Il s’agissait d’une étudiante en médecine, et un traitement antiviral par interféron
alfa 2a pégylé, 180 µg une fois par semaine, a été démarré en août 2002. À cette époque, une biopsie du foie n’était pas disponible.
La biopsie du foie est-elle nécessaire pour démarrer le traitement antiviral chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif?
La biopsie du foie est indispensable chez les patients qui ne satisfont pas clairement aux critères de traitement en vigueur. Conformément aux recommandations
internationales, une biopsie du foie doit être envisagée chez les patients qui sont AgHBs-positifs chez qui les concentrations d’ADN du VHB dépassent
20 000 UI/ml (105 copies/ml) et les taux sériques de l’ALAT atteignent 1 à 2 fois la limite supérieure de la normale (pendant une période de trois à six mois), ou
chez ceux âgés de plus de 40 ans qui restent AgHBe-positifs et chez qui les taux d’ADN du VHB sont supérieurs à 20 000 UI/ml (105 copies/ml). Un traitement
doit être envisagé si la biopsie met en évidence une inflammation modérée à sévère et/ou une fibrose importante.1 Dans notre cas toutefois, le traitement était
indiqué en l’absence de biopsie, car la patiente était une étudiante en médecine: en effet, des concentrations élevées d’ADN du VHB sérique sont évocatrices
d’un potentiel infectieux susceptible de conduire les professionnels de santé à perdre leur emploi.
Au total, la biopsie du foie est très utile et elle est recommandée car elle permet d’écarter d’autres étiologies de la pathologie hépatique. Une cirrhose peut
par ailleurs se développer même chez les patients ayant des taux sériques d’aminotransférases normaux. À notre avis, la biopsie hépatique est encore plus
pertinente chez les patients ayant un taux d’aminotransférases normal ou peu élevé.
Un traitement par l’interféron alpha était-il indiqué chez cette patiente?
Il est établi que les facteurs suivants sont associés à une réponse à l’interféron alpha:
Taux de transaminases supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale
Charge virale basse, inférieure à 200 000 UI/ml (<106 copies/ml)
VHB de génotype A
Absence de thérapie antivirale antérieure
Cette patiente a accompli deux de ces critères: elle n’avait reçu aucun thérapie antivirale antérieure et ses taux de transaminases étaient supérieurs à deux
fois la limite supérieure de la normale.
Il a été montré que l’interféron alpha réduisait la réplication du VHB et induisait une rémission de la pathologie hépatique. La disparition de l’AgHBs est possible
dans jusqu’à 20% des cas après cinq années de suivi.2–5 Des études récentes ont montré que les patients infectés par un VHB de génotype A ou B répondaient
mieux à l’interféron alpha que ceux infectés par des virus de génotype C ou D.6,7 L’interféron alpha pégylé a l’avantage d’être plus facile à administrer et
d’induire une suppression virale plus soutenue. Une étude a par ailleurs indiqué que le taux de séroconversion anti-HBe était plus élevé avec l’interféron alpha
pégylé qu’avec l’interféron alpha conventionnel.8 Selon les recommandations en vigueur à l’heure actuelle dans l’Union Européenne, la durée du traitement par
l’interféron alpha pégylé doit être de 48 semaines chez les patients atteints d’une hépatite B chronique AgHBe-positif. Des études sont en cours pour évaluer
les effets d’un traitement de 24 semaines. L’interféron peut entraîner des effets indésirables importants, tels que des symptômes pseudo-grippaux, une perte
de poids, une thrombopénie, une hypo- ou une hyperthyroïdie, une anxiété, une dépression et des idées suicidaires.1
Suite du cas
Le traitement par l’interféron a été arrêté en janvier 2003 du fait d’un pic de réplication virale.
La réplication du VHB était toujours détectable en avril 2003, ce qui a conduit à mettre en route un traitement antiviral par la lamivudine à la dose de 100 mg
par jour.
9
La patiente a débuté une grossesse six mois après l’introduction du traitement par la lamivudine. Elle a décidé de ne pas interrompre cette grossesse et de
continuer à prendre la lamivudine. La grossesse s’est déroulée sans aucune complication et elle a donné naissance à un enfant sain au printemps 2004.
Le traitement par la lamivudine a été poursuivi jusqu’en 2004. En juin 2004, la concentration de l’ADN du VHB avait augmenté à plus de 18 x 106 UI/ml,
alors que les taux d’aminotransférases restaient normaux. Ceci correspondait à une élévation de la concentration sérique de l’ADN du VHB de plus de
1 log10 UI/ml par rapport au nadir chez une patiente sous traitement. La recherche de mutations sur le génome du VHB a mis en évidence les substitutions
M204 V et L180M, qui sont connues pour être associées à la résistance à la lamivudine. En conséquence, la lamivudine a été remplacée par l’adéfovir à
la dose de 10 mg par jour, et les concentrations d’ADN du VHB ont diminué au cours mois suivants. La patiente a reçu l’adéfovir à 10 mg par jour jusqu’en
novembre 2006, période à laquelle ses taux d’ADN du VHB avaient augmenté à nouveau à plus de 3,88 x 106 UI/ml. L’analyse effectuée à ce stade a permis
de détecter la mutation N236T, qui est associée à la résistance du VHB à l’adéfovir.
Le traitement a été arrêté, car la patiente souhaitait avoir un autre enfant. Elle ne présentait aucun signe clinique ou biochimique évocateur d’une insuffisance
hépatique, et il a été décidé de réaliser une biopsie du foie après l’accouchement et de réintroduire un traitement si des signes histologiques de fibrose étaient
trouvés.
Comment sélectionner l’analogue nucléosidique ou nucléotidique optimal pour le traitement de l’hépatite B AgHBe-positif
Les agents antiviraux ayant une AMM à l’heure actuelle pour le traitement de l’hépatite B chronique sont la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir et la telbivudine
(aux États-Unis et en Suisse).
Le choix d’un agent antiviral doit reposer sur les critères
suivants :
Efficacité antivirale
Profil de résistance
Sévérité de la pathologie hépatique
Le Tableau 1 montre l’efficacité des analogues
nucléos(t)idiques dans le traitement de l’hépatite
B chronique et leurs incidences respectives de la
résistance.
Pour sélectionner l’agent antiviral devant être utilisé,
il convient de tenir compte de son innocuité, de son
efficacité et du risque d’émergence d’une
pharmacorésistance. En ce qui concerne l’hépatite
B AgHBe-positif, il est recommandé de poursuivre le
traitement jusqu’à ce qu’une séroconversion AgHBe
soit obtenue et de soumettre le patient à une thérapie
de consolidation pendant au moins six mois après
l’apparition d’anticorps anti-HBe.
Efficacité: semaine 48/52
Patients AgHBe-positifs
AD N d u VHB
Séroconversion Normalisation
<300
AgHBe
de l’ALAT*
copies/ml
Incidence de
la résistance
génotypique
Médicament
Classe
D os e
(par jour)
Lamivudine
(Zeffix®)
Nucléoside
100 mg
36%
18%
60%
7 1 % a pr ès
4 ans de
traitement
Adéfovir
dipivoxil
(Hepsera®)
Nucléotide
10 mg
25%
12%
48%
2 9 % a prè s
5 ans de
traitement
68%
0,7 % après
3 ans de
traitement
chez les
patients naïfs
77%
1 8 % a prè s
2 ans de
traitement
(patients
AgHBe-positifs)
Entécavir
Nucléoside
(Baraclude®)
Telbivudine
(Sebivo®)
Nucléoside
0,5 mg
600 mg
67%
60%
21%
28%
Tableau 1. Efficacité des agents antiviraux ayant reçu une AMM et incidence de la résistance génotypique9,10,11
Les taux d’ADN du VHB doivent être mesurés tous les
trois à six mois chez les patients qui reçoivent un traitement antiviral.
Comment prendre en charge la résistance à la lamivudine chez les patients ayant une hépatite B AgHBe-positif
Il ne faut pas continuer à utiliser la lamivudine en monothérapie si une résistance se développe car le traitement perd alors toute efficacité clinique.12 De
plus, les mutations compensatrices qui sont susceptibles de s’accumuler risquent de limiter l’utilisation d’autres antiviraux par la suite.13 L’adéfovir et
l’entécavir sont au moins en partie efficaces contre l’hépatite B résistante à la lamivudine.14 Des études récentes ont montré que l’adéfovir devait être utilisé
en combinaison à la lamivudine qui doit être poursuivie. Dans une étude, la résistance à l’adéfovir survenait moins souvent chez les patients qui recevaient
l’adéfovir en combinaison à la lamivudine que chez ceux chez qui la lamivudine avait été remplacée par l’adéfovir en monothérapie.15 Jusqu’à 20% à 30%
des patients recevant l’adéfovir en monothérapie peuvent avoir une réponse sub-optimale. Chez ces patients, le ténofovir en monothérapie, utilisé en relais
de l’adéfovir, pourrait représenter une approche efficace. La majorité des patients inclus dans une étude pilote récente ont présenté une réponse rapide dans
les six mois ayant suivi le remplacement de l’adéfovir par le ténofovir.16
L’entécavir est également partiellement efficace chez les patients résistants à la lamivudine ayant une virémie élevée (>200 000 UI/ml; >106 copies/ml).
Il a été démontré qu’un traitement par I’entécavir était associé à une réponse biochimique, mais il existe un risque accru de résistance à l’entécavir chez
ces patients: des rebonds virologiques secondaires à une résistance à l’entécavir ont été rapportés chez 15% à 19% de ces patients après 144 semaines de
traitement.17 L’entécavir ne doit donc pas être utilisé en monothérapie chez les patients résistants à la lamivudine.
10
Comment prendre en charge la résistance à l’adéfovir chez des patients ayant une hépatite B AgHBe-positif
Quand une résistance à l’adéfovir se développe chez des patients qui n’ont pas été exposés préalablement à la lamivudine, l’entécavir, la telbivudine ou la
lamivudine peuvent être utilisé en relais.
Si un échec thérapeutique secondaire est observé sous adéfovir chez des patients ayant été préalablement exposés à la lamivudine, celle-ci peut être
remplacée par l’entécavir. Le ténofovir n’est pas recommandé en raison de résistances croisées possibles avec l’adéfovir.13
Comment empêcher le développement de la résistance
Le traitement antiviral doit être indiqué uniquement s’il est nécessaire. Le rapport bénéfice-risque doit donc être évalué soigneusement.
Des schémas thérapeutiques bien tolérés et faciles à appliquer doivent être mis en place pour optimiser l’adhésion des patients au traitement. Il est important
d’utiliser des médicaments qui ont une activité antivirale optimale. Dans le cas présenté ici, l’adéfovir et l’entécavir n’étaient pas disponibles lors de la mise
en route du traitement. À l’heure actuelle, la lamivudine en monothérapie n’est pas recommandée en raison de l’incidence très élevée de résistance.
Si le taux d’ADN du VHB demeure supérieur à 6 log10 après les 12 premiers mois de monothérapie, un autre agent antiviral doit être prescrit, et il faut éviter
les médicaments avec lesquels une résistance croisée a été documentée.
Pour maximiser la barrière génétique au développement d’une résistance, il faut utiliser des médicaments pour lesquels l’incidence de résistance est faible
à long terme et éviter les monothérapies séquentielles et les interruptions du traitement. Les implications de l’émergence d’une pharmacorésistance sur les
options efficaces utilisables par la suite doivent être prises en considération. Bien que les données à ce sujet soient limitées, il est possible d’envisager un
traitement par une combinaison thérapeutique en première intention.
Comment prendre en charge une grossesse chez des patientes atteintes d’une hépatite B AgHBe-positif sous traitement antiviral
En règle générale, il est recommandé de ne pas utiliser de traitement antiviral chez les femmes enceintes, car les données disponibles sont limitées.
L’interféron alpha pégylé est contre-indiqué. Les analogues nucléos(t)idiques doivent être prescrits uniquement au cours du dernier trimestre de grossesse,
après avoir pesé les risques pour la mère et pour l’enfant. D’après l’expérience acquise chez des patientes co-infectées par le VHB et le VIH, il semble toutefois
que la lamivudine soit relativement sûre; en revanche, peu de données sont disponibles pour l’adéfovir et l’entécavir.
Conclusion
En conclusion, notre cas met l’accent sur les problèmes associés à la prise en charge à long terme de l’hépatite B chronique AgHBe-positif. L’émergence
d’une résistance peut limiter l’efficacité de la thérapie antivirale et risque d’aggraver la pathologie hépatique. Il est important que le médecin qui planifie
et prescrit le traitement antiviral prenne en considération les profils d’efficacité et de résistance des médicaments. Par ailleurs, une surveillance de la
pharmacorésistance tous les trois à six mois est cruciale chez les patients atteints d’hépatite B qui reçoivent un traitement antiviral.
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12
Cas clinique: Traitement antiviral à long terme des patients AgHBe-négatifs
Pr Cihan Yurdaydin
Cas clinique
En juillet 2001, une femme âgée de 55 ans a consulté à la faculté de médecine de l’université d’Ankara pour un bilan d’hépatite B documentée depuis trois
ans. La patiente avait été diagnostiquée après avoir appris qu’un diagnostic d’hépatite B chronique avait été posé chez sa sœur. A l’époque, l’ADN du VHB
était indétectable par hybridation à deux occasions. Le taux de l’ALAT était cependant légèrement élevé (1,5 à 2 fois la limite supérieure de la normale). La
patiente était AgHBe-négatif et anti-HBe-positif. L’échographie avait mis en évidence une architecture hépatique hyperéchogène. Son médecin avait suggéré
que la légère élévation des enzymes hépatiques était probablement due à une stéatohépatite non alcoolique et avait recommandé des exercices physiques et
une perte de poids. La patiente avait initialement perdu un peu de poids mais l’avait par la suite repris.
À sa première consultation, la patiente était asymptomatique et l’examen physique n’avait rien révélé d’anormal. Elle mesurait 1,64 m et pesait 71 kg
(indice de masse corporelle (IMC) 26,4). Le taux d’ALAT était de 61 U/l (valeur normale ≤37 U/l) et le taux d’ASAT de 46 U/l. Les taux de bilirubine totale,
phosphatase-alcaline et gamma-glutamyltranspeptidase, le temps de prothrombine et la numération globulaire étaient tous compris dans les fourchettes
normales. L’ADN du VHB était indétectable en hybridation mais était présent à 3 x 105 copies/ml en PCR. Les examens sérologiques ont montré que la patiente
était AgHBe-négatif et anti-HBe-positif. Une biopsie du foie a montré une hépatite chronique évolutive avec fibrose en pont (fibrose de stade 3 et index
d’activité histologique de 12 selon le score de Knodell). Nous avons prescrit un traitement par la lamivudine à la dose de 100 mg par jour, le seul analogue
nucléos(t)idique alors autorisé.
Analyse du cas
Une pathologie AgHBe-négatif correspond à un stade avancé de l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique. Ce stade est observé lorsque des variants du
virus porteurs de mutations dans la région préC-C (precore-core) du génome du VHB sont présents et prédominants. Cette phase de la pathologie pose un défi
majeur pour les patients comme pour les médecins, non seulement parce qu’elle peut être plus difficile à traiter qu’une hépatite B chronique AgHBe-positif,1
mais aussi parce qu’un portage inactif de l’AgHBs risque d’être diagnostiqué par erreur.
Le portage inactif de l’AgHBs est caractérisé par une séropositivité de l’AgHBs depuis au moins six mois, des taux sériques d’aminotransférases constamment
normaux, un ADN du VHB non détectables par les tests n’utilisant pas l’amplification ou présent à un taux inférieur à 105 ou 104 copies/ml en PCR, une activité
nécro-inflammatoire minimale ou absente à la biopsie du foie. La biopsie du foie n’est toutefois pas absolument nécessaire pour le diagnostic de portage
inactif de l’AgHBs.2,3
Dans ce cas clinique, et pendant les trois années qui ont suivi le diagnostic, il semble que le gastroentérologue de cette patiente ait jugé qu’elle était une
porteuse inactif de l’AgHBs en s’appuyant sur deux déterminations de l’ADN du VHB. Comment expliquer cette erreur de diagnostic? En premier lieu, les taux
sériques de l’ADN du VHB sont généralement plus bas chez les patients atteints d’une hépatite B chronique AgHBe-négatif que chez ceux qui sont atteints
d’une hépatite chronique B AgHBe-positif. La valeur seuil de l’ordre de 105 à 106 copies/ml, qui est celle des tests d’hybridation, se révèle inappropriée, en
particulier chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif. De plus, le diagnostic de portage inactif de l’AgHBs ne devrait jamais reposer sur
une détermination unique, et ce principe devrait être étendu à l’ensemble des phases des infections chroniques par le VHB. Dans ce contexte, il est important
de prendre en considération le spectre clinique des hépatites B chroniques
AgHBe-négatifs. Trois profils ont été identifiés: (i) poussées récurrentes
Poussées de l’activité ALAT avec périodes de normalisation
de l’hépatite B espacées par des périodes de rémission biochimique et
400
virologique; (ii) hépatite B chronique sans rémission; et (iii) hépatite B
300
chronique sans rémission avec poussées aiguës (Figure 1).4,5
200
100
0
Activité ALAT élevée sans poussées
400
300
ALAT (U/l)
200
Rys. 1
100
0
Activité ALAT élevée avec poussées
400
300
200
100
0
0
12
Temps (mois)
Figure 1. Le spectre clinique de l’hépatite B chronique AgHBe-négatif 5
13
24
Plusieurs études ont montré que, si une valeur seuil de 105 copies/ml
est utilisée pour la concentration sérique de l’ADN du VHB, le portage
inactif de l‘AgHBs peut être écarté avec certitude chez les patients dont
la charge virale dépasse ce seuil.6,7 Bien qu’une concentration d’ADN du
VHB supérieure à 105 copies/ml puisse permettre d’exclure de manière
fiable les porteurs inactifs de l’AgHBs, une valeur inférieure à ce seuil
est moins utile en termes de distinction entre les hépatite B chroniques
AgHBe-négatif et portage inactif. Ceci est particulièrement vrai si le
diagnostic repose sur une détermination isolée. Presque la moitié des cas
d’hépatite B chronique AgHBe-négatif seraient exclus sur la base d’une
seule mesure si cette valeur seuil était appliquée.7 Un tiers seulement des
patients atteints d’hépatite B chronique AgHBe-négatif ont une charge
virale qui dépasse en permanence 105 copies/ml. En conséquence, une
décision fondée sur une mesure de l’ADN du VHB et de l’ALAT à un temps
unique risque d’être erronée. Il a été suggéré que même si charge virale
est mesurée à trois temps différents, une valeur seuil de 105 copies/ml pourrait omettre 30% des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif.
Une valeur seuil de l’ADN du VHB de 104 copies/ml est donc probablement plus appropriée. Une étude a indiqué qu’une valeur seuil de 3 x 104 copies/ml
permettait de différencier le portage inactif de l’AgHBs d’une hépatite B chronique AgHBe-négatif.6 Ces données n’ont toutefois pas été confirmées par Chu
et ses collaborateurs. Selon cette équipe en effet, cette valeur seuil conduirait à une classification erronée non seulement de 7 % des porteurs inactifs de
l’AgHBs, mais aussi et surtout de 30% des patients atteints d’une hépatite B chronique AgHBe-négatif.7
La pertinence clinique d’une charge virale faible est moins claire;8,9 toutefois, des études ont confirmé que ces patients pouvaient avoir une maladie hépatique
évolutive, encore que l’évolution de la pathologie doive théoriquement être plus lente chez ces patients que chez ceux chez qui ont une charge virale élevée.
La distinction entre une hépatite B chronique AgHBe-négatif et un portage inactif est importante, notamment parce que l’infection est probablement plus
ancienne chez les patients atteints d’une hépatite B chronique AgHBe-négatif. Ces patients risquent donc davantage de développer une cirrhose.10 Quand une
hépatite B chronique AgHBe-négatif est diagnostiquée, il convient de discuter avec le patient de l’indication du traitement, de durée limitée pour l’interféron
alpha pégylé ou prolongée pour les analogues nucléos(t)idiques. Le type de traitement reçu par le patient doit être l’objet d’une décision commune entre le
médecin traitant et le patient. Il convient de noter aussi que la majorité de patients rehutera si le traitement est retiré et le traitement indéfini est probable.
Quand convient-il de démarrer le traitement des hépatites B chroniques AgHBe-négatifs? Existe-il à l’heure actuelle des données qui permettent d’identifier
les patients qui répondront le mieux à un traitement par des analogues nucléos(t)idiques? Des patients porteurs d’un VHB d’un génotype particulier ou chez
qui le taux d’ALAT ou la charge virale sont à un certain niveau sont-ils plus susceptibles de répondre à un traitement ou à un autre? À l’inverse des protocoles
de traitement par l’interféron, les analogues nucléos(t)idiques sont généralement efficaces indépendamment du génotype du VHB,11 même si une étude
suggère que les patients porteurs d’un VHB de génotype A sont peut-être plus sujets à développer une résistance à la lamivudine que ceux qui sont infectés
par un VHB de génotype D.12 Peu d’études ont examiné les facteurs prédictifs de la réponse au traitement par analogues nucléos(t)idiques chez les patients
atteints d’hépatite B chronique AgHBe-négatif. D’après une étude récente, les facteurs pré-thérapeutiques qui sont prédictifs de la réponse au traitement dans
cette population sont un taux d’ALAT élevé, une charge virale faible, le sexe féminin et un âge moins avancé.13 Ceci suggère qu’il est peut-être préférable de
mettre en place le traitement antiviral au moment où les aminotransférases s’élèvent, stade auquel la charge virale est généralement faible.14
Dans le cas que nous rapportons, un traitement par la lamivudine a été introduit chez la patiente à une époque où ce composé était le seul analogue
nucléos(t)idique disponible. Un problème important avec les analogues nucléos(t)idiques utilisés en monothérapie, et en particulier avec la lamivudine,
est le développement d’une résistance au composé administré. Il est donc recommandé de vérifier les concentrations sériques d’ADN du VHB tous les trois
à six mois. Il faut par ailleurs insister sur l’importance de l’adhésion au traitement. En ce qui concerne le traitement par analogues nucléos(t)idiques, la
surveillance des indices prédictifs de la réponse au cours du traitement est un élément d’orientation qui gagne en importance à l’heure actuelle. La vérification
des concentrations d’ADN du VHB après six mois de traitement (ou à la semaine 48 pour l’adéfovir) semble prédire la réponse. Il est ainsi possible d’identifier
les patients chez qui une rechute virologique ou un risque d’émergence de mutants résistants est probable.15–17 Les patients sous traitement chez qui la
charge virale reste supérieure à 104 copies/ml ont un risque de développer une résistance virale.15,16 Cette dernière observation pourrait avoir des implications
majeures pour l’optimisation du traitement, notamment chez les patients atteints d’une hépatite B chronique avec une pathologie hépatique avancée.18
Finalement, il est important d’établir la durée idéale du traitement par analogues nucléos(t)idiques. La situation est plus ou moins claire chez les patients
atteints d’une hépatite B chronique AgHBe-positif; la séroconversion AgHBe est un objectif bien établi et le traitement peut être arrêté après une phase de
consolidation de six mois au moins après la séroconversion. La situation est moins claire devant une hépatite B chronique AgHBe-négatif. L’arrêt du traitement
par analogues nucléos(t)idiques ou de l’interféron est généralement associé à un rebond viral. Une approche raisonnable pourrait consister à poursuivre le
traitement jusqu’à la disparition de l’AgHBs (et éventuellement la séroconversion anti-HBs). Le problème est que cet objectif ne sera rempli que chez très peu
de patients. Un traitement prolongé, peut-être à vie, est donc sans doute nécessaire. Une équipe a récemment rapporté les effets d’un arrêt de la thérapie
chez des patients chez qui les taux d’ADN du VHB étaient constamment indétectables par PCR après cinq années de traitement par l’adéfovir dipivoxil.19 Bien
que les résultats de cette étude semblent prometteurs, la cohorte de patients était relativement petite et un suivi et une confirmation à plus longue échéance
sont requis avant toute recommandation d’arrêt. Jusqu’à ce que des données additionnelles soient disponibles, la majorité des patients AgHBe-négatifs
devront recevoir un traitement à long terme.
La patiente décrite ci-dessus a très bien répondu au traitement par la lamivudine. Après cinq ans de traitement, ses taux d’ADN du VHB demeuraient
indétectables en PCR et ses taux d’aminotransférases normaux. Durant cette période de cinq ans, elle a été suivie à des intervalles de trois mois environ,
notamment après la première année. À chaque consultation, l’hématologie, la biochimie sanguine et les concentrations d’ADN du VHB ont été vérifiés.
Toutefois, la plupart des patients n’ont pas autant de chance que la nôtre. En théorie, un rebond virologique évocateur d’une résistance à la lamivudine est
observé chez environ 70% des patients traités au bout de quatre ans.9,10,18 La lamivudine compromet en outre les options de traitement futures. Un faisceau
d’arguments de plus en plus important suggère que l’addition d’adéfovir à un traitement en cours par la lamivudine, plutôt que le remplacement de la
lamivudine par l’adéfovir, réduit le risque de développement d’une résistance à l’adéfovir,20 et que l’adéfovir devrait être introduit à un stade aussi précoce que
possible, c’est-à-dire dès qu’une résistance génotypique a été détectée et avant qu’un rebond biochimique ait eu lieu.21 D’après les données obtenues avec
l’entécavir, des doses plus fortes (1 mg/jour) sont requises chez les patients qui sont résistants à la lamivudine, mais ces patients risquent de développer
une résistance à l’entécavir (avec un rebond virologique chez 15% à 19% d’entre eux après trois ans, contre moins de 1% chez des patients naïfs après
deux ans).22 La résistance à la telbivudine est associée à la mutation M204I, qui fait partie du motif YMDD; ceci indique que, si ces mutations apparaissent
au cours du traitement par la lamivudine, une résistance croisée à la telbivudine sera sélectionnée.23
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