Cancer du rein – Kidney cancer

Tu m e u r s u r o l o g i q u e s
A SCO 2007
Cancer du rein
Kidney cancer
●
●
P. Beuzeboc*
e cancer du rein méritait un chapitre à lui seul, tant les
nouvelles se bousculent. Alors que l’on apprenait que le
temsirolimus venait d’être agréé par la Food and Drug
Administration pour les tumeurs métastatiques à mauvais
pronostic, le bévacizumab, avec les résultats de l’étude de
phase III AVOREN, venait s’immiscer en première ligne en
association avec l’interféron-alpha (IFNα).
Le sorafénib est, quant à lui, toujours à la recherche de sa dose
optimale et le sunitinib à celle de son meilleur schéma d’administration. Deux “petits jeunes” prometteurs pointent leur nez :
le pazopanib et l’axitinib. Tout cela va conduire à des algorithmes
de choix thérapeutiques complexes, d’autant que la course aux
combinaisons est déjà lancée…
L
ANTIANGIOGÉNIQUES EN PREMIÈRE LIGNE
MÉTASTATIQUE (OU APRÈS IMMUNOTHÉRAPIE)
Retour en force (en plénière) du bévacizumab
avec les résultats de l’étude AVOREN, conduite par un
groupe coopératif collaborateur européen (abstract 3)
Une étude de phase III, randomisée en double aveugle, avec
groupe placebo a évalué l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en combinaison avec l’IFNα-2a en première ligne de
cancer du rein métastatique à cellules claires chez des patients
néphrectomisés.
Cette étude, réalisée dans 101 centres de 18 pays, a inclus
649 patients néphrectomisés métastatiques qui ont été randomisés entre IFNα-2a (9 MUI x 3/semaine)/bévacizumab
(10 mg/kg/2 semaines) versus interféron/placebo. L’objectif
principal était d’évaluer l’efficacité de la combinaison fondée
sur la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie
sans progression, le temps jusqu’à progression, le temps jusqu’à
échec du traitement, le taux de réponse objective et la tolérance.
Sur le plan statistique, il était nécessaire, pour détecter avec
une puissance de 80 % une augmentation de la survie globale
de 13 à 17 mois avec un HR de 0,76, d’avoir 445 événements
chez 638 patients.
Le taux de réponse objective est de 31 % dans le bras bévacizumab versus 13 % (p < 0,0001).
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
236
Dans le bras bévacizumab, il a été retrouvé un doublement de la
survie sans progression qui passe de 5,4 mois à 10,2 mois. Cet
effet est retrouvé dans les groupes à bon pronostic et pronostic
intermédiaire, mais pas dans le groupe à mauvais pronostic.
Ces résultats apparaissent assez comparables à ceux obtenus
avec le sunitinib, aujourd’hui considéré comme le traitement
de référence de première ligne.
L’amélioration en termes de survie globale devra être confirmée
par un suivi plus long.
En ce qui concerne la tolérance, elle apparaît tout à fait acceptable, tempérée essentiellement par de la fatigue (12 % versus
8 % dans le bras interféron seul), la perte de force musculaire
(10 % versus 7 %) et la protéinurie (7 % versus 0 %).
Le bévacizumab se positionne pour de futures associations
avec, notamment, les inhibiteurs de mTOR ou des inhibiteurs
de tyrosine kinase de récepteurs du VEGF.
Sorafénib et sunitinib :
actualisation des études randomisées
Les résultats finaux de l’étude randomisée sorafénib versus
placebo (903 patients), publiée par B. Escudier (New England
Journal of Medicine, 2007), ont montré que, 16 mois après le
crossover du bras placebo (48 % des patients), en intention de
traitement, la survie globale du bras sorafénib n’était pas significativement différente (17 mois versus 15,2 mois, HR = 0,88,
IC95 = 0,74-1,04, p = 0,146). Elle ne l’est que si les patients avec
croisement sont censurés (abstract 5023). Les données biologiques ancillaires ont montré que les taux de VEGF augmentaient
pendant le traitement par sorafénib, alors que ceux de VEGF2
baissaient, et que des taux élevés de VEGF étaient associés à
un mauvais pronostic, confirmant les résultats d’autres études
(Jacobsen SJ et al., J Urol 2000;163(1):107-13).
R.J. Motzer (abstract 5024) a rapporté les données concernant
la survie sans progression de l’étude sunitinib (n = 375) versus
interféron (n = 375), revue par un comité d’évaluation indépendant et confirmant une différence très significative de 11 mois
versus 5,1 mois (HR = 0,538, IC95 : 0,439-0,658, p < 0,000001),
davantage retrouvée dans les groupes à pronostic favorable
(14,5 mois versus 7,9 mois) et intermédiaire (10,6 mois versus
3,8 mois) que dans ceux à mauvais pronostic (3,7 mois versus
1,2 mois). Pour la survie globale, il faudra encore attendre…
Les données actualisées de l’étude de phase II randomisée comparant sorafénib (n = 88) et IFNα (n = 82) se sont montrées déceLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
vantes, avec une survie sans progression revue par un comité
d’évaluation indépendant équivalente dans les deux bras (5,2 mois
versus 5,6 mois). Elles laissent supposer que la dose de sorafénib
de 400 mg x 2/jour est suboptimale, car l’augmentation des doses
dans le bras sorafénib lors de la progression à 600 mg x 2/jour
(32 patients sur 41) a permis d’obtenir une stabilisation de la
maladie pendant 3,6 mois supplémentaires (abstract 5025).
L’étude de phase II d’escalade de dose intrapatient, présentée
par R.J. Amato (abstract 5026), de 400 mg x 2/jour de J1 à J28
à 600 mg x 2/jour de J29 à J56 et 800 mg x 2/jour à partir de J57
va également dans ce sens, avec une médiane de temps jusqu’à
progression de 8,4 mois, et un taux de réponse de 57 % (7 RC +
17 RP) chez 44 patients évaluables. Quarante et un patients (91 %)
ont pu recevoir une dose journalière d’au moins 1 200 mg.
Une approche pharmacocinétique et pharmacodynamique
(PKPD), à partir des données de trois études (deux avec le
schéma standard de 50 mg/jour 4 semaines sur 6, l’autre à la
dose quotidienne continue de 37,5 mg) a montré une relation
entre bénéfice clinique et exposition au sunitinib, la probabilité de réponse étant corrélée à l’augmentation de l’aire sous la
courbe (ASC) [abstract 5027].
Il faut rappeler que l’élimination est principalement hépatique,
avec une demi-vie de 69 heures, et qu’il existe d’importantes
variabilités intersujet. Le schéma continu à 37,5 mg/jour apparaît
aussi efficace.
Administration du sunitinib en continu
Le sunitinib (Sutent®) s’administre classiquement à la dose
de 50 mg/j 4 semaines sur 6. S. Srinivas et al. (abstract 5040)
ont présenté les résultats d’une étude de phase II multicentrique ouverte évaluant l’efficacité et la tolérance d’une dose
quotidienne continue de 37,5 mg à des patients en échec d’une
immunothérapie. Les patients étaient randomisés pour recevoir
le traitement soit le matin, soit le soir au coucher. La dose était
baissée à 25 mg en cas de toxicité et, en revanche, portée à
50 mg pour les patients ayant eu au cours des huit premières
semaines des toxicités non hématologiques < grade 1 et des
toxicités hématologiques < grade 2.
Sur 107 patients randomisés, 69 (65 %) ont dû avoir des interruptions de traitement et 48 (45 %) ont eu une réduction de dose (de
47 à 25 mg, 14 patients ayant pu reprendre à 37,5 mg) ; 29 ont pu
augmenter la dose à 50 mg (13 ayant dû ensuite la réduire). Les
principaux effets indésirables responsables des interruptions de
traitement ont été les syndromes pied-main (n = 8), les nausées
(n = 8), les diarrhées (n = 6) et la fatigue (n = 6).
Avec une médiane de survie sans progression de 36 semaines
et un taux de réponse de 43 %, les résultats sont comparables
au schéma de référence. Le traitement continu permet plus de
flexibilité dans l’adaptation des doses et pourrait servir d’alternative au traitement intermittent.
Le sunitinib et le sorafénib peuvent aussi avoir une certaine
activité dans les autres formes histologiques de cancer du rein.
Dans les cancers chromophobes, celle-ci semble comparable
à celle observée dans les carcinomes à cellules claires, mais
moindre dans les carcinomes papillaires (abstract 5037).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
ANTIANGIOGÉNIQUES DE DEUXIÈME LIGNE
Le sunitinib reste efficace après traitement
par le bévacizumab
Dans une étude de phase II multicentrique ouverte ayant inclus
61 patients (abstract 5035), il a été rapporté un taux de réponse
objective de 23 % (IC95 : 18,3 %-36 %) avec 59 % de stabilisations
et une médiane de durée de réponse de 44,1 semaines (IC95 :
25-NA).
Une étude rétrospective française effectuée sur 90 patients
suggère une absence de résistance croisée entre sorafénib et
sunitinib (abstract 5038) entérinant leur administration séquentielle.
Tolérance, qualité de vie,
évaluation financière des antiangiogéniques
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A SCO 2007
De nombreuses études ont concerné la tolérance, la toxicité
des antiangiogéniques (abstracts 5010, 5011, 5036 et 5041) et
la qualité de vie sous traitement (abstract 6594).
Anomalies de la fonction thyroïdienne
avec le sorafénib
L’étude de l’équipe de Cleveland (abstract 5048) a montré que des
perturbations discrètes des tests thyroïdiens étaient fréquentes
(16/39, 41 %, IC95 : 26 %-58 %), que les anomalies sévères et/ou
les hypothyroïdies cliniques justifiant un traitement étaient peu
fréquentes et qu’un suivi biologique ne se justifiait pas.
Le sorafénib semble modifier l’induction de réponses immunes,
au contraire du sunitinib (abstract 3504).
L’expérience rapportée par I.S. Unnithan sur 23 patients suggère
que le sunitinib et le sorafénib peuvent être utilisés sans risque
majeur en cas de métastases cérébrales traitées. Ces dernières
ne devraient plus constituer de contre-indication absolue à leur
utilisation (abstract 5047).
On ne pouvait terminer sans une évaluation économique
(abstract 6607) qui va s’imposer à tous.
FACTEURS PRONOSTIQUES
Taux de VEGF sérique : facteur pronostique
dans le cancer du rein métastatique ?
Une étude du groupe d’immunothérapie français, menée chez des
patients à mauvais pronostic, avait démontré que l’IL-6 constituait un facteur pronostique indépendant. S. Négrier et al. ont
repris les sérums de 300 patients traités dans deux protocoles de
traitement par cytokines, concernant uniquement des patients
à bon pronostic ou à pronostic intermédiaire, et ont recherché
l’intérêt pronostique de quatre paramètres sériques : l’IL-6, le
VEGF, le M-CSF et la macrophage inflammatory protein 3-alpha
(MIP3a). L’IL-6 n’apparaît plus comme un facteur pronostique
indépendant. En revanche, le taux de VEGF circulant est significativement corrélé au taux de survie sans récidive et à la survie
globale. C’est le premier travail qui met en évidence le rôle
pronostique du VEGF circulant dans le cancer du rein métas237
Tu m e u r s u r o l o g i q u e s
A SCO 2007
tatique. Ces données renforcent la compréhension de l’efficacité
des antiangiogéniques, et en particulier du bévacizumab, anticorps dirigé vers le VEGF dans cette indication. Une analyse des
données de l’étude AVOREN est en cours afin d’évaluer l’efficacité
du bévacizumab, en particulier chez les patients présentant un
taux de VEGF circulant élevé. Si ces résultats sont confirmés,
l’association d’anti-VEGF récepteurs et d’anti-VEGF pourrait
constituer une nouvelle approche intéressante, surtout chez les
patients avec un niveau élevé de VEGF circulant.
Le statut de VHL pourrait également être prédictif d’une
réponse objective aux traitements ciblant VEGF (abstract 5012,
abstract 5042).
D’autres études se sont focalisées sur les cellules endothéliales
ou tumorales circulantes (abstract 3555), sur les modifications
des taux de globules blancs (abstract 5043) ou sur des critères
cliniques ou histologiques plus classiques (abstracts 5043, 5046)
et, pour d’autres, plus fondamentaux, avec les kinomes et les
mutations de kinases (abstract 5013).
NOUVELLES PERSPECTIVES
Émergence de nouveaux antiangiogéniques
dans les cancers du rein
Deux nouveaux antiangiogéniques pointent le nez, avec des
données préliminaires très encourageantes :
▶ Le premier, le pazopanib, est un inhibiteur de tyrosine kinase
de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/b et c-kit. Les
résultats d’une analyse intermédiaire portant sur 60 patients
d’une étude de phase II devant randomiser après douze semaines de pazopanib (800 mg/jour p.o.) en cas de stabilisation la
poursuite du traitement versus un placebo ont montré un taux
de réponse, après douze semaines de traitement revu par un
comité indépendant, de 38 % (23 sur 60) avec 42 % de stabilisation (25 sur 60). Pour être éligibles dans l’étude, ces patients
devaient présenter un cancer du rein métastatique non traité
préalablement par cytokine, ou réfractaire après une ligne d’immunothérapie ou de bévacizumab.
Au vu de ces résultats, le comité indépendant du monitoring
a recommandé de suspendre la randomisation versus placebo.
Les principaux effets indésirables analysés chez 161 patients ont
été les élévations de transaminases, les diarrhées, la fatigue, les
nausées, la dépigmentation des cheveux et l’hypertension. Les
données définitives en termes d’efficacité et de toxicité concerneront 225 patients.
▶ Le second, l’axitinib (AG-013736), est un puissant inhibiteur
de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. Soixante-deux patients présentant un cancer du rein métastatique, réfractaires au sorafénib, ont été inclus dans une étude ouverte multicentrique (il
faut relever que la médiane de lignes thérapeutiques était de 2,
14 patients ayant aussi reçu du sunitinib). Une réponse partielle a
été observée chez 13 patients sur 62 (21 %, IC95 : 12-33 %), et une
stabilisation chez 21 patients (34 %). Les analyses préliminaires
238
montrent une survie sans progression de 7,4 mois (6,1 mois en
cas de traitement antérieur par sunitinib). Avec un suivi médian
de 8,1 mois, la médiane de survie globale n’était pas atteinte. Les
principales toxicités de grade 3 ou 4 sont l’hypertension (16 %),
la fatigue (18 %) et les syndromes pied-main (11 %).
Nouvelles associations en développement
La combinaison de PTK787/ZK222584 (PTK/ZK), un inhibiteur de tyrosine kinase bloquant des récepteurs de VEGF, et
de Rad001 (évérolimus), un inhibiteur de mTOR, a fait l’objet
d’une étude de phase I ayant inclus 27 patients (abstract 5039).
Elle a montré une bonne tolérance à des doses quotidiennes
respectives de 1 000 mg et de 5 mg, l’absence de modification
par Rad001 des paramètres pharmacocinétiques de PTK/ZK.
En outre, les résultats préliminaires en termes de réponse et de
temps jusqu’à progression (six mois) semblent encourageants.
Les toxicités limitantes sont des diarrhées de grade 3, des hypertriglycéridémies (14 %), la fatigue, les mucites (7 %).
Un essai de phase I/II s’est aussi intéressé à l’association du CCI-779,
un autre inhibiteur de mTOR, et du bévacizumab (abstract 5034).
Il montre une tolérance acceptable et une activité antitumorale
qui justifie la poursuite de l’étude de phase II en cours.
Immunothérapie
L’absence d’intérêt des cytokines en adjuvant se confirme avec
la négativité de l’essai italien comparant chez 310 patients une
association d’interleukine 2 et d’interféron alpha à une simple
■
observation (HR = 0,81, IC95 : 0,51-1,27) [abstract 5028].
POUR EN SAVOIR PLUS
En première ligne (ou après immunothérapie)
쐍
Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A et al. A randomized, controlled,
double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-α2a as firstline therapy in metastatic renal cell carcinoma; Abstr. 3.
쐍 Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Final results of the randomized
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쐍 Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TE et al. Sunitinib versus interferon-alpha as
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analysis of prognostic factors; Abstr. 5024.
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Administration continue du sunitinib
쐍
Srinivas S, Roigas J, Guillessen S et al. Continuous daily administration of
sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma:
Updated results; Abstr. 5040.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Autres histologies
쐍
Plantade A, Choueiri T, Escudier B et al. Treatment outcome for metastatic
papillary and chromophobe renal cell carcinoma patients treated with tyrosinekinase inhibitors sunitinib and sorafenib; Abstr. 5037.
En deuxième ligne
쐍
George DJ, Michaelson MD, Rosenberg JE et al. Phase II trial of sunitinib in
bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma: Updated results and
analysis of circulating biomarkers; Abstr. 5035.
쐍 Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C et al. Sequential use of sorafenib and
sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients; Abstr. 5038.
Tolérance, qualité de vie
쐍
Gore ME, Porta C, Oudard S et al. Sunitinib in metastatic renal cell
carcinoma: Preliminary assessment of toxicity in an expanded access trial with
subpopulation analysis; Abstr. 5010.
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Phase II avec nouveaux antiangiogéniques
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Phase I
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Immunothérapie adjuvante
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Réponse immune
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A SCO 2007
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Métastases cérébrales
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kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma and central
nervous system metastases; Abstr. 5047.
Évaluation économique
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Remak E, Mullins D, Akobundu E et al. Economic evaluations of sunitinib versus interferon-alpha in first-line metastatic renal cell carcinoma; Abstr. 6607.
Facteurs pronostiques
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growth factor as an independent prognostic factor in metastatic renal cell
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쐍 Pantuck AJ, Trinh Q, Karakiewicz PI et al. Use of carbonic anhydrase IX
(CAIX) expression and Von Hippel Lindau (VHL) gene mutation status to
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쐍 Farace F, Viehl P, Plantade A et al. Circulating endothelial cells and progenitor cells in metastatic renal cell cancer; Predictive value during anti-angiogenic
therapy? Abstr. 3555.
쐍 George S, Richmond A, Elson P et al. WBC changes as pharmacodynamic
marker of outcome in metastatic renal carcinoma receiving sunitinib; Abstr.
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쐍 Golshayan A, Choueiri TK, Elson P et al. Clinical factors associated with out-
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
LES INCONTOURNABLES DE L’ASCO 2007
Cancers du rein
Cancer du rein métastatique : les choses bougent…
● Intérêt d’associer le bévacizumab à l’interféron α-2a (étude AVOREN-B.
Escudier).
Doublement du temps sans progression et allongement significatif de la survie
(par rapport à l’interféron α-2a)
Résultats comparables à ceux obtenus avec le sorafénib et le sunitinib.
● S’éloigner des traitements standardisés : bouleversement thérapeutique
avec quatre nouvelles possibilités thérapeutiques:
– sunitinib
– sorafénib
– temsirolimus
– bévacizumab
● Demain : plus de questions que de réponses…
Quel traitement pour quels patients ?
Quelle efficacité des nouvelles associations ? Nécessité d’inclure les patients dans
les essais thérapeutiques.
239