Cancer du rein – Kidney cancer

DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du rein
Kidney cancer
P. Beuzeboc1
Q
uand on a la chance de disposer d’une
remarquable synthèse comme celle publiée
par B.I. Rini, S.C. Campbell et B. Escudier
dans le Lancet (1), autant commencer la
lecture de la rétrospective de l’année par là…
Tableau I. Syndromes héréditaires et gènes responsables (2).
Syndrome
Histologie
Gène
Kystes rénaux à cellules claires
VHL
Cancer du rein papillaire héréditaire
Papillaire de type 1
MET
Birt-Hogg-Dubé
Chromophobe
Oncocytique hybride
Cellules claires
Oncocytome
Kystes rénaux
BHD
Carcinome rénal
Léiomyomatose héréditaire
Papillaire de type 2
Kystes rénaux
Fumarate hydratase
(FH)
Sclérose tubéreuse de Bourneville
Angiomyolipome
Cellules claires
Oncocytome
TSC1
TSC2
Cancer du rein associé à succinate
déshydrogénase B
Cellules claires
Chromophobe
Papillaire de type 2
Oncocytome
SDHB
Von Hippel-Lindau
Formes familiales
surveillance toute particulière et d’une recherche
de syndrome héréditaire. Le tableau I rassemble
les syndromes héréditaires actuellement bien individualisés.
L’augmentation de l’incidence du cancer controlatéral représente un argument supplémentaire pour
réaliser des néphrectomies partielles quand cela
est possible.
Antiangiogéniques
et croissance tumorale
Phénomène paradoxal de facilitation
de la croissance tumorale avec des
traitements antiangiogéniques courts
J.M. Ebos et al., dans un article assez “provocateur”
publié dans Cancer Cell (4), ont rapporté que le sunitinib pouvait accélérer la croissance des métastases
et diminuer la survie de souris ayant reçu des traitements de courte durée dans certains modèles expérimentaux ; notamment, ils ont observé ce phénomène
chez des souris recevant du sunitinib avant implantation intraveineuse de cellules tumorales.
Chirurgie
Indication de surrénalectomie
en cas de néphrectomie
ou de néphrectomie partielle
Cancer du rein bilatéral
1 Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
Il est estimé que 5 à 10 % des cancers du rein sont
héréditaires (2).
L’étude de F. Wiklund et al. (3) a montré que les
patients jeunes ont un risque plus élevé de cancer
ipsi- ou controlatéral (multiplié par 17 en cas de
cancer avant 40 ans). Ils doivent faire l’objet d’une
54 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
➤ R.L. O’ Malley (5) a fait une revue systématique
de la littérature sur la place (l’intérêt, les indications) de la surrénalectomie en cas de néphrectomie
radicale afin de définir une approche pragmatique
se fondant sur la tumeur primitive et les caractéristiques de la maladie. L’incidence de l’atteinte
surrénalienne solitaire, synchrone, homolatérale
Résumé
L’actualisation et les données de survie des principales études de phase III du sunitinib, du sorafénib et
du bévacizumab dans le cancer du rein métastatique ont été publiées cette année.
Les crossover à la progression ont diminué la possibilité de détecter une différence significative en survie
globale (SG). Cependant, la comparaison avec les contrôles historiques montre que ces traitements ciblés
ont permis de prolonger la vie des patients. Le développement clinique d’autres inhibiteurs de VEGF et
de mTOR, comme le pazopanib, l’axitinib et l’évérolimus, se termine et ils devraient donc faire bientôt
partie de l’arsenal thérapeutique. Des traitements séquentiels ont montré leur intérêt clinique. Jusqu’à
maintenant, les combinaisons restent du domaine de l’investigation.
est faible, étant en effet comprise entre 1 % et 5 %.
La taille, le stade T, la multifocalité, la localisation au
pôle supérieur, la thrombose veineuse représentent
des facteurs de risque. La morbidité de la surrénalectomie est minimale, sauf dans le cas des atteintes
bilatérales. Les survies globales et spécifiques, avec
ou sans surrénalectomies, sont identiques. Il existe
un bénéfice en survie chez les patients présentant
une métastase surrénalienne isolée (même si ce cas
ne représente pas plus de 2 % des tumeurs rénales).
➤ Les indications en cas de néphrectomie partielle
ne sont pas clairement définies. L’étude de l’équipe
de Cleveland (6) menée sur 2 065 néphrectomies
partielles a révélé qu’une surrénalectomie concomitante n’avait été réalisée que dans 48 cas (2,3 %).
L’analyse histologique n’avait montré que du tissu
bénin dans 42 cas (87 %). Dans un cas, un envahissement par le carcinome rénal avait été retrouvé,
dans 2 cas, des métastases de ce cancer, et dans
3 cas, une autre histologie…
Données à long terme de la chirurgie
partielle pour les carcinomes
de plus de 4 cm
Une étude rétrospective française (7) de 61 patients
traités entre 1980 et 2005 et faisant l’objet d’un
suivi médian de 70,7 mois a montré que les taux
de survie spécifique à 5 et 10 ans étaient de 81 % et
78 %. En analyse univariée, apparaissaient comme
facteurs pronostiques significatifs de survie la taille
supérieure à 7 cm (p = 0,002), le stade pathologique
(p = 0,001) et le grade de Fuhrman (p = 0,004). En
analyse multivariée, seuls le stade et le grade étaient
significatifs (p < 0,0001 et 0,007 respectivement).
Les facteurs pronostiques
L’atteinte de la graisse sinusale
dans les tumeurs à cellules claires pT3
Selon la classification 2002 de l’American Joint
Committee (AJC), les tumeurs avec envahissement
de la graisse périrénale ou du sinus du rein sont
classées pT3. Une étude rétrospective italienne (8)
de 115 tumeurs pT3a a montré que l’atteinte de la
graisse sinusale réduisait significativement la survie
spécifique chez les patients sans atteinte ganglionnaire ou métastatique.
L’âge est-il un facteur de risque
indépendant dans les tumeurs
localisées ?
L’analyse à partir des données SEER (Surveillance,
Epidemiology, and End Results) sur un ensemble de
8 578 patients traités chirurgicalement pour une
tumeur localisée n’a pas montré que l’âge représentait un facteur prédictif de survie, que ce soit
pour les tumeurs inférieures à 4 cm ou pour celles
supérieures à 7 cm (9). Seule était retrouvée, pour les
tumeurs de taille intermédiaire, une tendance à une
diminution de la survie avec l’augmentation de l’âge.
Survie globale des patients
métastatiques traités par antiangiogéniques
L’analyse d’une large étude multicentrique américaine et canadienne (10) à partir des données de
645 patients traités par sunitinib (n = 396), sorafénib
(n = 200) ou bévacizumab (n = 49) a confirmé que
4 des 5 facteurs du MSKCC pour les formes métastatiques étaient des facteurs de mauvais pronostic :
un taux d’hémoglobine anormal (p < 0,0001), un
IK < 80 % (p < 0,0001), une calcémie corrigée supérieure à la normale (p = 0,0006) et un intervalle de
temps par rapport au diagnostic initial de moins
de un an (p = 0,01). Une élévation au-dessus de la
normale des leucocytes (p < 0,001) et des plaquettes
(p = 0,01) était aussi un paramètre pronostique indépendant. Pour le groupe favorable (aucun facteur de
mauvais pronostic, n = 133), la médiane de survie
n’était pas atteinte et le taux de survie à 2 ans était
de 75 %. Pour le groupe intermédiaire (1 à 2 facteurs,
n = 301), la médiane de survie était de 27 mois et
le taux de survivants à 2 ans de 53 %, alors que,
dans le groupe mauvais pronostic (3 à 6 facteurs,
n = 152), la médiane de SG était de 8,8 mois et le
taux de survivants à 2 ans de 7 %.
Mots-clés
Cancer du rein
Inhibiteurs de VEGF
Inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs d’Akt
Highlights
Overall survival and updated
results have been published
t h i s y e a r f o r s u n i t i n i b,
sorafenib, and bevacizumab
phase 3 studies in metastatic
renal cell carcinoma. Crossover at progression underpowered the trials’ ability to
detect a significant difference
in overall survival. Nevertheless, comparison with historical
controls support that targeted
treatment has extended the
lives of patients. Other agents
which target VEGF and mTOR
pathways, such as pazopanib,
axitinib and everolimus, have
entered the last-stage clinical
testing and likely will join the
therapeutic armamentarium.
Sequencial treatments have
emerged as clinically relevant.
To date, combinations of
targeted therapy remain investigational.
Keywords
Renal cell carcinoma
VEGF inhibitors
mTOR inhibitors
Akt inhibitors
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
55
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du rein
Actualisation des données
de survie globale
Les patients ayant reçu un traitement complémentaire
(notamment par un anti-angiogénique) sont plus
nombreux dans le bras IFN. Cela a pu jouer pour la SG.
Résultats finaux de l’étude de phase III
TARGET (11)
TARGET a évalué le sorafénib après traitement par
cytokines et a inclus 903 patients. Cette actualisation a montré que, en intention de traitement, la SG
était comparable dans les bras sorafénib et placebo
(17,8 mois versus 15,2 mois, HR = 0,88, p = 0,146).
Cependant, la différence était significative quand
les données post-crossover du bras placebo étaient
censurées (17,8 mois versus 14,3 mois, HR = 0,78,
p = 0,029).
Mise à jour des données de l’étude
sunitinib versus IFN
Dans cette étude ayant inclus 750 patients (14),
la médiane de SG était supérieure dans le groupe
sunitinib (26,4 mois versus 21,8 mois respectivement), avec un HR à 0,818 (IC95 : 0,669-1,001), lors
de l’analyse primaire par log-rank test non stratifié.
Avec un log-rank test stratifié, l’HR était à 0,818
(0,669-0,999, p = 0,049). Dans le bras IFN, 33 %
des patients ont reçu du sunitinib et 32 % un autre
inhibiteur de la voie VEGF.
Données en survie des études AVOREN
et CALGB 90206
Ces deux larges essais randomisés européen
(649 patients) [12] et américain (732 patients)
[13], qui comparaient IFNα versus IFNα + bévacizumab, ont montré une amélioration significative
du taux de réponse et de la survie sans progression
(SSP) dans le bras combiné avec le bévacizumab :
HR = 0,63, 10,2 versus 5,4 mois, p = 0,001 dans
l’étude AVOREN, et HR = 0,71, 8,4 versus 4,9 mois
dans l’étude CALGB 90206.
Cependant, les résultats en termes de SG ne sont
significatifs dans aucune des deux études, comme le
montrent les courbes ci-dessous (figure 1).
1,0
1,0
IFN
Bévacizumab/IFN
0,6
0,4
0,2
0,0
IFN
Bévacizumab/IFN
0,8
Survie (%)
Survie (%)
0,8
0,6
12
24
36
48
Mois
Médiane SG : 18,3 versus 17,4 mois
HR = 0,86 ; p = 0,069
SG estimée à 3 ans (BEV/IFN) 31 %
60
Les patients, réfractaires à une immunothérapie
(15), étaient randomisés en deux groupes “prise
unique”, d’une dose de 37,5 mg le premier groupe
prenant celle-ci le matin (n = 54) et l’autre, le soir
(n = 53). Le suivi médian était de 8,3 mois. La dose
a été réduite à 25 mg/j chez 46 patients (43 %) en
raison de la survenue d’une toxicité de grade 3 ou 4.
Les toxicités de grade 3 les plus fréquentes ont été
la fatigue (16 %), les diarrhées (11 %), l’hypertension
artérielle (11 %), les syndromes mains-pieds (9 %) et
l’anorexie (8 %). Le taux de réponse était de 20 %,
avec une médiane de durée de réponse de 7,2 mois.
Les médianes de SSP et de SG étaient respectivement
de 8,2 mois et de 19,8 mois. Aucune différence n’a
été retrouvée entre prise matinale et vespérale.
Étude de phase II comparant sorafénib
versus IFN (16)
0,4
0,2
0
Étude de phase II d’une administration
continue de sunitinib
0,0
21,3
0
6
12
23,3
18 24 30 36
Mois
Médiane SG : 23,3 versus 21,3 mois
HR = 0,86 ; p = 0,1291
SG estimée à 3 ans (BEV/IFN) 34 %
42
Figure 1. Études AVOREN et CALGB 90206 : comparaison des courbes de survie (12, 13).
56 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
Cent quatre-vingt-neuf patients ont été randomisés entre sorafénib (400 mg × 2/j) et IFN
(9 000 000 UI × 3/sem.) [période 1]. Les patients
progressant sous sorafénib recevaient une dose
augmentée à 600 mg × 2/j, alors que ceux sous IFN
étaient traités par sorafénib (400 mg × 2/j) [période 2].
Pour la période 1, la SSP était similaire (5,7 mois
versus 5,6 mois), mais il y avait plus de régression
tumorale avec le sorafénib (68,2 % versus 39 %).
Pour la période 2, 41,9 % des patients ayant reçu le
sorafénib à plus fortes doses ont eu une régression
DOSSIER THÉMATIQUE
tumorale (médiane de SSP = 3,6 mois) versus 76 %
des patients ayant eu un switch pour le sorafénib
dans le bras IFN (médiane de SSP = 5,3 mois).
Sunitinib dans la “vraie vie”
Impact du sunitinib sur la survie
des patients métastatiques (17)
Il s’agit ici de données collectées dans un registre
canadien identifiant 131 patients traités par IFN
(entre 2000 et 2005) et 69 traités par sunitinib
(d’octobre 2005 à septembre 2007).
La répartition selon les groupes pronostiques du
MSKCC était identique. Les médianes de SG des
2 groupes ont été, respectivement, de 8,7 mois et de
17,3 mois (p = 0,004). L’introduction du sunitinib est
associée à un doublement de la médiane de survie et
s’assortit d’un bénéfice pour les différents groupes
pronostiques.
Les nouveaux venus
Pazopanib versus placebo
Cette étude multicentrique internationale de
phase III a randomisé (2:1) 435 patients, entre
pazopanib (800 mg/j), un inhibiteur oral ciblant
VEGFR, PDGFR, c-Kit, et un placebo (20). Les
patients du bras placebo (n = 145) pouvaient recevoir du pazopanib lors de la progression. L’objectif
primaire était la SSP, les objectifs secondaires, la
SG, la durée de réponse, la tolérance et la qualité
de vie. La SSP obtenue était très significativement
augmentée, avec une médiane à 9,2 mois versus
4,2 mois (HR = 0,46, IC95 : 0,34-0,62, p = 0000001)
[figure 2].
Pazopanib versus placebo
Phase III (n = 233)
HR = 0,40
IC95 : 0,27-0,60
p < 0,0000001
Médiane SSP
Pazopanib : 11,1 mois
Placebo : 2,8 mois
1,0
0,8
Efficacité et tolérance du sunitinib
M.E. Gore et al. (18) les ont analysées dans les
conditions courantes de prescription. L’analyse
des données de 4 564 patients de 52 pays, dont
321 (7 %) avaient des métastases cérébrales et
582 (13 %) avaient un PS ECOG ≥ 2, a montré
que les 2 effets indésirables les plus fréquents
étaient les diarrhées (44 %) et la fatigue (37 %).
Les toxicités de grade 3-4 étaient la fatigue (8 %)
et les thrombopénies (8 %). Sur les 3 464 patients
évaluables, le taux de réponse objective (RO) était
de 17 %, identique avant et après 65 ans ; il était de
12 % pour les métastases cérébrales, de 11 % pour
les tumeurs non à cellules claires et de 9 % en cas
d’ECOG ≥ 2. La médiane de SSP était de 10,9 mois
(IC95 : 10,3-11,2) et la médiane de SG de 18,4 mois
(17,4-19,2).
Sunitinib versus IFN
Phase III (n = 750)
0,6
0,8
0,6
0,4
0,4
0,2
0,0
Sunitinib
Médiane : 10,8 mois
IC95 : 10,6-12,6
IFNα
Médiane : 4,1 mois
IC95 : 3,8-5,3
1,0
0
Pazopanib
Placebo
5
10
15
20
HR = 0,519
0,2 IC : 0,435-0,618
95
p < 0,000001
0,0
0
5
10
15
20
HR : 0,519 ; p < 0,001
HR : 0,40 ; p < 0,001
Figure 2. Essai randomisé pazopanib versus placebo chez des patients naïfs de traitement : la SSP est assez comparable à celle du sunitinib (20).
Les toxicités ont été assez semblables à celles
rencontrées avec le sunitinib. Il n’y avait pas de
différence significative en termes de qualité de vie
entre les 2 bras. Le pazopanib vient de recevoir aux
États-Unis l’agrément de la Food and Drug Administration.
Risque hémorragique lié au sunitinib
et au sorafénib (19)
L’axitinib
Une méta-analyse de 23 essais de phases II et III
regroupant 6 779 patients a évalué le risque de
saignement de tout grade à 16,7 % (IC95 : 12,7-21,5)
et celui des grades élevés, à 2,4 % (IC95 : 1,14-3,49).
Le risque hémorragique de tout grade enregistré dans
les essais randomisés de phase III était seulement
de 2 % (IC95 : 1,14-3,49).
➤ O. Rixe (21) avait rapporté, après échec d’un traitement par cytokine dans une première étude de
phase II ayant inclus 52 patients, un taux de réponse
de 44,2 % (IC95 : 30,5-58,7), la médiane de durée
de réponse étant de 23 mois.
➤ B.I. Rini (22) vient de rapporter les résultats de
l’axitinib chez des patients réfractaires au sorafénib.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
57
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du rein
Tableau II. Comparaison avec les données des autres inhibiteurs de VEGFR : le spectre et le potentiel des inhibiteurs
de VEGFR ne sont pas identiques.
VEGF
R1
VEGF
R2
VEGF
R3
PDGFRα
PDGFRβ
KIT
FLT3
RET
Sorafénib
NA
90
100
50-60
80
68
46
100-150
Sunitinib
10
4
10
5-10
10
13
1-10
100-200
Pazopanib
10
30
47
71
84
72
> 1 000
> 1 000
Axitinib
1,2
0,2
0,3
5
1,6
1,7
> 1 000
> 1 000
AV-951
0,21
0,16
0,24
1,7
1,6
16
5
46
NR
74
7
400
1
3
3
35
31
48
13
BAY 73-4506
ABT-869
Concentrations inhibitrices (kinase IC50 en nanomoles) pour les cibles relevantes.
Tableau III. Les données des différents inhibiteurs de VEGFR chez des patients vierges de traitement anti-angiogénique varient en termes de réponse objective et de SSP.
Traitement
RO
SSP
Sunitinib
30-45 %
11 mois (naïfs)
8,4 mois (réfractaires aux cytokines)
Sorafénib
2-10 %
5,5-5,7 mois
Pazopanib
30 %
11,1 mois
Axitinib
47 %
15,7 mois
AV-951
24 %
8,9-11,8 mois
BAY 73-4506
27 %
NR
Dans cette étude ouverte multicentrique de phase II
qui a recruté 62 patients ayant tous reçu du sorafénib
et traités à la dose de 5 mg 2 fois par jour, le taux
de réponse a été de 22,6 %, la médiane de durée de
réponse étant de 17,5 mois. Les médianes de SSP
et de SG ont été respectivement de 7,4 mois (IC95 :
6,7-11) et de 13,6 mois (IC95 : 8,4-18,8). Les principales toxicités de grades 3 et 4 ont été les syndromes
mains-pieds (16,1 %), la fatigue (16,1 %), l’hypertension artérielle (16,1 %), la dyspnée (14,5 %) et les
diarrhées (14,5 %). Une étude de phase III comparant
l’axitinib au sorafénib après l’échec d’un traitement
de première ligne est en cours.
Les traitements séquentiels
Étude multicentrique de phase II
du sorafénib chez 52 patients
réfractaires au sunitinib (26)
Le taux de réponse partielle était de 9,6 % (IC95 :
5-17) après 2 cycles. La toxicité de grade 3 la plus
fréquente a été la diarrhée (11,5 %). Le temps jusqu’à
progression (TTP) médian était de 16 semaines
(8 à 40 semaines) et la médiane de survie de
32 semaines (16 à 64 semaines).
Traitement séquentiel par sorafénib
et sunitinib (27)
L’analyse multicentrique française (4 sites) de
90 patients consécutifs a montré, dans le groupe
sorafénib suivi de sunitinib (68 patients), que les
médianes de TTP et de survie étaient de 22 semaines
et de 135 semaines, alors qu’elles étaient de
17 semaines et de 82 semaines dans le groupe sunitinib suivi de sorafénib (22 patients). Les durées de
traitement séquentiel étaient de 61 et 49 semaines
respectivement.
Traitement séquentiel. Que peut-on
en attendre en termes de SSP et de SG ?
Nouveaux agents ciblant le VEGF
Parmi ces nouveaux agents, l’AV-951 (23) et le BAY
73-4506 (24) ont montré une efficacité proche de
celle du sunitinib (tableaux II et III) [25].
58 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
Les traitements séquentiels sont entrés dans la
pratique courante. B. Escudier et al., dans un article
de Cancer (27), ont fait l’hypothèse que l’on pourrait en attendre une médiane de SSP de l’ordre de
DOSSIER THÉMATIQUE
27 mois, et peut-être une SG de l’ordre de 40 mois,
alors qu’actuellement la survie des patients traités
en première ligne par sunitinib est de 26 mois dans
l’étude de phase III.
Tableau IV. Résultats des principaux essais thérapeutiques de traitements séquentiels (d’après [31]).
Essai/population
RECIST (%)
Réduction
tumorale (%)
SSP
(mois, IC95)
Poursuite inhibition VEGF
Sunitinib
Phase II
bévacizumab réfractaire
62
14 (23)
51(84)
7,1 (18,3-36,7)
Axitinib
Phase II
sorafénib réfractaire
62
14 (23)
40 (80)
7,4 (6,7-11)
Sorafénib
Phase II
bévacizumab/sunitinib
réfractaire
37
1 (3)
14 (38)
3,8
(non atteinte)
ABT-829
Phase II
sunitinib réfractaire
53
5 (9)
31 (58)
5,4 (3,6-6,3)
410
3 (1)
NR
4,0 (3,7-5,5)
Traitement par inhibiteurs d’Akt (29, 30)
La voie PI3K/Akt est activée par différents stimuli
cellulaires et possède des interactions étroites avec
d’autres voies clés comme mTOR et l’angiogenèse.
Les premières données des études de phase II avec
la perifosine après échec des TKI anti-VEGFR sont
encourageantes (tableau IV).
Patients
(n)
Switch inhibiteur mTOR
Résistance
aux traitements ciblés
Évérolimus
Résistance aux anti-angiogéniques
et aux inhibiteurs de mTOR
Bévacizumab +
temsirolimus
➤ De nombreuses questions se posent concernant
les mécanismes de résistance aux traitements antiangiogéniques et aux inhibiteurs de mTOR. Une revue
de la littérature publiée dans le Lancet Oncology
(32) fait le point sur les bases biologiques et les
approches cliniques qui en découlent.
Des données précliniques il résulte que cette résistance est complexe, médiée par des modifications
tumorales mais aussi environnementales.
➤ Plusieurs études n’ont pu montrer de claires associations entre le statut de VHL, les niveaux de VEGF
et la réponse aux anti-angiogéniques. Néanmoins, le
fait que des inhibiteurs de VEGFR plus puissants – tel
l’axitinib – puissent entraîner une réponse partielle
chez 23 % des patients (14/62) traités par sorafénib
ou sunitinib (près d’un quart d’entre eux), la médiane
de durée de réponse étant de 17,7 mois, celle de SSP
de 7,4 mois (IC95 : 6,7-11) et celle de SG de 13,6 mois
(IC95 : 8,4-18,8), suggère que l’angiogenèse est plutôt
liée à l’hypoxie qu’à la perte de VHL.
➤ De nombreuses données expérimentales laissent penser que cette résistance est due au moins
en partie à des modifications physiologiques du
microenvironnement, en particulier au rétablissement d’une angiogenèse dans le cadre d’un blocage
de VEGFR. L’un des mécanismes pourrait être une
“uprégulation” d’HIF-1α secondaire à l’hypoxie. Les
résultats de l’évérolimus en deuxième ligne suggèrent que ce mécanisme pourrait être opérant.
Un essai clinique associant bévacizumab et temsirolimus chez des patients réfractaires au sunitinib ou
Phase III TKI réfractaire
Poursuite inhibition VEGF et addition inhibiteur mTOR
Phase II TKI réfractaire
37
5 (18)
NR
5,3 (3,7-7,8)
Switch inhibiteur AKT
Perifosine
Phase II TKI réfractaire
(± mTOR)
44
5 (11)
NR
12,5 (11,9-19)
Perifosine
Phase II TKI réfractaire
24
2 (8)
NR
19 semaines
RECIST : response evaluation criteria in solid tumors.
Tableau V. Essais cliniques de phase III activés dans les cancers du rein métastatiques résistant
à une thérapeutique ciblée (d’après la revue de B.I. Rini [32]).
Réfractaire au sunitinib
Réfractaire à TKI
Réfractaire à “front-line”
Essai
Patients (n)
Critère principal
Temsirolimus versus sorafénib
480
SSP
Évérolimus ± bévacizumab
700
SG
Axitinib versus sorafénib
540
SSP
au sorafénib a montré un taux de réponse objective
(RECIST) de 18 %, avec une SSP de 5,3 mois (33).
Une étude de phase III NCT00474786 va comparer,
après progression sous sunitinib, le temsirolimus au
sorafénib. Une autre étude de phase III après TKI va
randomiser évérolimus ± bévacizumab (tableau V).
L’“upregulation” de voies alternatives impliquant la
famille FGF, des chémokines (CXC interleukine 8)
ainsi que l’axe Tie-2:Ang-2 pourraient être impliqués
dans l’acquisition de cette résistance.
C’est la raison pour laquelle des inhibiteurs d’angiopoïétine tel l’AMG 386 sont en cours de développement. Les premières données cliniques ont
montré que l’AMG 106 associé au sorafénib donnait
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
59
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du rein
une réponse tumorale chez 5 patients sur 17 (29 %).
Le blocage d’HIF ou d’Akt (perifosine) ouvre de
nouvelles pistes et constitue la base de possibles
combinaisons futures.
Les combinaisons
Devant l’expansion des options
thérapeutiques, comment faire
son choix pour un patient donné ?
Même si les traitements peuvent avoir des bénéfices
similaires, leur tolérance et leurs toxicités peuvent
être très différentes. De plus, la place de la néphrectomie et de la chirurgie des métastases ainsi que
des séquences optimales restent à définir, et de
nombreuses questions se posent…
➤ Quel est le rôle de la néphrectomie de debulking
à l’ère des traitements antiangiogéniques ?
Les essais conduits en France (Carmina) devraient
permettre de le savoir dans les prochaines années,
tout comme les deux études randomisées américaines.
➤ Quand commencer le traitement ?
Chez certains patients avec une tumeur lentement
évolutive, peut-on éventuellement retarder la mise
en route du traitement ?
➤ Concernant les séquences, il n’y a pas de données
prouvant qu’une séquence soit meilleure qu’une
autre.
Les associations
concomitantes
Les associations avec le sunitinib
se heurtent à des problèmes
de tolérance (34-36)
Une étude de phase I associant le sunitinib et le
bévacizumab a montré une dose limitante pour des
doses respectivement de 37,5 mg 4 semaines sur 6
et de 5 mg/kg toutes les 2 semaines.
L’association du sunitib à l’évérolimus (RAD 001)
s’est révélée tout aussi difficile :
➤ avec une administration journalière de RAD001,
les doses au-delà de 2,5 mg de RAD001 et de 37,5 mg
de sunitinib ne sont pas tolérées ;
➤ avec une administration hebdomadaire de
RAD001, la dose maximale tolérée (MTD) est
de 30 mg pour le RAD001 et de 37,5 mg pour le
sunitinib.
60 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
Traitements néo-adjuvants
Résection chirurgicale du cancer rénal
après traitement ciblé
L’exérèse chirurgicale de la tumeur rénale après traitement ciblé est faisable avec une faible morbidité
chez la plupart des patients. Mais des complications
peuvent survenir (16 % de complications périopératoires dans la série de Cleveland [37]).
➤ Cette équipe a rapporté, chez 19 patients présentant une tumeur avancée traités par sunitinib en
néoadjuvant, un taux de réponse de 16 % (3 patients)
et une stabilisation dans 37 % des cas (7 patients) au
niveau de la tumeur primaire (38). Cette réponse a
pu, chez certains, entraîner une réduction tumorale
qui a facilité la résection chirurgicale.
➤ Une autre étude du MD Anderson Cancer Center
(39), concernant 50 patients traités avant chirurgie
pendant 8 semaines par bévacizumab et erlotinib
(n = 23) ou bévacizumab seul (n = 27), a montré
une faisabilité correcte. Il faut signaler néanmoins
des cas de retard à la cicatrisation.
L’étude Carmina vient de débuter en France…
Terrains particuliers.
Sécurité d’emploi et efficacité
des antiangiogéniques
chez les sujets âgés
et en cas d’insuffisance rénale
Le sorafénib chez les patients âgés
Des données à partir d’une analyse en sous-groupe
de l’essai randomisé d’enregistrement Renal Cancer
Global Evaluation Trial sont disponibles : 115 patients
ayant plus de 70 ans, sur un total de 787, ont été
analysés (40). Il n’y avait pas de différence en termes
de médiane de SSP (26,3 semaines versus 23,9 chez
les plus jeunes) et de bénéfice clinique. La tolérance
était acceptable.
Le sorafénib peut être utilisé
en cas d’insuffisance rénale (41)
Deux études concernant l’utilisation des antiangiogéniques ont été rapportées à l’ASCO 2009.
➤ L’étude de Gupta (42) a inclus 51 patients traités
par sunitinib, bévacizumab ou inhibiteur de mTOR.
Dix-neuf (37 %) étaient insuffisants rénaux de grade
DOSSIER THÉMATIQUE
supérieur ou égal à 3 (clairance de la créatinine
[ClCr] ≤ 60 ml/mn).
Comparativement aux patients ayant une fonction
rénale normale, il a été retrouvé une élévation de la
médiane de la tension artérielle, une augmentation
de l’incidence des rashs cutanés et des interruptions
de traitement sous inhibiteurs de mTOR. Il n’est pas
apparu de différences majeures en termes d’anomalies des profils cardiaques, thyroïdiens, rénaux,
lipidiques et glycémiques. Aucun impact sur l’efficacité du traitement n’était notable.
● L’étude de Josephs (43) a concerné 21 patients
ayant une insuffisance rénale sévère (n = 12), terminale (ClCr < 30 ml/mn), ou dialysés (n = 9). L’état
de la fonction rénale n’a pas semblé avoir d’impact
sur la SSP. Le profil de tolérance du sunitinib était
acceptable.
Formes rares
Carcinome sarcomatoïde métastatique
Quelle est la place des antiangiogéniques ? Dans
une étude rétrospective regroupant 43 patients
(44) traités par sunitinib (49 %), sorafénib (29 %)
ou bévacizumab (19 %), le taux de réponse a été
de 19 % (8 patients), avec 49 % de stabilisations
(21 patients). Les médianes de SSP et de SG ont été
respectivement de 5,3 mois et de 11,8 mois.
L’association gemcitabine-adriamycine s’est
révélée décevante dans une étude de l’ECOG 8802
(39 patients), avec un taux de réponse de 16 %, et
une SSP à 3,6 mois (45).
Tumeurs papillaires
Ces tumeurs font l’objet en France d’un essai par
sunitinib.
L’AMG 102, un anticorps monoclonal anti-MET en
cours de développement, pourrait être particulièrement intéressant dans les tumeurs papillaires de
type 1.
PNET
La plupart des patients sont jeunes, avec un âge
médian de 28 ans (4 à 69 ans) et une légère prédominance masculine (RR = 1,5) [46]. L’immunohistochimie et les études moléculaires jouent un rôle
clé pour établir le diagnostic, avec une positivité du
CD99 et, dans les 2 tiers des cas, une positivité de
Fli-1 qui détecte l’expression de la protéine chimérique EWS/FLI1. Ces PNET sont pratiquement toutes
associées à 1 des 5 translocations distinctes décrites.
Ces translocations peuvent être révélées par analyse
cytologique conventionnelle. Le traitement fait appel
à la chirurgie (doxorubicine, vincristine, cyclophosphamide alterné avec ifosfamide, étoposide). La
survie sans récidive en cas de maladie localisée va de
60 % à 70 %. Le pronostic des formes métastatiques
est mauvais, avec un taux de survie de 20 %.
■
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Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur www.edimark.fr
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