La contraception moderne

La contraception moderne
Pascale Jadoul
Service de gynécologie
Cliniques Universitaires St Luc
Luxembourg, le 24 septembre 2011
Histoire de la contraception moderne
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1880
1928 1962 1955‐1960 1961 1965
1972‐1983
1974
1982
1988
1999
2001
2002
2009
2009
2011
Préservatifs en latex
Anneaux de Grafenberg
Stérilet en polyéthylène
Première pilule oestro‐progestative (150 mg mestranol) (Enovid)
50 µg Ethinyloestradiol (EE2) (Anovlar)
Progestatif injectable
Progestatif implant
30 µg EE2
Contraception oestroprogestative du lendemain (Yuzpe)
20 µg EE2
Contraception d’urgence Lévonorgestrel
Anneau vaginal
Patchs
Valérate d’oestradiol (+ dienogest)
Contraception d’urgence Ulipristal
Oestradiol (+ acétate de nomégestrol)
Choix de la contraception
• Efficacité des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires
• Confort (autres bénéfices,
facilité de la prise)
• Prix
Choix de la contraception
• Efficacité des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires
• Confort (autres bénéfices,
facilité de la prise)
• Prix
Efficacité des contraceptifs
Choix de la contraception
• Efficacité des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires
• Confort (autres bénéfices,
facilité de la prise)
• Prix
Contre‐indications des oestro‐
progestatifs (oraux, transcutanés, vaginaux)
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Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients
Accidents thromboemboliques artériels (en cours ou antécédents)
Accidents thromboemboliques veineux (en cours ou antécédents)
Prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles
Maladie cérébro‐vasculaire ou coronarienne
Hypertension artérielle non contrôlée
Troubles du rythme thrombogènes
Diabète compliqué de micro‐ ou macroangiopathie
Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu’au retour de la normale de la fonction hépatique
Antécédent de cancer du sein
Porphyries
Migraines avec symptômes neurologiques focaux
Hyperlipidémie avérée
Cholecystopathie aigue, antécédent de cholestase sous oestro‐progestatifs
Immobilisation, chirurgie majeure
Hémorragies génitales non diagnostiquées
Macroadénome hypophysaire
Allaitement maternel, postpartum < 21 jours
Tabac > 35 ans
Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses des oestro‐progestatifs
•
Diminution de l’efficacité des OP
– Anticonvulsivants: Phénobarbital, phénytoine, Carbamazépine, Topiramate
(pas pour Acide Valproïque)
–
–
–
–
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Augmentation de l’activité et de la toxicité de
–
–
–
–
–
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Griséofulvine
Rifampicine
Certains anti‐rétroviraux
Millepertuis
Metformine
Sulfamidés hypoglycémiants
Ciclosporine
Flunarizine
Insuline
Diminution de l’activité de la lamotrigine
Contre‐indications des progestatifs seuls
• Accident thromboembolique veineux EVOLUTIF (sauf si sous anti‐coagulants)
• Cancer du sein
• Hépatopathie active
• Adénome hépatique
• Inducteurs enzymatiques
Les facteurs de risque cardiovasculaires veineux et artériels ne constituent pas une contre‐indication!
(âge, tabagisme, HTA, coagulopathie, …)
Contre‐indications des stérilets Postpartum Æ 28 jours
Infection génitale haute / IST
Tbc génito‐urinaire avérée
Suite immédiate d’un avortement septique
Saignement inexpliqué
Pathologie utérine congénitale (septum, unicorne, …)
Pathologie utérine acquise (fibrome sousmuqueux, synéchie, polype)
• Coagulopathie, traitements anti‐coagulants (relatif)
• Valvulopathie à risque d’endocardite (relatif)
• Cancer du sein (Mirena)
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•
• ! La nulliparité n’est pas une contre‐indication
– Même si risque augmenté d’expulsion
– Même si comportement à risque plus fréquent
Choix de la contraception
• Efficacité des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires
• Confort (autres bénéfices,
facilité de la prise)
• Prix
Effets secondaires des oestro‐
progestatifs
• Risque thrombotique artériel et veineux
• Risques métaboliques
– Prise de poids?
– Effets sur tension artérielle, lipidogramme, métabolisme glucidique
• Risque néoplasique
• Spotting – aménorrhée
• Céphalées
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Mortalité cardiovasculaire imputable à une contraception oestro‐progestative
•
•
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•
0,06/100000 femmes non‐fumeuses de moins de 35 ans
3/100000 femmes non‐fumeuses de plus de 35 ans
1,73/100000 femmes fumeuses de moins de 35 ans
19,4/100000 femmes fumeuses de plus de 35 ans
Risque thrombotique veineux lié à une contraception oestro‐progestative
•
•
sans pilule TVP 5‐10/100 000 femmes / an
avec pilule: x 4‐5
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Influence des taux d’éthinyloestradiol
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Influence des progestatifs
Progestogens
C‐21 progestogens
Pregnanes
C‐19 nortestosterone
Estranes
Spirolactone
Gonanes
• Drospirénone
• MPA
• Nomégestrol acétate
• Cyprotérone acétate
• Trimégestone
• Norethindrone
• Norethistérone
• Lynestrenol
• Dienogest
• Lévonorgestrel
• Norgestimate
• Désogestrel
• Gestodène
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Oestrogé
nique
Anti‐
oestrogé
nique
Androgénique
Anti‐
androgénique
Anti‐
minéralocorti
coïde
Glucocorticoï
de
Progestérone
‐
+
‐
+/‐
+
+
Noréthistérone
+
+
+
‐
‐
‐
Lévonorgestrel
‐
+
+
‐
‐
‐
Désogestrel
‐
+
(+)
‐
‐
‐
Gestodène
‐
+
(+)
‐
+
+
Norgestimate
‐
+
(+)
‐
‐
‐
Acétate de cyprotérone
‐
+
‐
++
‐
+
Drospirénone
‐
+
‐
+
+
‐
Dienogest
‐
‐
‐
+
‐
‐
Acétate de nomegestrol
MPA
‐
+
‐
+/‐
‐
‐
‐
+
+
‐
‐
+
Progestatif
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Risque thrombotique artériel et veineux des oestro‐progestatifs
Risques métaboliques des oestro‐
progestatifs
Risques métaboliques des oestro‐
progestatifs
• HTA chez 1‐2 % des utilisatrices d’oestro‐progestatifs
– Augmentation de la synthèse d’angiotensinogène
– Stimulation du système rénine‐AT‐aldostérone
– Rétention hydrosodée
• Prise de poids?
NON Cochrane review 2008 (Gallo)
Risques néoplasiques des oestro‐
progestatifs
• Diminution des risques de néoplasie ovarienne, endométriale et colique
• Majoration des risques de néoplasie cervicale
• RR 1,1 pour < 5 ans de contraception
• RR 1,6 pour 5‐9 de contraception
• RR 2,2 pour 10 ans ou plus de contraception
• Néoplasie mammaire?
Risques néoplasiques des oestro‐
progestatifs
Risques néoplasiques des oestro‐
progestatifs
Autres effets secondaires potentiels des oestro‐progestatifs
• Spotting
• Surtout en début de traitement
• Exclure autre cause
• Augmenter dose d’œstrogène
•
•
•
•
Aménorrhée
Mastodynies
Céphalées
Trouble de libido
Effets secondaires des progestatifs
• Minipilule (Cerazette) et implant sous‐cutané (Implanon) (désogestrel)
Affandi 1998
‐
< blocage pic LH mais persistence sécrétion basale de FSH et LH Æ maturation folliculaire
Effets secondaires androgéniques: +
prise de poids: 1.5‐2%
acné: amélioration 59% ‐ apparition de novo 14% ‐ agravation 10% Pas de contre‐indications cardiovasculaires Facilité de l’implant : 1x / 3 ans
Effets secondaires des progestatifs
• Progestatif intra‐musculaire (Dépo‐provera) (acétate de médroxyprogestérone)
‐
modifications métaboliques lipidiques et glucidiques
ostéopénie
retour retardé à la fertilité
+ facilité: injection intra‐musculaire 1x / 3 mois
aménorrhée fréquente
Effets secondaires des stérilets
•
Grossesse intra‐utérine:
<1/100 femmes/an
Æ retrait car risques obstétricaux
•
Grossesse extra‐utérine: 0,02/100 femmes/an
(sans contraception : 0,3 ‐ 0,5/100 femmes/an)
•
Expulsion: •
Perforation: 0 – 2,3/1000 insertions
•
Infections: •
Méno‐métrorragies avec DIU aux cuivre
0,4 – 7,1 / 100 femmes/an (surtout 3 premiers mois)
0,2 – 2,5/100 femmes/an
surtout 3 premières semaines
Effets secondaires des stérilisations
• ‘Ligature’ tubaire (clips, anneaux, …)
• Irréversibilité
• Risques chirurgicaux (surtout si antécédents abdominaux)
• Absence des effets bénéfiques des OP (périménopause!)
• Stérilisation transhystéroscopique (Essure)
• Echec 2‐12%
• Nécessité d’une imagerie de contrôle
• Délai de 3 mois
• Irréversibilité
• Courbe d’apprentissage • Peu de grossesses décrites (risques obstétricaux?)
• Infection (0,2 %) – perforation (0,5 – 3%)
• Absence des effets bénéfiques des OP
• Vasectomie
• Délai jusqu’à 6‐7 mois
• Echec 0,5‐2%
• Si chirurgie de reperméabilisation ou FIV: diminution de qualité du sperme possible
Choix de la contraception
• Efficacité des différentes méthodes
• Contre‐indications des différentes méthodes
• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure COMPLIANCE
• Absence d’effets secondaires
• Confort (autres bénéfices,
facilité de la prise)
• Prix
Confort
• Absence d’effets secondaires
• Contrôle du cycle (régularité, intensité des règles)
• Aménorrhée
50‐70% des femmes souhaitent espacement des règles
10‐40% sont favorables à l’aménorrhée •
•
•
•
Effet sur dysménorrhée
Effet sur acné et pilosité
Effet sur syndrome prémenstruel
Facilité de la prise
(Glasier 2003)
Amélioration du confort
• Modification du progestatif des OP
• Facilitation de la prise – mode d’administration
– Anneau vaginal
– Patch
• Formule 24/4 – 84/7 (plutôt que 21/7)
• Prise en continu – grands conditionnements (13x21) Æ prix
• Modification des oestrogènes (oestrogènes naturels)
Confort‐effet du progestatif
• Théorie
Oestrogé
nique
Anti‐
oestrogé
nique
Androgénique
Anti‐
androgénique
Anti‐
minéralocorti
coïde
Glucocorticoï
de
Progestérone
‐
+
‐
+/‐
+
+
Noréthistérone
+
+
+
‐
‐
‐
Lévonorgestrel
‐
+
+
‐
‐
‐
Désogestrel
‐
+
+
‐
‐
‐
Gestodène
‐
+
+
‐
+
+
Norgestimate
‐
+
+
‐
‐
‐
Acétate de cyprotérone
‐
+
‐
++
‐
+
Drospirénone
‐
+
‐
+
+
‐
+/‐
+/‐
‐
+
‐
‐
‐
+
‐
+/‐
‐
‐
‐
+
+
‐
‐
+
Progestatif
Dienogest
Acétate de nomegestrol
MPA
Confort – prise mensuelle ou hebdomadaire
Anneau vaginal
• 15 µg EE2 –étonogestrel
• 21 jours (28 jours)
• T° ambiante pdt 4 mois
• Peu de spotting
Patch transdermique
• 20 µg EE2‐norelgestromine
• 7 jours (9 jours)
• ! Si > 90 kg
• Décollement < 5%
Confort – régime 28j
‐ Améliore la compliance
‐ Améliore l’efficacité contraceptive
‐ Améliore le syndrome prémenstruel
Régime 28 jours
Femmes (%)
Y
a
s
m
i
n
e
ll
e
Pause
4 jours
Pas/peu d'activité
Pause
7 jours
FLS actif
Pause
10 jours
Ovulation/LUF
50
46
Temps de demi‐vie (h)
45
42
40
40
37
35
30
24
25
20
21
20
16
15
11
10
5
5
0
Norethisterone
Dienogest
Norgestimate
Gestodene
Desogestrel Levonorgestrel Chlormadinone Drospirenone
acetate
Cyproterone
acetate
Nomegestrol
acetate
Confort – prise étendue ou continue des OP
Objectifs
• Améliorer l’efficacité
(meilleure suppression axe hypothalamo‐hypophysaire, atrophie endométriale)
• Convenance personnelle (aménorrhée)
• Traitement de dysménorrhée, syndrome prémenstruel, endométriose, ménorragies
Confort – prise continue des OP
Etudes
• Cochrane 2010 Continuous or extended cycle versus cyclic use (28j!) of combined hormonal contraceptives for contraception (Review)
• 8 RCT
• conclusions: 9Satisfaction semblable
9Discontinuation semblable
9Efficacité semblable
9Moins d’effets secondaires dans groupe ‘continu’
9Moins de saignements type ‘règles’ mais plus de spotting dans groupe ‘continu’
! Rien sur risque métabolique et néoplasique
Confort – prise continue des OP
Risque métabolique?
• quelques études comparatives
•Rad 2011 (EE2 20µg‐LNG 90µg/100µg continu versus 21j – 1 an)
•Machado 2010 (EE2 30µg‐drospirénone continu versus 21j – 168 jours)
•Wiegratz 2011 (EE2 30µg‐dienogest 2mg 21j versus 84 – 1 an)
•Machado 2004 (EE2 30µg‐gestodène 75µg continu versus 21j – 24 semaines)
‘Confort’‐ oestrogènes naturels
• Rationel
– EE2 est biologiquement 100 X plus puissant que le 17‐βoestradiol
• 500 x plus puissant sur la concentration d’angiotensinogène
• 600 x plus puissant sur la concentration de SHBG
• Æ effets métaboliques augmentés
• Objectif
– Améliorer la tolérance métabolique et vasculaire
EE
EE
Tchaikowski SN & Rosing J. Mechanisms
of estrogen-induced venous
thromboembolism. Thromb Res
2010;126:5-11
Oestrogènes naturels
Angiotensine I
+ Estrogènes
Angiotensinogène
Rénine
‐ Augmentation du volume plasmatique
‐ Augmentation de la tension artérielle
‐ Symptômes liés à la rétention hydrique
(oedème, prise de poids, céphalées)
Na+/ rétention H2O
K+ elimination
Aldostérone
Angiotensine II
Oestrogènes naturels
• Qlaira
Valérianate d’oestradiol 2mg (équivaut métaboliquement à 10 µg d’EE2) + dienogest
• Zoely
Commercialisation début 2012
Estradiol 2mg + acétate de nomégestrol
Oestrogènes naturels
• Qlaira
– Bénéfices
•
•
•
•
•
Diminution du flux menstruel (!)
Diminution des céphalées(?)(diminution rétention hydrosodée)
Effet positif sur libido (?) (pas d’augmentation de SHBG)
Effet anti‐androgénique périphérique > drospirénone
Effets métaboliques diminués restent à être démontrés
– Hémostase: deux études limitées (comparaison EE2‐LNG)
– Lipides
– Tension artérielle
Absence de saignements de privation
*
Oestrogènes naturels
• Zoely
Gaussem P et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17beta-estradiol, compared with
those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double blind, randomised study. Thromb Haemost 2011;105:3
Oestrogènes naturels
• Zoely
Risque thrombotique?
Augmentation de la SHBG comparable à celle remarquée sous 20µg EE2 et 100 µg de lévonorgestrel
Oestrogènes naturels
• Zoely
Risque cardiovasculaire?
Ågren U et al. Effects of a unique, monophasic combined oral
contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-estradiol on
haemostatis, lipids, and carbohydrate metabolism. Europ J Contracept
Reprod Healthcare (in press)
Comparaison Zoely – EE2 / lévonorgestrel
• Cholestérol total : NS
• Augmenation HDL cholestérol: p<0,001 en faveur de Zoely
• Effet plus favorable sur LDL cholestérol pour Zoely p=0,046
Zoely®
DRSP / EE 30 µg
LNG / EE 30 µg
(6-13 cycles)
(13 cycles)
(6 cycles)
n
Mean (SD)
n
Mean (SD)
n
Mean (SD)
syst. BP (mmHg)
3,103
- 0.1 (11.2)
1,013
- 0.1 (11.5)
57
+ 4.5 (12.1)
diast. BP (mmHg)
3,102
0.0
1,013
0.3 (8.7)
57
+ 2.5 (8.8)
Pour la majorité des sujets il n’y a pas de différence cliniquement significative de la tension artérielle
Confort
Avantages
Inconvénients
OP per os cyclique
Effets sur régularité et intensité
règles, dysménorrhée, acné, syndrome prémenstruel
ES prise quotidienne
OP continu
des OP + facilité, aménorrhée
ES des OP + spotting
OP patch
idem OP per os + facilité prise
ES des OP
OP anneau
idem OP per os + facilité prise
ES des OP
P per os
aménorrhée possible, peu de contre‐indications
prise quotidienne, spotting
P implant
idem P per os + facilité de la prise
idem P per os
P intramusculaire
aménorrhée + facilité de la prise
prise de poids, acné, peau grasse, retour retardé de fertilité
Stérilet au cuivre
facilité, absence d’effets métaboliques
risque infectieux, complication de l’insertion, ménorragies
Stérilet à la progestérone
facilité, peu d’effets métaboliques, diminution règles
spotting, rares effets systémiques
Stérilisation par laparoscopie
facilité
irréversibilité, risque chirurgic al, absence de bénéfice sur cycle
Stérilisation par hystéroscopie
facilité
Irréversibilité, absence de bénéfice sur cycle
Contraception du lendemain
Acétate d’ulipristal (SPRM)
‐ Inhibe ou retarde l’ovulation
‐ Rend l’endomètre impropre à la nidation
Contraception du lendemain
Contraception du futur
– Améliorer l’efficacité/compliance
– Diminuer les risques métaboliques
– Diminuer les effets secondaires
Contraception du futur
– Pills/Plus
• Fer dans pilules placebo
• Pilule + acide folique
• Pilule + DHEA
– Nouveau progestatifs (diénogest, trimégestone)
Contraception du futur
• Contraceptifs oraux sans oestrogènes
– Acétate de nomégestrol 5mg (Lutényl, Nogest)
– SPRM (modulateur sélectif du récepteur de la progestérone)
• Mifépristone (RU486)
• Acétate d’ulipristal (sécurité endométriale?)
Contraception du futur
• Contraceptifs injectables
– EP injectable mensuel
– P injectable trimestriel (Dépoprovera auto‐injectable, moins dosé)
• Implants contraceptifs aux progestatifs
– Jadelle (deux capsules, 5 ans)
– Uniplant (une capsule, 1 an, acétate de nomegestrol)
– Implant à la nestorone
Contraception du futur
• DIU aux progestatifs
– ‘Mirena’ de dimension réduite
– Fibroplant‐LNG, (lévonorgestrel, système d’ancrage dans le myomètre)
• DIU au Danazol
• DIU au SPRM
Contraception du futur
• Patchs et anneaux vaginaux
–
–
–
–
–
Patch au gestodène/EE2
Patch lévonorgestrel/EE2
Patch à la nestorone, norgestimate
Anneau vaginal libérant un progestatif seul
Anneau vaginal avec autres associations oestro‐progestatives
Contraception du futur
• Contraception masculine
– But: oligospermie < 3. 10 6/ ml
– Difficultés: délai d’action (74 jours) et délai de réversibilité (3 mois)
effets secondaires des androgènes et progestatifs
– Etudes principalement sur associations androgènes‐progestatifs
Contraception du futur
•
•
•
•
Immuno‐contraception (anti‐HCG)
Cible meiotique
Cible ovocytaire
Cible endométriale
Antécédents personnels?
Antécédents de contraception?
‐ Effets secondaires?
‐ Cause d’interruption ?
Anamnèse familiale?
Plaintes gynécologiques?
‐ Régularités des cycles
‐ Dysménorrhée, acné, ménorragies, syndrome prémenstruel, ….
Desiderata?
Budget?