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Société Française de Rhumatologie
Les Publications sélectionnées
Revue du Rhumatisme 72 (2005) 182 - 185
Biological markers for osteoarthritis: an update*
Mots-clés : Arthrite ; Ostéocalcine ; Chondroprotection ; COMP
Keywords: Osteoarthritis; Osteocalcin; Chondroprotection; COMP
L’intérêt du dosage des marqueurs au cours de l’arthrose est triple :
faire le diagnostic précoce de l’arthrose à un stade préradiologique ;
établir un pronostic en ce qui concerne l’aggravation anatomique ;
suivre des thérapeutiques à visée chondroprotectrice [1].
1. Limites et contraintes
En théorie et s’agissant d’une maladie impliquant l’os souschondral, la membrane synoviale et le cartilage, on peut disposer de
marqueurs issus de protéines résidentes dans l’un de ces trois tissus.
La spécificité tissulaire est une condition essentielle en qualité d’outil diagnostique. L’étude des marqueurs de l’os souschondral
semble d’une rentabilité médiocre en raison d’interférences avec le métabolisme osseux général : il en est ainsi des cross links du
collagène et des marqueurs du renouvellement du collagène de type 1 (Tableau 1). D’autres marqueurs qui semblaient refléter
spécifiquement le métabolisme de la membrane synoviale (acide hyaluronique et la protéineYLK- 40) ou du cartilage oligomérique
protéine (COMP) se sont avérés manquer de spécificité tissulaire. La protéineYLK-40 est présente dans le cartilage mais aussi dans la
membrane synoviale et dans d’autres tissus, la COMP est présente dans le cartilage mais aussi dans la membrane synoviale, les
ligaments et les tendons [1–4]. De même le kératane sulfate protéoglycane qui est présent sur les protéoglycanes (PGs) du cartilage
et dont le taux sanguin refléterait plutôt la dégradation de ceux-ci, est également présent dans les PGs du disque [2,3]. D’autres
marqueurs sont en devenir comme la forme glycosylée de la pyridinoline (Glc-Gal-PYD) qui serait un marqueur assez spécifique de la
membrane synoviale [2].
On peut espérer en dosant dans le sang ou dans les urines un marqueur provenant soit du cartilage soit de la membrane synoviale
avoir un reflet indirect des changements survenant dans une articulation pathologique. L’interprétation d’un tel dosage comme reflet
du métabolisme d’une seule articulation doit cependant être prudente, même si la présence de la dite molécule témoigne
directement du processus pathologique. Il est important de ne pas perdre de vue que les dosages dans le sérum et ou dans les
urines reflètent habituellement un désordre systémique et pas nécessairement des différences survenues au sein d’une articulation.
De plus, les discopathies rachidiennes sont rarement prises en compte dans lesétudes des marqueurs sur l’arthrose des membres et
constituent potentiellement un facteur confondant non négligeable. Or, il a été montré au cours de l’arthrose qu’il existait des
désordres systémiques notamment dans le métabolisme osseux très à distance des lésions articulaires siège d’une arthrose [5]. En
outre un terrain génétique favorisant (par exemple des anomalies du gène du procollagène de type 2 qui sont associées à des
arthroses précoces) peut en théorie entraîner des modifications diffuses du métabolisme du cartilage sur l’ensemble des articulations
et entraîner des modifications systémiques de certains marqueurs [6]. Or, toutes les anomalies génétiques liées à l’arthrose ne sont
pas encore identifiées. Pouvoir disposer de façon contemporaine d’un dosage sérique et d’un dosage dans le liquide synovial apparaît
d’un intérêt majeur pour faire idéalement la part entre une participation (bruit de fond) systémique intervenant au cours de la
maladie arthrosique et l’arthrose localisée sur une articulation [7].
Tableau 1
Les différents marqueurs biologiques
Synthèse
Os
Cartilage
Synoviale
Dégradation
N et C propeptides du collagène de type 1
Ostéocalcine
Phosphatase alcaline
Pyridinoline(PYD)
Déoxypyridinoline (DPYD)
C et N télopeptides du collagène de
type 1 (NTX-I et CTX-I)
Bone sialoprotein
Phosphatase acide tartrate résistante
PYD
N et C propeptides du collagène de type 2 (PII CP soit de
type IIA forme immature soit de type II B forme mature)
Chondroïtine sulfate (épitopes 846, 3B3, 7D4)
YLK 40
Cartilage derived retinoic protein
C télopeptide du collagène de type 2
(CTX-II)
Alpha chaînes du collagène fragmenté
au 3/4-1/4 de la molécule
(C2C)
Fragments de la protéine porteuse de
l’agrécane
Kératan sulfate (épitopes 5D4, ANP9)
COMP
N propetide du collagène de type 3
Hyaluronane
YLK-40
COMP
MMP 1, 2, 3, 9
TIMP 1, 2
PYD
CTX-I, NTX-I
Glucosyl
galactosyl
(Glc-Gal-PYD)
pyridinoline
Inflammation
CRP ultrasensible
Il a été montré récemment qu’un certain nombre de covariables influençait le taux circulant de ces marqueurs. Par exemple le taux
de COMP varie avec l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), l’ethnie (plus élevé dans la race noire) [8], mais aussi en
fonction des comorbidités : élévation en cas de diabète ou de goutte [9]. Le taux de CTX-II urinaire varie avec l’âge, avec l’indice de
masse corporelle (plus élevé chez les femmes avec un IMC > 25), et avec le statut hormonal (plus élevé chez la femme après la
ménopause
et diminuant sous traitement substitutif de celle-ci) [10]. Cependant ces variations ne semblent pas affecter les corrélations entre le
taux sérique de ce marqueur et le degré d’atteinte radiologique de la gonarthrose [9].
Il faut également tenir compte de la grande variabilité interindividuelle du taux des marqueurs et de l’intervalle qui sépare deux
mesures [11]. Concernant ce dernier point, un problème majeur chez l’homme est la grande variabilité dans le temps de l’évolution
structurale et par conséquent un dosage à temps x de la maladie peut difficilement prédire une évolution de la dégradation du
cartilage qui se fait sur plusieurs années et de façon non linéaire. Dans cette optique, l’intérêt des marqueurs pourrait être surtout
celui de dépister des formes à potentiel rapidement évolutif. Enfin Otterness a bien souligné certaines contraintes méthodologiques
comme que le calcul du nombre de patients à inclure dans les études prospectives qui est directement fonction d’une valeur seuil
significative du marqueur [12].
2. Études récentes sur le CTX-II
Ces limites énoncées, des données intéressantes ont été recueillies dans des études récentes. Les premières concernent
indubitablement l’étude de marqueurs reflétant le renouvellement du réseau des collagènes de type 2 au cours de l’arthrose. Le
collagène de type 2 est la protéine la plus abondante dans le cartilage dont le renouvellement est quasi nul dans un cartilage adulte
normal. En revanche, il existe une dégradation et une synthèse en retour du collagène de type 2 qui sont augmentées au cours des
arthropathies post-traumatiques et au cours de l’arthrose débutante [13].
On peut doser dans les urines mais aussi dans le liquide synovial par une méthode immunoenzymatique la fraction C-terminale
coupée par les métalloprotéases : le CTX-II. Le CTX-II est spécifique du collagène mature déjà organisé en fibrilles et donc son taux
ne reflète pas la dégradation d’un collagène néosynthétisé.
L’étude de son taux synovial est donc particulièrement pertinente car il est le reflet direct du métabolisme du cartilage. Il a été ainsi
montré que le taux synovial du CTX-IIétait augmenté dans les arthropathies traumatiques du genou (avec un taux qui reste élevé 4
ans après le traumatisme), dans les gonarthroses avec lésions radiographiques avérées mais aussi dans les arthroses débutantes au
stade préradiologique (le taux est multiplié par trois par rapport à une population témoin) [14]. L’élévation de CTX-II synovial
pourrait
être un marqueur ultraprécoce de la dégradation du cartilage et donc de l’arthrose [14].
Dans la coxarthrose il existe une élévation significative par rapport aux témoins du CTX-II (urinaire), notamment dans les formes
ayant une évolution rapide [15]. Les résultats de l’étude ECHODIAH (503 coxarthroses traitées soit par diacérhéine soit par un
placebo et suivies pendant trois ans, dont 333 ont bénéficié d’un dosage) confirment la valeur prédictive du dosage initial du CTX-II
urinaire sur la progression de la maladie définie par un pincement de l’interligne de plus de 0,5 mm en trois ans ou la mise en place
d’une prothèse totale de la hanche [16]. Malheureusement partie de ces patients étaient traités et donc le facteur chondroprotecteur
potentiel n’est pas pris en compte dans l’analyse des résultats actuellement disponibles.
Dans la gonarthrose le taux de CTX-II urinaire est élevé (multiplié par 2 par rapport aux contrôles) mais la corrélation avec le degré
initial du pincement de l’interligne est retrouvée significative dans une première étude mais faible et non significative dans une
seconde menée par la même équipe [17,18]. En revanche, il existe une corrélation positive entre le Z score du taux de CTX-II
(défini par la déviation standard (DS) par rapport à un taux moyen) et l’évolution du pincement de l’interligne à un an [18].
L’étude du taux de CTX-II dans les urines apparaît prometteuse pour le suivi évolutif de la gonarthrose, bien qu’une étude récente
dans la gonarthrose montre que ce taux peut diminuer sous traitement (risédronate de 5 à 15 mg par jour) sans être pour autant
associé à une variation significative du pincement de l’interligne [19], témoignant probablement d’un manque de spécificité absolue
du dosage pour le collagène de type 2.
On dispose d’outils permettant de doser le collagène néosynthétisé et non inclus dans le réseau des fibres de collagène : le
propeptide du collagène de type 2 ou PII CP (20). Il existe une augmentation du taux synovial de PIICP au cours des arthropathies
post-traumatiques avec une bonne corrélation avec le degré de l’atteinte macroscopique du cartilage (quantifiée par arthroscopie)
[21,22]. Une étude récente dans la gonarthrose fémorotibiale interne montre que le taux initial synovial de PIICP pourrait revêtir un
intérêt pronostic. Il existe en effet une corrélation (en analyse multivariée) entre le taux synovial de PIICP et l’évolution du
pincement de l’interligne après quatre ans de suivi : très élevé au départ, il constitue une facteur péjoratif de l’évolution
radiologique [23].
Surtout l’étude prospective de Garnero et al. montre que la combinaison d’un taux élevé de CTX-II urinaire et d’un taux sérique bas
du propeptide du collagène de type IIA (collagène immature réexprimé au cours de l’arthrose et normalement absent d’un cartilage
adulte normal où il n’existe que la forme mature du collagène : le collagène de type IIB) avait dans le suivi de la gonarthrose à un
an une valeur prédictive bien plus importante que la valeur d’un de ces deux marqueurs pris isolément [18]. Pour des valeurs de Z
score inférieur à 1 DS pour le PIICP et supérieur à 2 DS pour le CTX-II le risque relatif de progression radiologique (défini par un
pincement supérieur à 0,5 mm sur une année) est respectivement de 2,9 (0,7–11) pour le PIICP, 2,7 (0,7–9) pour un taux élevé de
CTX-II et de 5,3 (1,1–26) en ce qui concerne la combinaison des deux marqueurs [18].
3. Autres marqueurs
Le cartilage oligomeric protein (COMP) avait montré son intérêt dans la gonarthrose suivi à quatre ans [3]. Le suivi à cinq ans de 100
patients de cette cohorte confirme la valeur prédictive du taux initial de COMP dont le taux est plus élevé chez les progresseurs
(définis par une progression de plus de 2 mm sur la radiographie ou la mise en place d’une prothèse totale du genou) [24]. De
même le dosage de COMP pourrait revêtir un intérêt précoce, à un stade précédent une authentique arthrose radiologique. Ainsi
dans des familles avec présence d’une mutation identifiée du gène du procollagène de type 2, il a été mis en évidence une élévation
du taux de COMP chez les porteurs de la mutation à un stade préradiologique comparativement aux germains qui ne sont pas
porteurs de la mutation [6].
Une étude ancillaire tirée de l’étude de chondroprotection par traitement avec de la glucosamine sulfate randomisée contre placebo
sur trois ans, (110 patients par groupe), montre que les taux initiaux de différents marqueurs KS, pyridinoline et déoxypyridinoline
dans les urines, acide hyaluronique, COMP, et ostéocalcine dans le sang ne sont pas corrélés avec l’épaisseur du cartilage et n’ont
aucune valeur prédictive de l’évolution radiologique à trois ans [25]. Seules l’augmentation du taux sérique d’ostéocalcine et la
diminution du
taux d’acide hyaluronique au cours de la première année de suivi revêtent une valeur prédictive de l’évolution radiologiqueà trois ans
[24]. Cette étude est intéressante car elle indique que plus qu’une valeur à temps « T » d’un marqueur ce qui importerait c’est la
variation dans le temps de ce marqueur [25].
Une étude précédente avait montré l’intérêt prédictif du dosage ultrasensible de la C-réactive protéine dans la gonarthrose et dans la
coxarthose rapidement destructrice [3]. L’étude longitudinale sur deux ans de la cohorte du Michigan (1052 femmes âgées de 42 à
52 ans) montre que le taux de la CRP est augmenté dans la gonarthrose en fonction du stade radiologique, du caractère uni- ou
bilatéral de l’atteinte, mais aussi fait plus intéressant son taux initial est plus élevé chez des patients sans arthrose au départ mais
qui vont dans les deux ans développer la maladie [26].
4. Conclusion
Le dosage de marqueurs témoins de la dégradation du collagène de type 2, notamment celui du CTX-II, s’avère très prometteur à la
fois dans la gonarthrose et dans la coxarthrose mais il ne fait pas parti encore de la pratique quotidienne. De plus, il reste à
démontrer sa pertinence clinique notamment sa sensibilité au changement sous l’effet de traitements dits chondroprotecteurs.
Surtout il apparaît que l’étude combinée de marqueurs témoins à la fois de la destruction des molécules résidentes et de leur
synthèse de novo reflet de la tentative de réparation est en terme prédictif de l’évolution radiologique plus pertinente que le dosage
de ces marqueurs pris isolément. C’est la combinaison de ces dosages qui apparaît comme la piste la plus encourageante pour les
travaux à venir.
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Xavier Chevalier *
Service de rhumatologie,
hôpital Henri-Mondor,
51, avenue du Mal-de-Lattre-de-Tassigny,
94010 Créteil, France
Adresse
e-mail : [email protected] (X. Chevalier).
Thierry Conrozier
Service de rhumatologie, hôpital Lyon Sud,
Pierre-Bénite, France
Reçu le 26 février 2004 ; accepté le 13 mai 2004
Disponible sur internet le 23 juillet 2004
* Auteur correspondant.
© SFR - Éditorial/RevueduRhumatisme72(2005)182–185