Perspectives thérapeutiques dans l`arthrose

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DOSSIER ARTHROSE
www.smr.ma
Perspectives thérapeutiques dans l’arthrose
Therapeutic perspectives in osteoarthritis
Samy Slimani1, Khalid Testas2, Hachemi Makhloufi1, Aicha Ladjouze-Rezig3
1 Département de Médecine, Université Hadj Lakhdar, Batna - Algérie.
2 Service de Médecine, Etablissement Publique Hospitalier, Khroub - Algérie.
3 Service de Rhumatologie, Etablissement Hospitalier Spécialisé - Appareil Locomoteur, Alger - Algérie.
Rev Mar Rhum 2012; 22: 46-51
Résumé
Abstract
L’arthrose, rhumatisme le plus fréquent, souffre
encore d’une discordance entre l’importance
de la maladie en termes de prévalence et de
handicap engendré et le peu de moyens et
l’absence de traitement curatif, ou à défaut,
d’un traitement de fond capable de stabiliser
la maladie, à l’instar des rhumatismes
inflammatoires pour lesquels nous disposons
actuellement de thérapeutiques efficaces.
Plusieurs molécules ont été testées ou sont en
cours d’expérimentation, ayant comme cible
tantôt les cytokines pro-inflammatoires, tantôt
d’autres structures moléculaires ou cellulaires
(ostéoblastes, ostéoclastes, cyclo-oxygénase,
métalloprotéases…) avec des résultats parfois
encourageants mais assez souvent offrant une
balance bénéfice/risque limite.
Enfin, une autre piste semble très
prometteuse et mérite attention, celle
du traitement par l’injection de cellules
souches mésenchymateuses, mais dont la
généralisation à grande échelle - si l’efficacité
et la bonne tolérance se confirment - ne pourra
se concrétiser qu’à moyen voire à long terme.
Osteoarthritis, the most prevalent rheumatic
condition, suffers from a remarkable contrast
between the importance of the disease in terms
of frequency and disability and the lack of
effective treatments, or at least, of treatments
allowing to slow the progression of the disease,
like in inflammatory diseases for which
effective therapies are available.
Mots clés : Arthrose, Traitement, Biothérapie,
Os sous-chondral, cellules souches.
Many drugs have been tested or are being
tested; they target either pro-inflammatory
cytokines or other components of cartilage or
sub-chondral bone (osteoblasts, osteoclasts,
cyclo-oxygenase, metalloproteases etc.), results
are sometimes encouraging but unfortunately
offering a poor benefit/risk balance.
Finally, another pathway seems to be very
promising, it consists of the application of
mesenchymal stem cell on osteoarthritis;
however, if efficacy is confirmed, one can’t
expect to see its first clinical application
before long.
Key words : Osteoarthritis, management,
biologics, subchondral bone, mesenchymal
stem cells.
L’arthrose est la maladie rhumatismale la plus fréquente,
et al) et ont permis de mieux comprendre les mécanismes
affectant près de la moitié de la population >50 ans dans
moléculaires responsables des lésions arthrosiques et de
les pays où des statistiques existent [1,2]. Elle est associée
mieux cerner les facteurs de risque modifiables dans cette
à un degré variable – parfois très important – d’invalidité et
affection. Les traitements disponibles actuellement peuvent
de douleur chronique [3-6]. De nouvelles approches dans la
se résumer essentiellement au traitement antalgique et aux
compréhension de la pathogénie et des facteurs de risque
traitements non pharmacologiques dominés par la réduction
dans l’arthrose ont vu le jour ces dernières années (cf. mise au
pondérale et l’éducation du patient. Ces dernières années,
point sur la physiopathologie de l’arthrose par N. Khaldoun
nous avons assisté à l’émergence de nouveaux concepts
Correspondance à adresser à : S. Slimani
Email : [email protected]
Revue Marocaine de Rhumatologie
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Perspectives thérapeutiques dans l’arthrose
et de nouveaux espoirs thérapeutiques, boostés par une
meilleure maitrise des traitements ciblés en oncologie et
en rhumatologie, et des traitements géniques et par des
cellules souches mésenchymateuses dans les maladies
génétiques et dégénératives. Nous survolerons d’abord
les biothérapies qui ont été testées jusqu’à présent dans
l’arthrose, ensuite traiterons de l’efficacité éventuelle des
traitements visant l’os sous-chondral, puis des traitements
pharmacologiques à effet « anti-inflammatoire » autres que
les biothérapies, pour enfin exposer les avancées les plus
récentes dans le traitement de l’arthrose par implantation
de cellules souches mésenchymateuses.
BIOTHÉRAPIES
Il est bien établi aujourd’hui que l’inflammation joue un
rôle dans le déclenchement, le maintien et l’aggravation
de l’arthrose [7]. Les médiateurs pro-inflammatoires dans
l’arthrose sont produits essentiellement par le synoviocyte
et le chondrocyte et induisent une inflammation
macroscopique qui se manifeste cliniquement par une
douleur et un gonflement articulaire, et radiologiquement
à moyen/long terme par un pincement du cartilage
articulaire [7]. Parmi ces cytokines pro-inflammatoires on
peut citer l’Interleukine-1 (IL-1), le tumor necrosis factor
alpha (TNFα), l’IL-8, l’oncostatine [8] etc. Il apparaît donc
logique que les inhibiteurs des cytokines, déjà utilisés dans
bon nombre de pathologies rhumatismales, néoplasiques
et autres, soient testés dans l’arthrose.
L’IL-1
L’IL-1 joue un rôle important dans la pathogénie de
l’arthrose. Le traitement par inhibiteurs de l’IL-1 a été
testé en injection intra-articulaire chez l’homme avec un
effet favorable dans la gonarthrose, mais de façon très
discrète et chez un faible pourcentage de patients [9].
Ce traitement nécessite donc des essais supplémentaires
avant de pouvoir tirer des conclusions définitives.
Le TNF
Le TNF est une autre cytokine incriminée dans l’inflammation
locale arthrosique. Les anti-TNF ont été approuvés dans
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et dans la
spondyloarthrite. Un essai ouvert évaluant l’adalimumab
dans l’arthrose digitale érosive était décevant [10]. Un
autre essai clinique évaluant l’adalimumab dans l’arthrose
digitale symptomatique est en cours (essai numéro :
NCT00597623, disponible sur clinicaltirals.gov).
Nerve Growth Factor
Le Nerve Growth Factor (NGF) est un médiateur clé
Revue Marocaine de Rhumatologie
dans la douleur nociceptive. Récemment, un anticorps
monoclonal anti-NGF a été proposé (tanezumab) et a fait
l’objet d’un essai thérapeutique de phase II, administré en
IV sous forme d’une perfusion toutes les 8 semaines dans
la gonarthrose sévère, avec des résultats spectaculaires
sur les scores de la douleur (EVA) et de la fonction
(WOMAC), mais l’essai a été interrompu du fait de
l’apparition d’effets secondaires neurologiques (tableau
d’arthropathie nerveuse) aux doses les plus élevées [11].
Un essai employant cette fois-ci des posologies plus faibles
a été mené, en phase III avec un résultat encourageant :
amélioration de la douleur et de la fonction et tolérance
correcte [12], y compris la survenue d’arthropathies
destructrices dont la fréquence était comparable avec le
placebo.
TRAITEMENTS
CHONDRAL
VISANT
L’OS
SOUS-
Depuis quelques années, l’os sous-chondral est au centre
de la physiopathologie de l’arthrose (cf. physiopathologie
de l’arthrose). En se basant sur ces données, plusieurs
travaux sur des molécules ciblant l’os ont vu le jour.
Bisphosphonates
Les bisphosphonates avaient démontré un effet de
réduction de la taille des ostéophytes chez la souris ;
associé à l’effet bien connu de ceux-ci sur les marqueurs
de dégradation du cartilage, leur utilisation dans
l’arthrose apparaissait comme prometteuse. Cependant,
aucun effet symptomatique favorable n’a été observé avec
le risedronate [13]. L’alendronate avait prouvé un certain
effet structural en réduisant la formation d’ostéophytes
et en diminuant le pincement radiographique mais sans
amélioration clinique [14]. L’etidronate semble avoir un
effet très discret sur la douleur [15]. D’autres essais sont
requis afin de déterminer un éventuel effet bénéfique
pertinent permettant d’employer les bisphosphonates dans
l’arthrose.
Ranelate de Strontium
Il est bien établi que le ranelate de strontium, molécule
largement utilisée dans le traitement de l’ostéoporose,
influence in vitro la synthèse de la matrice cartilagineuse
extracellulaire et améliore la synthèse des protéoglycanes
à travers une activation de l’insuline-growth factor
(IGF) [16]. Dans une analyse post hoc d’une étude sur
l’ostéoporose chez les femmes ménopausées, il a été
constaté une diminution de la progression radiographique
de l’arthrose rachidienne ainsi qu’une baisse de la douleur
48
S. Slimani et al.
DOSSIER ARTHROSE
lombaire liée à l’arthrose[17]. Un essai clinique randomisé
contre placebo a été mené dans la gonarthrose évaluant
la progression structurale de celle-ci en se basant sur la
mesure de l’interligne articulaire fémoro-tibial médial et a
inclus 1371 patients. Le groupe traitement a été associé à
une réduction significative de la progression du pincement
radiographique (-0,27 Vs -0,37mm, p<0,018 ; avec un
plus grand pourcentage de non-progresseurs) et à un
bénéfice sur les symptômes, mesurés par le WOMAC et
l’EVA douleur [18]. La tolérance a été excellente.
Vitamine D
Il est prouvé que l’hypovitaminose D est associée à une
plus forte prévalence et une progression plus rapide de
l’arthrose [19,20]. Cependant, aucun travail n’a été mené
afin de déterminer si une supplémentation en vitamine D
influençait la survenue ou la sévérité de celle-ci.
CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMATEUSES
(CSM) ET ARTHROSE
La découverte des cellules souches mésenchymateuses
constitue un grand espoir pour cette maladie (au même
titre que d’autres maladies dégénératives) et ceci grâce
à ses caractéristiques de différenciation, de régénération
et aussi sa capacité de sécrétion de médiateurs antiinflammatoires et anti-fibrosants.
Concept et principes d’utilisation
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), identifiées
la première fois dans la moelle osseuse sont des cellules
souches adultes multipotentes, capables de se multiplier
et de se différencier. Actuellement isolées à partir de
plusieurs tissus : moelle osseuse, trabéculations osseuses,
tissu nerveux, adipeux, hépatique, cordon ombilical et
dents de lait [27].
TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES A Elles présentent plusieurs caractéristiques facilitant leur
EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE AUTRES QUE utilisation dans plusieurs applications thérapeutiques :
1. Facilité à être isolées et à se multiplier.
LES BIOTHÉRAPIES
Les anti-inflammatoires occupent toujours une place
importante dans la prise en charge de l’arthrose,
particulièrement lors des poussées dites « congestives ». De
nouvelles molécules ont été développées visant à offrir la
même puissance antalgique et anti-inflammatoire sans pour
autant augmenter les effets indésirables gastro-intestinaux et
cardiovasculaires. Les CINODs (Cyclooxygenase-inhibiting
nitric oxide-donating drugs) sont constitués d’une liaison
ester entre un AINS et l’oxyde nitrique. Ils semblent avoir
une efficacité clinique comparable aux AINS classiques tout
en offrant une meilleure tolérance gastrique. La première
molécule évaluée était le naproxcinod chez l’animal [21]. Un
autre essai permettrait de mieux évaluer la balance bénéfice
risque des CINODs comparés aux AINS classiques [22].
La doxycycline a été testée dans l’arthrose sur la base
de ses propriétés anti-matrix metalloproteinase (MMP)
démontrée in vitro [23]. D’autres inhibiteurs des MMPs
ont été testés mais les effets secondaires étaient importants
et donc leur utilisation chez l’homme n’est pas envisagées
[24]. D’autres cibles sont en cours d’évaluation.
Enfin, le Transcient Receptor Potential Vanilloid receptor 1
(TRPV1), membre de la famille des vanilloïdes incriminés
dans la nociception, dont l’antagoniste est la capsaïcine,
utilisée en topique dans le traitement de l’arthrose,
a un antagoniste développé pour une administration
parentérale (ALGRX-4975) qui est en cours d’évaluation
dans des essais de phase II et III [25,26] et les résultats ne
sont pas encore connus.
2. Capacité de différenciation en plusieurs lignes
cellulaires, ces dernières sont utilisées dans l’ingénierie
tissulaire pour la réparation et la reconstruction des
différents tissus.
3. Utilisation sans problème éthique (à l’opposé des
cellules embryonnaires).
4. Capacité de sécrétion auto et paracrine de plusieurs
médiateurs à effet anti-inflammatoire, anti-fibrosant,
immunosuppresseur et trophique [28].
Après un prélèvement de la moelle osseuse autologue à
partir de la crête iliaque postérieure ou le tissu graisseux
par lipoaspiration du flanc, les CSM sont séparées par
centrifugation cellulaire. Pour stimuler la différenciation de
ces cellules en état naïf il faut qu’elles soient cultivées dans
un milieu spécifique dont sa nature déterminera le type de
différenciation.
Donc pour obtenir des chondrocytes, le milieu de culture
est représenté par la matrice osseuse décalcifiée, qui
contient du collagène et des facteurs solubles (TGF-beta1,
BMP2…) qui vont stimuler la différenciation et constituent
un échafaudage (scaffold) pour son intégration au sein du
cartilage arthrosique. L’implantation se fait par arthroscopie
après micro perforation du cartilage arthrosique soit avec
un scaffold spécifique ou avec injection intra-articulaire
directe avec une suspension d’acide hyaluronique.
Plusieurs études ont confirmé l’efficacité de cette voie
thérapeutique prometteuse tant sur le plan clinique
Revue Marocaine de Rhumatologie
49
Perspectives thérapeutiques dans l’arthrose
qu’architectural. Michel Assor et al ont étudié 37 cas de
gonarthrose qui ont subi une implantation des CSM en
un seul temps avec contrôle au bout d’une année ; ils ont
obtenu une amélioration significative de la douleur et du
handicap fonctionnel ; aussi, le contrôle arthroscopique
et IRM a révélé une réparation complète du cartilage
arthrosique sur la facette articulaire tibiale dans 78,3% des
cas [29]. Une autre étude sur un modèle murin d’arthrose
confirme le rôle anti-inflammatoire et anti-fibrosant de la
sécrétion des CSM après injection intra-articulaire directe
des cellules activées extraites du tissu graisseux. Au bout
de 42 jours a été obtenue une inhibition de l’inflammation
synoviale dans 35% des cas, une réduction du taux d’IL-1
beta dans 53% des cas, une prévention de la destruction
cartilagineuse dans 55% des cas et une inhibition de la
formation des ostéophytes dans 92% des cas [31]. Les
autres travaux (avec effectifs faibles) réalisés chez l’homme
sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Travaux des CSM sur les humains dans l’arthrose.
Voie d’abord
Nombre
de
patients
Résultats
Réf.
Ostéotomie
12
Amélioration arthroscopique et
histologique sans amélioration
clinique
Ostéotomie
3
Bonne évolution clinique et
radiographique
32
2
Régénération cartilagineuse à
l’IRM, amélioration de 90% de
la douleur
33
1
Régénération cartilagineuse et
méniscale, amélioration de la
douleur
4
Régénération cartilagineuse et
méniscale, amélioration de la
douleur
Injection intraarticulaire
Injection intraarticulaire
Injection intraarticulaire
31
34
Tableau 2 : Résumé des traitements en cours d’évaluation chez les humains.
Classe
thérapeutique
Médicament
Ac anti-IL-1
Voie d’administration
Importance
des
résultats
Intra-articulaire
±
Sous-cutanée
-
Intraveineuse
+++
Orale et intraveineuse
±
Orale
++
Vitamine D
Orale
Inconnue
Traitements à
CINODs
propriétés antiAnti TRPV1
inflammatoires
Cellules souches
mésenchymateuses
Orale
+
Intraveineuse
Inconnue
Locale, intra-articulaire
+++
Viscosupplémentation Lubricine
Intra-articulaire
Inconnue
Ac antiBiothérapies
TNFα
Ac antiNGF
Bisphosphonates
Ranelate
de
Traitements à visée
Strontium
osseuse
Anti-oxydant et
anti-inflammatoire
Rebamipide Orale
+
La rebamipide
35
AUTRES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES :
LUBRICINE ET REBAMIPIDE
La lubricine
L’intégrité d’une articulation dépend essentiellement de
l’apport nutritif et de la protection des couches superficielles
du cartilage. La lubricine est une glycoprotéine, dont la
fraction protéique est codée par le gène PRG4 ; elle est
secrétée par les chondrocytes et les cellules synoviales,
joue un rôle important dans la protection des chondrocytes
et la matrice cartilagineuse.
La mutation du gène PRG4 donnant une protéine défaillante
Revue Marocaine de Rhumatologie
est associée au syndrome camptodactylie, arthropathie,
coxa vara et péricardite (CACP), il est ainsi prouvé que la
teneur en lubricine est très basse à la surface du cartilage
arthrosique [36]. A partir de ces constats des injections
de lubricine humaine recombinante ont été faites dans un
modèle d’arthrose du rat par section du ligament croisé
du genou et a permis au bout de 17 jours de réduire
les dommages cartilagineux ainsi que la dégradation du
collagène II [37]. La lubricine pourrait donc constituer une
thérapeutique d’avenir prometteuse en permettant une
viscosupplémentation plus efficace surtout dans les formes
avérées d’arthrose. Les essais chez l’homme n’ont pas
encore débuté.
C’est un gastro-protecteur à effet anti-inflammatoire et
inhibiteur de la production des radicaux libres. Étant
donné que la destruction cartilagineuse dans l’arthrose
débutante est dépendante de plusieurs facteurs parmi
lesquels l’inflammation synoviale par l’intermédiaire des
cytokines qui déstabilisent l’homéostasie du cartilage et la
production excessive des facteurs oxydants qui accélèrent
la perte des chondrocytes par apoptose, cette piste
paraît très séduisante. Une étude sur un modèle murin
d’arthrose traité par rebamipide par voie orale a montré
une amélioration de la douleur et de la dégénérescence
du cartilage avec suppression des dommages oxydatifs
et une restauration de la matrice cartilagineuse [38]. Des
essais chez l’homme sont souhaitables afin de prouver sa
double protection gastrique et cartilagineuse.
50
S. Slimani et al.
DOSSIER ARTHROSE
CONCLUSION
La meilleure compréhension des mécanismes de
l’arthrose et les avancées importantes dans le domaine
des traitements biologiques et la thérapie cellulaire ont
ouvert la voie au développement de nouveaux espoirs
thérapeutiques qui permettraient la mise à disposition des
patients arthrosiques de véritables solutions améliorant la
maladie et visant à améliorer l’évolution naturelle de la
maladie. Reste à définir la balance bénéfice/risque de
chaque méthode et à l’essayer à plus large échelle afin de
répondre à deux interrogations : 1-la tolérance à moyen/
long terme de chaque thérapeutique et 2- sa place dans
la stratégie thérapeutique, c’est à dire quand et chez qui
l’utiliser, et pour combien de temps. Ceci est d’autant plus
vrai que la plupart des techniques en cours d’évaluation
sont très coûteuses, et quand on sait que l’arthrose est une
pathologie extrêmement fréquente, l’on imagine le coût
pour la société de telles thérapeutiques.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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