Calcul du risque de trisomie 21 fœtale : comparaison du logiciel Fast

Article original
Ann Biol Clin 2013 ; 71 (1) : 31-8
Calcul du risque de trisomie 21 fœtale : comparaison
du logiciel Fast Screen pre I plus avec le logiciel
ViewPoint. Évaluation des algorithmes de calcul
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
Prenatal risk calculation: comparison between Fast Screen pre I plus
software and ViewPoint software.
Evaluation of the risk calculation algorithms
Jean-François Morin1
Eléonore Botton2
François Jacquemard3
Anouk Richard-Gireme4
1 Biostatistique et informatique
médicale, Faculté de médecine,
Brest, France
<[email protected]>
2 Laboratoire de biologie médicale,
Hôpital américain, Neuilly-sur-Seine,
France
3 Centre pluridisciplinaire de diagnostic
prénatal, Hôpital américain,
Neuilly-sur-Seine, France
4 Thermo Fisher Scientific, Clinical
Diagnostic Division, Clichy, France
Résumé. La Fédération allemande de médecine fœtale a mis au point un nouvel
algorithme nommé Prenatal Risk Calculation pour le calcul du risque de trisomie
21 fœtale à partir de la fraction libre de l’hCG, de la PAPP-A et de la clarté
nucale. Cet algorithme a la particularité d’utiliser des degrés d’extrêmes (DoE)
au lieu des multiples de la médiane (MoM). Les biologistes dosant les marqueurs
sériques sur les automates KryptorTM de la société Thermo Fisher Scientific
utilisent pour le calcul de risque le logiciel Fast Screen pre I plus dont le noyau
de calcul est cet algorithme. Notre étude repose sur les données de 2 092 dossiers
de patientes dont 19 présentent une pathologie fœtale. Ces dossiers avaient
été exploités au préalable par le logiciel ViewPoint utilisant classiquement les
MoM. Les liens entre DoE et MoM ont pu être analysés et les différents risques,
déduits des deux logiciels, comparés. Il ressort de cette étude que le logiciel Fast
Screen pre I plus fournit des risques en accord avec ceux déduits de ViewPoint,
mais donne significativement moins de faux positifs que ce logiciel.
Mots clés : trisomie 21 fœtale, degrés d’extrêmes, logiciel Fast Screen pre I
plus, Kryptor
doi:10.1684/abc.2012.0776
Abstract. The Fetal medicine foundation (FMF) has developed a new algorithm called Prenatal Risk Calculation (PRC) to evaluate Down syndrome
screening based on free hCG␤, PAPP-A and nuchal translucency. The peculiarity of this algorithm is to use the degree of extremeness (DoE) instead of the
multiple of the median (MoM). The biologists measuring maternal seric markers on KryptorTM machines (Thermo Fisher Scientific) use Fast Screen pre I
plus software for the prenatal risk calculation. This software integrates the PRC
algorithm. Our study evaluates the data of 2.092 patient files of which 19 show
a fœtal abnormality. These files have been first evaluated with the ViewPoint
software based on MoM. The link between DoE and MoM has been analyzed
and the different calculated risks compared. The study shows that Fast Screen
pre I plus software gives the same risk results as ViewPoint software, but yields
significantly fewer false positive results.
Article reçu le 12 avril 2012,
accepté le 21 mai 2012
Key words: prenatal risk calculation, degree of extremeness, Fast Screen pre I
plus software, Kryptor
Tirés à part : J.-F. Morin
Pour citer cet article : Morin JF, Botton E, Jacquemard F, Richard-Gireme A. Calcul du risque de trisomie 21 fœtale : comparaison du logiciel Fast Screen pre I plus avec
le logiciel ViewPoint. Evaluation des algorithmes de calcul. Ann Biol Clin 2013 ; 71(1) : 31-8 doi:10.1684/abc.2012.0776
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Article original
Les dosages de la fraction libre de la chaîne bêta de
l’hormone chorionique gonadotrope (hCG␤) et de la protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A), associés
à la mesure échographique de la clarté nucale (CN)
constituent une référence pour l’évaluation du risque (R)
de trisomie 21 fœtale au cours du premier trimestre
de grossesse. Ce procédé non invasif a été introduit
en 1998 par la Fédération de médecine fœtale (FMF)
anglaise [1]. Les logiciels permettant le calcul de ce risque
reposent sur l’exploitation du multiple de la médiane
(MoM).
À partir d’une base de données de 70 030 femmes enceintes
porteuses de fœtus sains, la FMF allemande a mis au point
un nouvel algorithme, nommé « Prenatal Risk Calculation »
(PRC), exploitant la notion de degré d’extrêmes (DoE). Cet
algorithme, qui constitue le noyau de calcul du logiciel Fast
Screen pre I plus, se distingue très nettement de ceux utilisant les MoM. Le DoE est, à longueur crânio-caudale (LCC)
donnée, le rapport de deux écarts : écart entre la concentration mesurée et une valeur centrale (Ccent ) et écart entre
Ccent et l’un ou l’autre des centiles 5 % ou 95 % [2-4],
selon la situation de la concentration par rapport à cette
valeur centrale. De plus, le DoE subit une transformation
mathématique afin que puisse être calculé un rapport de
vraisemblance déduit de fonctions gaussiennes. Enfin, le
risque est obtenu en traitant les rapports de vraisemblance
des marqueurs sériques (MS) et de CN par le théorème
de Bayes. Il faut souligner que, dans sa version initiale,
l’algorithme de calcul ne tient compte ni du tabagisme de
la femme, ni de son poids, ni de son origine géographique.
L’importance de ces différences a motivé ce travail. À
partir d’un fichier de 2 092 patientes nous avons, d’une
part, analysé la liaison entre MoM et DoE et testé
l’influence du poids sur cette liaison et, d’autre part,
comparé la classification des risques déduits des deux
logiciels.
Matériel et méthodes
Patientes et données disponibles
Notre travail utilise les données de 2 092 dossiers de femmes
enceintes dont les marqueurs sériques du premier trimestre
ont été dosés sur l’automate KryptorTM (Thermo Fisher
Scientific) entre 2007 et 2009 par le laboratoire de l’Hôpital
américain (Neuilly-sur-Seine). Les mesures des CN ont
été obtenues entre 11 SA + 0 J et 13 SA + 6 J semaines
d’aménorrhée (SA) par les échographistes du centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) situé dans
l’Hôpital américain. Les échographistes étaient formés et
certifiés par la FMF anglaise. Les risques ont été calculés
32
avec le logiciel ViewPoint (GE Healthcare) à partir des données exprimées en MoM. Dix-neuf dossiers présentaient des
anomalies génétiques dont 11 cas de trisomie 21.
Les informations essentielles de ces dossiers ont été introduites dans le logiciel Thermo Fisher Brahms Fast Screen
pre I plus (Thermo Fisher Scientific) : date de naissance de
la patiente, date d’échographie, date de prélèvement, LCC,
concentrations des MS et CN. Les résultats obtenus sont :
les DoE des MS, les risques déduits de la CN seule (RCN ),
des MS seuls (RMS ) et enfin le risque final (RF ) combinant
MS et CN. Moyennes, médianes, écarts types, amplitudes
et centiles 5 % et 95 % de quelques caractéristiques sont
données dans le tableau 1.
MoM et DoE
Rappelons que le MoM est le rapport de la concentration
du marqueur sérique à une concentration médiane (Med)
pour SA données. Cette médiane est généralement calculée à partir d’une équation mathématique Med = f(SA)
déduite par ajustement à une base de concentrations obtenues chez un très grand nombre de femmes dont le fœtus
ne présentait aucune anomalie chromosomique (population N). Ces concentrations sont transformées en MoM
à l’aide du polynôme Med = f(SA) ; les log(MoM) sont
ensuite calculés ainsi que la moyenne MN et l’écart type
SN de leur ensemble. De même, les concentrations obtenues chez un très grand nombre de femmes dont le fœtus
présentait une trisomie 21 (population P) sont transformées
en leur MoM par la même équation, puis en log(MoM)
afin d’obtenir la moyenne MP et l’écart type SP de ces
logarithmes. Les populations N et P des log(MoM) sont
considérées comme gaussiennes. Enfin, les log(MoM) sont
corrigés de différents facteurs (poids maternel, tabagisme,
origine géographique, diabète. . .) avant d’être traités dans
le noyau de calcul du logiciel pour obtenir le risque final
calculé.
Le DoE est un écart relatif : il est, pour une LCC donnée,
l’écart de la concentration (C) à la concentration centrale
(CCent ) divisé par l’écart de CCent au centile 5 % (C5 ) ou
95 % (C95 ) selon que C est inférieure ou supérieure à CCent .
DoE se calcule donc par l’une ou l’autre des expressions
suivantes :
DoE =
C – CCent
C95 – CCent
DoE = –
C – CCent
C5 – CCent
si C > CCent
(équation 1)
si C ≤ CCent
(équation 2)
Ces formules montrent que le DoE peut être à valeurs positives ou négatives, qu’il est de valeur nulle si C = CCent et
égale à ± 1 selon que C est égale au 95e ou au 5e centile.
Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013
Comparaison de deux logiciels de calcul du risque de trisomie 21
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Tableau 1. Caractéristiques statistiques essentielles des 2 092 dossiers.
Age maternel (années)
Poids (kg)
SA (jours)
LCC (mm)
CN (mm)
MoM de l’hCG␤
MoM de la PAPP-A
DoE de l’hCG␤
DoE de la PAPP-A
Moyenne
33,40
60,12
73,42
62,56
1,599
1,17
1,11
- 0,142
0,093
Médiane
33,48
59
73
63
1,5
0,985
1,006
- 0,224
0,049
Valeur centrale, centiles 5 % et 95 % sont calculés à partir de polynômes C = f(LCC) déduits d’une base de 70 030
dossiers d’une population N [3, 4]. L’intervalle entre les
polynômes 5 % et 95 % est appelé bande de référence.
La largeur de cette bande varie en fonction de la LCC du
fait de la variation de l’écart type des concentrations en
fonction de ce paramètre. Le logiciel positionne à l’écran,
par rapport à sa propre bande, le DoE calculé pour chacun des deux marqueurs sériques, attirant ainsi l’attention
sur les DoE hors de l’intervalle [- 1 ; 1], toute valeur extérieure à cet intervalle pouvant être considérée comme peu
probable et donc suspecte. Au contraire des MoM, les
DoE ne subissent aucune correction dans cette version du
logiciel.
Écart type
4,44
9,38
4,42
8,12
0,633
0,743
0,592
0,638
0,815
Amplitudes
20,0-46,8
38-134
60-90
45-84
0,4-14,5
0,2-6,0
0,15-6,0
- 1,43-4,46
- 1,64-19,69
Centiles 5 et 95 %
26,15-40,5
49-76
66-81
49-76
0,8-2,5
0,40-2,55
0,41-2,16
- 0,978-0,965
- 0,893-1,288
Le risque est enfin calculé par l’intermédiaire de la formule
de Bayes après multiplication du LR total par le risque lié
à l’âge maternel [2, 3].
Méthodes statistiques d’exploitation des données
La corrélation linéaire a été utilisée pour la comparaison des
DoE aux MoM ainsi que pour la comparaison des différents
risques calculés. Les coefficients de corrélation, après transformation de Fisher, sont comparés par le t de Student. La
concordance entre les risques donnés par les deux logiciels
a été mesurée par le kappa de Cohen et les discordances ont
été soumises au test de McNemar pour données appariées.
Les calculs statistiques ont été effectués avec les logiciels
Excel© et StatView© .
Risque calculé par les MoM et les DoE
Les log(MoM), X1 et X2 , des deux marqueurs sériques sont
calculés compte tenu de l’âge gestationnel de la femme. Le
rapport de vraisemblance des marqueurs sériques ou likelihood ratio (LRMS ) peut alors être calculé. C’est le rapport
des deux densités gaussiennes bi-variées FN (X1 , X2 , MN1 ,
SN1 , MN2 , SN2 , RN12 ) et FP (X1 , X2 , MP1 , SP1 , MP2 , SP2 ,
RP12 ) dans lesquelles RN12 et RP12 sont les coefficients
de corrélation linéaire entre les log(MoM) des deux marqueurs dans les populations P et N. Le produit de LR par
le risque maternel lié à l’âge (RA) donne le risque calculé
par les seuls marqueurs sériques (RMS ). Enfin, le risque
final (RF ) s’obtient en multipliant RMS par le rapport de
vraisemblance propre à la clarté nucale.
Les DoE des marqueurs sériques sont calculés compte tenu
de la LCC de la femme puis soumis chacun à une transformation linéaire. Chaque LR est calculé séparément : le
LR de chacun des marqueurs est obtenu en introduisant le
logarithme Y de la transformation linéaire dans des densités gaussiennes GN (Y, MN , SN ) et GP (Y, MP , SP ) propres à
chaque marqueur et en calculant le rapport de ces densités.
Le LR total est déduit du produit des LR des marqueurs
sériques par le LR de la clarté nucale.
Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013
Résultats
Comparaison des DoE aux MoM
Lors d’un changement de logiciel, il est usuel d’étudier la
correspondance entre les MoM des MS et entre les MoM
de la CN donnés par chacun des logiciels. En général, cette
correspondance est résumée par une régression. Avec Fast
Screen Pre I Plus, il s’agit cette fois de correspondances
entre MoM et DoE. Cette comparaison est cependant limitée aux seuls MS car Fast Screen Pre I Plus ne donne pas
accès aux DoE de CN : en conséquence, ces DoE n’ont
pu être comparés aux MoM de CN donnés par le logiciel
ViewPoint.
Relation théorique entre DoE et MoM
DoE et MoM sont des transformations linéaires de concentrations mesurées sur un même automate. De ce fait ces
transformations doivent être corrélées. La relation entre
DoE et MoM peut être exprimée de façon algébrique. En
effet, en divisant le numérateur et le dénominateur des
33
Article original
équations 1 et 2 par la médiane pour une LCC donnée,
on obtient :
CCent
C
CCent
–
MoM –
Med Med
Med
DoE =
=
CCent
CCent
C95
C95
–
–
Med Med
Med
Med
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=
MoM – MoMCent
MoM95 – MoMCent
(équation 1 bis)
si C > CCent
CCent
C
CCent
–
MoM –
Med Med
Med
DoE = –
=
CCent
CCent
C5
C5
–
–
Med Med
Med
Med
=–
MoM – MoMCent
MoM5 – MoMCent
si C ≤ CCent
(équation 2 bis)
Il s’agit dans les deux cas de relations linéaires : DoE = A1 .
MoM + B1 , DoE = A2 . MoM + B2 dont les valeurs des paramètres A et B dépendent de la LCC. La connaissance de la
médiane pour une LCC donnée permet de les calculer.
La dissymétrie de la distribution des concentrations autour
de la valeur centrale implique que les dénominateurs
C95 − CCent et CCent − C5 ont, pour une LCC donnée, des
valeurs différentes. Ce changement de paramètre dans le
calcul du DoE se traduit par une rupture de pente à DoE = 0
dans le nuage de points DoE = f(MoM). La figure 1 illustre
cette rupture dans le cas d’un diagramme de corrélation
entre MoM et DoE de la hCG␤ pour LCC = 45 mm : le diagramme de corrélation est donc constitué de deux droites
différentes. En conséquence, la comparaison DoE versus
MoM par régression linéaire exige de séparer les DoE positifs des DoE négatifs et toute interprétation déduite d’une
comparaison globale [5] est biaisée.
Lorsque LCC augmente, les pentes des droites diminuent
tandis que les ordonnées à l’origine augmentent. En conséquence, le diagramme DoE = f(MoM) pour toutes les LCC
observées fait apparaître une dispersion résiduelle liée
à ces variations. Cette dispersion résiduelle est a fortiori plus importante encore lorsque MoM et DoE sont
déduits de bases de données différentes comme l’illustre la
figure 2.
Régression et corrélation entre MoM et DoE
Pour comparer globalement DoE et MoM il faut donc séparer les DoE en deux groupes : DoE > 0 et DoE ≤ 0. C’est
avec cette précaution qu’une analyse par corrélation linéaire
peut être effectuée. Les résultats obtenus sont les suivants :
– pour les DoE ≤ 0 :
hCG␤ : DoE = 1,1535 MoM − 1,3887 (r = 0,867 ;
n = 1 258),
PAPP-A : DoE = 1,0500 MoM − 1,1989 (r = 0,788 ;
n = 970).
– pour les DoE > 0 :
hCG␤ : DoE = 0,6553 MoM − 0,7526 (r = 0,960 ;
n = 834),
PAPP-A : DoE = 0,8740 MoM − 0,6715 (r = 0,862 ;
n = 1 122).
Médianes des MoM et des DoE
Le MoM fait référence à la médiane à SA données. En
conséquence, les concentrations doivent se répartir en
nombres statistiquement égaux autour de cette médiane et
la médiane des MoM doit être proche de 1. Cette vérification régulière dans le temps peut constituer un outil de
contrôle de qualité pour le biologiste [6].
Les médianes des MoM donnés par le logiciel ViewPoint sont 0,985 pour l’hCG␤ et 1,006 pour la PAPP-A.
Ces valeurs ne diffèrent pas statistiquement de la valeur
1 théoriquement attendue (p = 0,70 et p = 0,66 respectivement).
Le DoE fait référence à une valeur centrale CCent et à l’écart
entre cette valeur et le centile 5 % ou 95 % selon que la
concentration est inférieure ou supérieure à CCent . Or, pour
une LCC donnée (ou une SA donnée), les concentrations
sont distribuées selon des lois statistiques dissymétriques
généralement considérées comme approximativement lognormales. Pour ces distributions, de dissymétrie gauche, la
moyenne est toujours supérieure à la médiane comme on
peut le constater dans le tableau 1.
Tableau 2. Tableaux croisés des pourcentages des risques ≥ 1/250 et < 1/250 obtenus avec les logiciels ViewPoint (VP) et Fast Screen
(FS) sur les 2 092 dossiers.
VP
RA
FS
RCN
RMS
RF
≥ 1/250
≥ 1/250
33,89
< 1/250
2,29
Total
36,18
≥ 1/250
8,89
< 1/250
5,26
Total
14,15
≥ 1/250
13,05
< 1/250
2,63
Total
15,68
≥ 1/250
5,88
< 1/250
2,01
Total
7,89
< 1/250
Total
0,00
33,89
63,81
66,10
63,81
100
0,48
9,37
85,37
90,63
85,85
100
4,88
17,93
79,44
82,07
84,32
100
3,11
8,99
89,01
91,01
92,11
100
RA : risque lié à l’âge maternel. RCN : risque déduit de la seule clarté nucale. RMS : risque déduit des seuls marqueurs sériques. RF : risque final déduit des
risques précédents.
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Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013
Comparaison de deux logiciels de calcul du risque de trisomie 21
linéaires sur les risques inverses (1/R). Les concordances
entre risques sont mesurées par le kappa de Cohen et comparées par le test de McNemar sur des tableaux croisés classant
les effectifs des risques selon leur position par rapport au
risque seuil 1/250, valeur au-dessus de laquelle une amniocentèse est proposée à la patiente.
1.5
DoE
DoE = 0,8910 MoM - 0,9433
1.0
0.5
MoM
0.0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
-0.5
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-1.0
DoE = 1,666 MoM - 1,764
-1.5
Figure 1. Droites de régressions DoE versus MoM pour
LCC = 45 mm. Les couples de points (MoM, DoE) sont situés sur
deux droites de caractéristiques différentes.
5.0
4.0
DoE
3.0
Risques liés à l’âge maternel (RA )
Les risques liés à l’âge maternel donnés par les deux
logiciels sont pratiquement identiques. La droite de régression obtenue entre les risques inverses est 1/RAFS =
1,020.1/RAVP − 19,87 (r = 0,9992). Soulignons cependant
qu’une légère forme sigmoïde du nuage de points est observée : ceux-ci sont un peu au-dessus de la droite pour les
risques inverses élevés et un peu en dessous pour les risques
inverses les plus faibles.
Comme le montre le tableau 2, le logiciel Fast Screen pre I
plus annonce plus de résultats positifs (≥ 1/250) que le
logiciel ViewPoint. Le test de McNemar signe une différence statistique (p < 10-9 ). Cependant, le test kappa de
Cohen indique pour l’ensemble un accord jugé « excellent »
(K = 0,95).
2.0
1.0
MoM
0.0
0.0
-1.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
-2.0
Figure 2. Diagramme de dispersion des DoE versus MoM pour
toutes les LCC de l’étude.
Centiles des MoM et des DoE
Le risque final calculé est le résultat essentiel dans le calcul
de risque de trisomie 21 fœtale. Cependant, MoM et DoE
ne sont pas que de simples intermédiaires dans le calcul : ils
sont aussi des indicateurs d’anomalies chromosomiques qui
peuvent être déterminants, en particulier lorsque le risque
calculé est inférieur au risque choisi pour seuil. Le logiciel Fast Screen pre I plus fournit pour cette raison un
graphique situant le DoE par rapport aux centiles 5 % et
95 %. Il a donc paru intéressant d’évaluer les centiles des
MoM et DoE. Les valeurs de ces centiles figurent dans le
tableau 1.
Comparaison des risques calculés (R)
Les risques liés à l’âge maternel, ceux calculés avec la seule
clarté nucale, avec les seuls marqueurs sériques et enfin
avec les trois marqueurs sont proposés par Fast Screen Pre I
Plus (FS) et ViewPoint (VP). La comparaison des risques
liés à l’âge a été effectuée par régression en coordonnées
Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013
Risques déduits de la seule clarté nucale (RCN )
La corrélation entre les risques inverses (1/RCN ) obtenus avec la seule clarté nucale a pour expression
1/RCNFS = 0,985.1/RCNVP − 136,3 (r = 0,941). Les risques
calculés par le logiciel Fast Screen pre I plus sont statistiquement supérieurs à ceux donnés par le logiciel ViewPoint.
Le tableau 2 indique la position des risques par rapport au
seuil 1/250 : là encore le logiciel Fast Screen pre I plus
annonce plus de résultats positifs. Le test de McNemar
indique une différence statistique (p < 109 ). Le test kappa
permet cependant de qualifier de « bon » l’accord entre les
résultats donnés par les deux logiciels (K = 0,72).
Risques déduits des deux marqueurs sériques (RMS )
La corrélation entre les risques inverses (1/RMS ) déduits
des seuls marqueurs sériques est 1/RMSFS = 1,32.1/RMSVP
− 131,5 (r = 0,749). Les risques calculés par le logiciel Fast
Screen pre I plus sont statistiquement inférieurs à ceux calculés par le logiciel ViewPoint. Le tableau 2 indique la
position des risques trouvés par rapport au seuil 1/250 :
avec les seuls marqueurs sériques le logiciel Fast Screen
pre I plus annonce moins de résultats positifs (p < 10-4 ).
Le kappa permet cependant de qualifier de « bon »
l’accord entre les résultats donnés par les deux logiciels
(K = 0,73).
Risques déduits des trois marqueurs (RF )
Les risques inverses finaux (1/RF ) permettent d’obtenir
la régression suivante : 1/RFFS = 0,819.1/RFVP + 881.6
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(r = 0,734). Le tableau 2 croise les valeurs trouvées par
rapport au seuil 1/250. Le logiciel Fast Screen pre I plus
donne significativement moins de positifs que le logiciel
ViewPoint (p = 0,03). Le test kappa indique un « bon »
accord entre les résultats donnés par les deux logiciels
(K = 0,67).
Discussion
Ce présent travail a pour objet de répondre à certaines des
questions que se pose un biologiste lors d’un changement
de logiciel telles les correspondances entre anciens et nouveaux résultats : correspondance entre DoE et MoM, entre
risques calculés, entre nombre de faux positifs et de faux
négatifs générés.
L’absence de correction liée au poids maternel a de quoi surprendre car tous les logiciels de calcul de risque tiennent
compte de ce facteur poids. Les concepteurs du logiciel
ont objecté que la correction n’affectait que de quelques
pour cent les bases de données et les résultats globaux.
Cependant, il a paru indispensable de rappeler l’existence et
l’importance de cette correction et d’en tester la faisabilité.
Risques des femmes portant un fœtus
atteint d’une anomalie génétique
Ces 19 femmes ont une moyenne d’âge de 37,6 ans (amplitude : 29,0-4,9 ans), statistiquement supérieure à celle des
autres femmes (p < 10-4 ). Les mesures de CN se situent
entre 0,8 et 8,5 mm. Les tableaux croisés des effectifs des
différents risques (RA , RCN , RMS et RF ) sont donnés dans
le tableau 3 et les valeurs des risques dans le tableau 4.
Tableau 3. Tableaux croisés des pourcentages des risques ≥ 1/250 et < 1/250 obtenus avec les logiciels ViewPoint (VP) et Fast Screen
(FS) pour les 19 femmes porteuses d’un fœtus atteint d’une anomalie génétique.
VP
RA
FS
RCN
RMS
RF
≥ 1/250
≥ 1/250
84,21
< 1/250
0,00
Total
84,21
≥ 1/250
89,47
< 1/250
5,26
Total
94,74
≥ 1/250
68,42
< 1/250
5,26
Total
73,68
≥ 1/250
94,74
< 1/250
5,26
Total
100
< 1/250
Total
0,00
84,21
15,79
15,79
15,79
100
0
89,47
5,26
10,53
5,26
100
5,26
73,68
21,05
26,32
26,32
100
0,00
94,74
0,00
5,26
0
19
RA : risque lié à l’âge maternel. RCN : risque déduit de la seule clarté nucale. RMS : risque déduit des seuls marqueurs sériques. RF : risque final déduit des
risques précédents.
Tableau 4. Anomalies génétiques.
RF
Anomalies
45,X
45,XX
46,XX, T2 sur qq cellules
46,XY t(5;18)
46,XY, 45,X
47,XXX, 45,X
T15
T18
T21
T21
T21
T21
T21
T21
T21
T21
T21
T21
T21
VP
1/241
1/202
1/39
1/442
1/78
1/28
1/12
1/227
1/43
1/5
1/4
1/2
1/2
1/8
1/92
1/49
1/2
1/142
1/3
RA
FS
1/1
1/75
1/53
1/144
1/103
1/28
1/18
1/98
1/9
1/30
1/4
1/1
1/1
1/15
1/169
1/75
1/1
1/112
1/2
VP
1/285
1/483
1/149
1/64
1/51
1/44
1/50
1/137
1/201
1/21
1/246
1/199
1/113
1/699
1/143
1/243
1/92
1/249
1/147
RCN
FS
1/254
1/467
1/136
1/57
1/44
1/37
1/42
1/122
1/186
1/17
1/228
1/183
1/99
1/681
1/129
1/229
1/80
1/230
1/132
VP
1/3
1/15
1/214
1/11
1/2
1/115
1/3
1/46
1/176
1/31
1/117
1/915
1/14
1/83
1/4
1/258
1/240
1/116
1/30
RMS
FS
1/1
1/3
1/142
1/6
1/1
1/55
1/1
1/40
1/226
1/13
1/118
1/1008
1/14
1/90
1/1
1/111
1/125
1/62
1/12
VP
1/2108
1/1463
1/4
1/22
1/3
1/121
1/18
1/24
1/506
1/133
1/194
1/20
1/92
1/407
1/17
1/37
1/12
1/307
1/12
FS
1/4077
1/1604
1/29
1/37
1/8
1/66
1/28
1/43
1/119
1/96
1/326
1/19
1/129
1/568
1/14
1/110
1/18
1/419
1/12
RA : risque lié à l’âge maternel. RCN : risque déduit de la seule clarté nucale. RMS : risque déduit des seuls marqueurs sériques. RF : risque final déduit des
risques précédents. VP : logiciel ViewPoint. FS : logiciel FastScreen.
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Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
Comparaison de deux logiciels de calcul du risque de trisomie 21
Correction du poids maternel
Médianes et centiles
Il a été montré que la comparaison des DoE aux MoM
ne peut être faite par régression linéaire qu’à condition de
séparer les DoE en deux groupes selon leur signe. Pour
une LCC donnée, les points se répartissent exactement sur
deux droites différentes selon les équations 1 bis et 2 bis.
Mais, si l’analyse est faite pour toutes les LCC, une dispersion est observée dont l’une des sources a pour origine
la variation de la largeur de la bande de référence avec la
LCC.
Cependant les régressions proposées précédemment entre
DoE et MoM sont biaisées car les MoM du fichier étaient
corrigés du poids maternel. Ne disposant pas de l’équation
de correction du poids utilisée par le logiciel ViewPoint, il
n’a pas été possible de calculer des MoM non corrigés du
poids pour les comparer aux DoE qui eux ne prennent pas
en compte ce facteur.
Néanmoins, disposant des poids maternels et des concentrations des marqueurs sériques, il a été possible d’obtenir une
équation de correction du poids que nous avons appliquée
non aux MoM mais aux DoE.
Les comparaisons entre DoE et MoM corrigés du poids
maternel donnent les résultats suivants :
La médiane d’un ensemble de MoM doit être proche de
1. Les valeurs trouvées pour les médianes de l’hCG␤ et
pour la PAPP-A sont en accord statistique avec cette valeur
théorique (tableau 1). Ces résultats permettent de penser
que les générateurs de médianes utilisés pour calculer les
MoM des marqueurs sériques sont adaptés à la population
explorée et à l’automate utilisé.
En ce qui concerne les DoE, les centiles 5 % et 95 %
doivent être proches de -1 et + 1 respectivement. Comme
le montre le tableau 1, les centiles de l’hCG␤ sont proches
de ces valeurs et les fréquences des DoE en dessous de - 1
et au-dessus de + 1 ne diffèrent pas statistiquement de 5 %.
Par contre, les centiles de la PAPP-A en sont très éloignés :
2,4 % des DoE sont inférieurs à -1 et 8,8 % supérieurs à
+ 1. La comparaison de ces fréquences à la valeur théorique
– pour les DoE ≤ 0 :
hCG␤ : DoE = 1,3726. MoM − 1,4443 (r = 0,972 ; 1 125)
PAPP-A : DoE = 1,4221. MoM − 1,3952 (r = 0,940 ; 967).
5.0
DoE
4.0
3.0
2.0
1.0
MoM
0.0
– pour les DoE > 0 ;
hCG␤ : DoE = 0,7344. MoM − 0,7590 (r = 0,986 ; 886)
PAPP-A : DoE = 0,9292. MoM − 0,8210 (r = 0,929 ; 1 206).
-2.0
La comparaison des droites de régression faisant intervenir les DoE corrigés du poids maternel à celles utilisant les
DoE non corrigés montre des différences hautement significatives (p < 10-6 ) soulignant ainsi l’importance du poids
dans la valeur de DoE. Précisons aussi que dans tous les cas
la correction de poids diminue statistiquement les variances
résiduelles (p < 10-6 ).
Une manière d’illustrer simplement la nécessité de cette
correction de poids consiste à séparer les poids inférieurs à
la moyenne (60 kg) de ceux qui lui sont supérieurs. Comme
le montre la figure 3, on fait ainsi apparaître deux populations bien distinctes montrant que le poids est une variable
influente. Après correction (figure 4), les deux populations
se superposent et l’on peut constater aussi que la variance
résiduelle a diminué. Ce constat est valable pour les deux
marqueurs biologiques.
Les risques pathologiques le restent avec cette correction de
poids, mais nous n’avons pu évaluer son impact sur les faux
positifs. Signalons qu’une nouvelle version de Fast Screen
pre I plus propose depuis peu cette correction [7].
Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013
1.0
0.0
-1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
Figure 3. Diagramme de dispersion des MoM versus DoE pour
toutes les LCC de l’étude. En bleu les couples (MoM, DoE) correspondant à des poids inférieurs à la moyenne 60 kg et en gris à des
poids supérieurs à cette moyenne.
5.0
4.0
DoE
3.0
2.0
1.0
MoM
0.0
0.0
-1.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
-2.0
Figure 4. Diagramme de dispersion des MoM versus DoE pour
toutes les LCC de l’étude après correction du poids maternel. En
bleu les couples (MoM, DoE) correspondant à des poids inférieurs à
la moyenne 60 kg et en gris à des poids supérieurs à cette moyenne.
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Article original
attendue (5 %) indique une différence hautement significative (p < 10-6 ). Ce décalage des centiles observé pour la
PAPP-A pourrait provenir d’une mauvaise adaptation des
polynômes du logiciel à la population explorée ou encore
de ce que l’automate donne des concentrations trop élevées.
Constatant ce décalage, nous avons voulu vérifier quelle
variation appliquer aux concentrations de la PAPP-A pour
obtenir des centiles les plus proches possible des centiles
théoriques. Pour cela, chacune des concentrations du fichier
a été affectée d’une erreur proportionnelle variant entre
15 % et – 15 % et à chaque fois les DoE du marqueur ont
été recalculés. L’analyse montre que les centiles observés
pour la PAPP-A sont ceux attendus (fréquence des DoE < 1 et fréquence des DoE > 1 ne différant pas de 5 %) si le
pourcentage de variation appliqué aux concentrations est
de − 10 %.
Risques calculés
La comparaison par le test de McNemar des discordances
(tableau 2) entre risques calculés par les deux logiciels a
mis en évidence des différences statistiques. Cependant le
kappa de Cohen indique que la concordance entre ces deux
groupes de risques reste bonne.
Il est à noter que le logiciel Fast Screen pre I plus annonce
plus de valeurs supérieures ou égales à 1/250 pour les
risques déduits de l’âge maternel (48 soit 2,29 %) ou déduits
de la clarté nucale (100 soit 4,78 %), mais affiche l’opposé
pour les risques déduits des marqueurs sériques (- 47 soit
- 2,27 %) et pour le risque final (- 23 soit - 1,10 %).
Comme on peut le constater (tableau 4) deux risques intermédiaires sont discordants ; à la ligne 9, les deux risques
calculés par les seuls MS (1/506 et 1/119) et à la ligne 16
les risques calculés par la CN seule (1/258 et 1/111). Ces
divergences ont vraisemblablement pour origine les différences entre les différents algorithmes des deux logiciels ;
elles soulignent combien le changement de logiciel au sein
d’un laboratoire n’est pas chose aisée.
En ce qui concerne le risque final, la proportion de faux positifs issue du logiciel Fast Screen pre I plus (6,98 % ± 0,56)
est statistiquement inférieure à celle du logiciel ViewPoint
(8,13 % ± 0,60). Le faible effectif des anomalies génétiques
ne permet pas une estimation suffisamment robuste de la
proportion des vrais positifs ni de comparer l’efficacité des
deux logiciels pour la détection des trisomies 21. Seul un
cas de faux négatif en moins a été constaté avec le logiciel
Fast Screen pre I plus (tableau 4, ligne 4).
de la médiane (MoM) et tient compte de l’évolution de
la variabilité du marqueur en fonction de la durée de gestation. Il s’appuie sur l’exploitation des percentiles : DoE = - 1
correspond au 5e percentile et DoE = + 1 correspond au 95e
percentile. Toute valeur en dehors de l’intervalle [- 1 ; + 1]
est suspecte.
Les résultats déduits du logiciel Fast Screen pre I plus ont été
comparés à ceux donnés par le logiciel ViewPoint utilisant
les MoM. Cette étude montre clairement la relation existant
entre MoM et DoE et précise que toute analyse de ces deux
quantités par corrélation linéaire doit se faire en séparant
DoE positifs et DoE négatifs.
Les risques trouvés avec le logiciel Fast Screen pre I plus
sont en accord avec ceux donnés par le logiciel ViewPoint
et la fréquence des faux positifs générée par le premier
(6,98 %) est statistiquement inférieure à celle donnée par le
second (8,13 %). Par contre, par manque d’effectif, il n’est
pas possible de conclure à une amélioration de la fréquence
des faux négatifs (0 % contre 5,26 %).
On peut regretter que sur cette version de l’algorithme PRC
la correction du poids maternel ne soit pas effectuée. La
nouvelle version annoncée corrige du poids ainsi que des
effets du tabagisme et de l’origine géographique, paramètres dont on sait l’importance dans le calcul de risque
de trisomie 21 fœtale.
Liens d’intérêts :
activités de conseil (Brahms).
Références
1. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal
nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine
Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998 ; 352 : 343-6.
2. Merz E. First trimester screening. A new algorithm for risk calculation
of chromosomal anomalies developed by FMF Germany. Ultraschall Med
2007 ; 28 : 270-2.
3. Merz E, Thode C, Alkier A, Eiben B, Hackelöer BJ, Hansmann M, et al.
A new approach to calculating the risk of chromosomal abnormalities with
first-trimester screening data. Ultraschall Med 2008 ; 29 : 639-45.
4. Wellek S, Merz E. Age-related reference ranges for growth parameters.
Meth Inform Med 1995 ; 34 : 523-8.
5. Schmidt P, Hörmansdörfer C, Staboulidou I, Hillemans P, Scharf A.
Using “degree of extremeness” instead of “multiples of median” in first
trimester risk assessment for Down syndrome. An improved method or
just a gimmick in face of political motivations ? Arch Gynecol Obstet
2007 ; 278 : 119-24.
Conclusion
6. Morin JF, Moineau MP, Morin V, Codet JP, Morin PP. Calcul de
risque de trisomie 21 fœtale : suivi statistique des multiples de la médiane.
Immunoanal Biol Spec 2003 ; 18 : 2-10.
L’algorithme Prenatal Risk Calculation (PRC) intégré dans
le logiciel Fast Screen pre I plus repose sur l’exploitation
des degrés d’extrêmes (DoE). Le DoE remplace le multiple
7. Merz E, Thode C, Eiben B, Faber R, Hackelöer BJ, Huesgen G, et al.
Individualized correction for maternal weight in calculating the risk of
chromosomal abnormalities with first-trimester screening data. Ultraschall Med 2011 ; 32 : 33-9.
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Ann Biol Clin, vol. 71, n◦ 1, janvier-février 2013