Präeklampsiescreening

DIAGNOSTIK + THERAPIE
SCHWANGERSCHAFT
Präeklampsiescreening
Prädiktion und Prävention im 1., 2. und 3. Trimenon
Robert Lachmann1,2, Dietmar Schlembach3
Die in den letzten Jahren publizierten Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Präeklampsie ermöglichen neben der Bestätigung der Diagnose eine Prädiktion der Erkrankung bereits vor
der klinischen Manifestation. Studien zeigen, dass eine Risikobestimmung schon im 1. Trimenon, also zum Zeitpunkt der
pathophysiologischen Entstehung, möglich erscheint. Im Folgenden wird eine Übersicht über die derzeitigen Möglichkeiten
eines Präeklampsiescreenings gegeben.
Die Präeklampsie (PE) betrifft etwa
2 % aller Schwangerschaften und
stellt eine der Hauptursachen für maternale und perinatale Morbidität
bzw. Mortalität dar (1–3). Aktuell
unterscheidet man je nach Entbindungszeitpunkt
− frühe PE (< 34. SSW; 0,4 %),
− mittlere PE (< 37. SSW; 0,8 %) und
− späte PE (≥ 37. SSW; 1,6 %),
mit sich verringernder Inzidenz von
fetaler Wachstumsrestriktion (IUGR),
maternaler Morbidität und Mortalität
bei ansteigendem Gestationsalter
(4–8).
Trotz intensivster Forschung ist die
Pathophysiologie der Präeklampsie
nach wie vor nicht abschließend geklärt. Im Mittelpunkt der Erkrankung
steht jedoch die Plazenta. Als Grundlage der Pathophysiologie gilt die endotheliale Dysfunktion der maternalen
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Pränatalmedizin/Fetale Therapie/
Geburtshilfe, Universitätsklinikum
Carl Gustav Carus, Dresden
2 Klinik für Geburtshilfe und
Frauenheilkunde, Abteilung
für Pränatale Medizin, Elblandkliniken, Meißen
3 Friedrich-Schiller-Universität Jena
– Universitätsklinikum, Klinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Abt. für Geburtshilfe/Pränatale
Diagnostik und Fetale Physiologie
1
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Gefäße, wobei aktuelle pathophysiologische Vorstellungen – neben dem
zeitlichen Auftreten – eine plazentare
von einer maternalen Präeklampsie
unterscheiden: Die plazentare Form
der Erkrankung (meist handelt es sich
hier um sogenannte „early-onset“ Erkrankungen) wird verursacht durch
eine hypoxische, minderperfundierte
Plazenta, die durch die Freisetzung
von pathogenen Faktoren das Syndrom Präeklampsie verursacht, während man bei der maternalen Form
(meist „late-onset“) vorrangig ein
primär geschädigtes maternales Gefäßsystem vermutet, das auf plazentare Faktoren nicht adäquat reagieren
kann (9). Vor allem die plazentare
Form der Präek lampsie verläuft
pathophysiologisch in zwei Stadien:
einer gestörten Trophoblastinvasion,
die sich bereits im 1. Trimenon manifestiert, und konsekutiven klinischen
Folgen, die sich – abhängig vom
Schweregrad der gestörten Trophoblastinvasion – im späteren Verlauf
der Schwangerschaft zeigen.
Diese pathophysiologischen Mechanismen erklären, dass bei der Diagnose/Manifestation der Erkrankung,
d. h. bei Eintreten eines Hypertonus
und einer Proteinurie, eine kausale
Therapie (außer einer Entbindung)
und auch eine Prävention der Erkrankung nicht mehr möglich ist und verdeutlichen die Notwendigkeit einer
Früherkennung zur Prävention und
Optimierung der Betreuung. Dies wird
vor allem durch die Metaanalyse von
Bujold et al. aus dem Jahr 2010 verdeutlicht, nach der eine Prophylaxe
mit Aspirin vor der 16. SSW begonnen werden muss, um einen signifikanten Effekt zu erzielen (10).
Auch wenn maternale anamnestische
Risikofaktoren bekannt sind (9, 11),
– interessanterweise stellten Wright
et al. (12) kürzlich die Hypothese
auf, dass jede Schwangerschaft eine
Präeklampsie entwickeln würde, wenn
das Gestationsalter virtuell prolongiert werden könnte – reicht eine
Risikostratifizierung nur aufgrund der
Anamnese allein nicht aus, um gute
Vorhersagewerte zu erzielen, Kombinationen mit biophysikalischen und
biochemischen Markern erzielen
weitaus bessere Ergebnisse (5, 6).
Diese Arbeit soll eine Übersicht über
die derzeitigen Möglichkeiten eines
Screenings bzw. einer Prädiktion der
Präeklampsie geben.
Screening im 1. Trimenon
(11.–13. SSW)
Seit 2010 existiert auf der Basis einer
prospektiven Studie von mehr als
9.000 Schwangerschaften ein Screening auf Präeklampsie für die klinische Praxis (4). Im Rahmen des erweiterten Ultraschalls in der 11.–13.
SSW (Ersttrimesterscreening) können
zertifizierte Untersucher nun nicht
nur das adjustierte Risiko für Chromosomenstörungen berechnen; analog
zum Screening auf Chromosomenstörungen werden maternale Charakteristika (Anamnese, BMI, Ethnizität),
biophysikalische Faktoren (nach MoM
adjustierter Pulsatilitätsindex der Aa.
uterinae, arterieller Mitteldruck) und
biochemische Parameter (z. B. Pregnancy-Associated Plasma Protein A
(PAPP-A), Placental Growth Factor
(PlGF)) einbezogen und durch Kombination von A-priori-Risiko und
Likelihood-Ratios zu einem hocheffizienten Screeningtest kombiniert mit
hoher Detektionsrate speziell für die
frühe „early-onset“ PE. Die frühe Prä-
Die Wertigkeit der einzelnen biochemischen, dopplersonografischen und
biopysikalischen Marker als alleiniger
Screeningtest ist gering und empfiehlt
sich nicht wegen der hohen FPR bei
einem solchen Ansatz (5, 6, 13, 14).
So ist nach Gomez et al. zum Beispiel
bei 46,3 % aller Schwangerschaften
mit 11–14 SSW ein „Notching“ als
dopplersonografisches Phänomen bei
Untersuchung der Aa. uterinae darstellbar. Exemplarisch würden etwa
die Hälfte aller Schwangerschaften bei
Einbeziehen eines ohnehin subjektiven Parameters als „screeningpositiv“
erklärt, um die 0,5–2 % der Schwangerschaftspopulation zu identifizieren,
die eine PE entwickeln würden (15).
Das National Institute for Health and
Clinical Excellence in Großbritannien
empfiehlt, dass ein Screeningtest
mindestens eine Detektionsrate von
90 % bei einer FPR von 5 %, besser
nur 2,5 % aufweisen sollte, um in der
klinischen Praxis eingesetzt zu werden. Das erstmals von Poon et al. und
Akolekar et al. beschriebene kombinierte Screening erreicht diese Screeningperformance im 1. Trimenon (4–
6).
Weitere prospektive Studien wurden
durchgeführt und zeigten, dass regionale Unterschiede und der Einfluss
regionaler sozioökonomischer und
ethnischer Aspekte wichtig sind und
gegebenenfalls die Aussagekraft des
Screenings beeinflussen können (16,
17).
auch im 2. Trimenon mit den bisher
verwendeten Methoden und Ansätzen
deutlich schlechter als auf eine früh
einsetzende Präeklampsie.
Screening im 2. Trimenon
(20.–22. SSW)
Eine kürzlich präsentierte prospektive Studie mit 4.870 Schwangeren,
von denen 151 eine mittlere oder
späte PE entwickelten, verglich (adjustiert nach MoM) PI der Aa. uterinae, arteriellen Mitteldruck und PlGF
mit 30+0 bis 33+6 SSW. Analog zum
Screening im 1. Trimenon sind – im
Vergleich zur Normalpopulation mit
unauffälligem Schwangerschaftsausgang – der PI der Aa. uterinae und
der Blutdruck adjustiert nach MoM
signifikant erhöht und der PlGF-Spiegel erniedrigt (24). Die Einbeziehung
maternaler Charakteristika sowie im
2. Trimenon etablierte biochemische
Marker wie soluble Endoglin und
Activin-A verbessern zusätzlich Detektionsrate und Fehlerquote
(22, 24, 25). Sollten die Ergebnisse
der von der Gruppe um Prof. Kypros
Nicolaides präsentierten Daten in
weiteren prospektiven Studien bestätigt werden, so bietet sich der in
Deutschland etablierte Ultraschall im
3. Trimenon als potenzieller „Screeningzeitpunkt“ in der Zukunft an, um
die Performance des Screenings auf
mittlere und späte Präeklampsie zu
verbessern.
Die postsystolische Inzisur (Notching) bei der dopplersonografischen
Darstellung der Aa. uterinae beim
Screening ist ein zuverlässiges Zeichen auf Präeklampsie, dessen Fehlerquote aufgrund einer gewissen
Subjektivität jedoch leider hoch ist.
Derzeit gilt die Verwendung des Pulsatilitäts-Index (PI) – allein oder in
Kombination mit dem Notching – als
bester Marker für die Prädiktion einer
Präeklampsie mit einer Sensitivität
von bis zu 93 % (18, 19). Die Performance des Screenings nimmt jedoch
bei Einsatz für mittlere und späte PE
mit steigendem Gestationsalter ab.
Analog zum kombinierten Ersttrimesterscreening gibt es valide maternale biochemische Marker, die die Aussagekraft des Screenings und konsekutiv somit den klinischen Verlauf
besser abschätzbar machen: Studien
haben gezeigt, dass bereits vor Manifestation der Erkrankung Veränderungen in den maternalen Serumspiegeln von PlGF und sFlt-1 zu finden
sind und bei einer sFlt-1/PlGF-Ratio
< 85 innerhalb einer Woche nicht mit
dem Auftreten einer PE zu rechnen
ist, vice versa bei einer sFlt-1/PlGFRatio > 85 innerhalb der nächsten
vier Wochen mit der Manifestation
einer PE zu rechnen ist (20, 21).
DIAGNOSTIK + THERAPIE
eklampsie tritt zwar nur bei etwa
0,5 % aller Schwangeren auf, geht
jedoch mit der höchsten maternalen
und perinatalen Morbidität und Mortalität einher. Neben dem etablierten
biochemischen Ersttrimestermarker
PAPP-A zeigen sich vor allem schon
im 1. Trimenon erniedrigte Werte des
angiogenen Faktors PlGF (4). Die neuesten Arbeiten zeigen eine Verbesserung der Performance des Screenings
im 1. Trimenon und berichten Detektionsraten für eine frühe PE von 93,4
bzw. 96,3 % bei einer Falsch-positivRate (FPR) von 5 bzw. 10 % (6). Für
die mittlere und späte Präeklampsie
zeigt dieser Algorithmus jedoch eine
deutlich schlechtere Performance
(mittlere PE: 61,1 bzw. 76,6 %; späte
PE: 37,8 bzw. 53,6 %) (6).
Durch eine Kombination verschiedener Charakteristika lässt sich auch
zu diesem Schwangerschaftszeitpunkt das adjustierte Risiko berechnen und somit eine erhöhte Performance des Screenings erreichen
(22, 23).
Screening im 3. Trimenon
(30.–33. SSW)
Die Performance des kombinierten
Screenings auf mittlere und späte
Präeklampsie ist sowohl im 1. als
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DIAGNOSTIK + THERAPIE
Prävention
Ein Screening auf Präeklampsie oder
assoziierte Schwangerschaftskomplikationen macht nur Sinn, wenn dadurch die Möglichkeit der Prävention
oder einer therapeutischen Intervention geschaffen wird. Die bisherigen
Ergebnisse zur Prävention mit verschiedenen Substanzen wie Aspirin,
Kalzium und Vitaminen ergaben eher
marginale Effekte. Eine Metaanalyse
von Bujold aus dem Jahr 2010 untersuchte den Effekt der Einnahme von
Acetylsalicylsäure (ASS) unter dem
Blickwinkel, zu welchem Zeitpunkt
(vor/nach der 16. SSW) mit der kontinuierlichen Einnahme begonnen
wurde (10). Interessanterweise wurde beobachtet, dass eine deutliche
Reduktion der Inzidenz speziell der
frühen PE um mehr als 50 % zu verzeichnen ist, wenn vor 16 SSW mit
der Einnahme begonnen wurde, während bei Einnahme mit ≥ 19 vollendeten SSW nur noch marginale Effekte zu verzeichnen sind (10, 26). Weitere Evaluationen der Daten mit der
Fragestellung nach dem Schweregrad
einer Präeklampsie bzw. dem Zeitpunkt der Manifestation („early-onset“ versus „late-onset“) zeigten bei
früher Initiierung der ASS-Prophylaxe
eine Reduktion des Risikos von
> 80 % für eine schwere Präeklampsie
und eine etwa 90%ige Reduktion der
früh einsetzenden Erkrankungen
(27, 28).
Präeklampsie < 34. SSW) ist heute bereits im 1. Trimenon (11.–13. SSW)
neben dem etablierten Uterinascreening in der 20.–22. SSW durch eine
Kombination maternaler Charakteristika, biophysikalischer und biochemischer Parameter möglich. Detektionsraten von > 90 % bei FPR von 5–10 %
für Schwangere, die eine schwere
Verlaufsform und IUGR entwickeln,
erscheinen mit den zurzeit existierenden Algorithmen möglich (5, 6). Um
die Qualität des Screeningtests zu
erhöhen, empfiehlt sich ein kombiniertes Screening unter unabhängiger
Qualitätskontrolle wie zum Beispiel
der Fetal Medicine Foundation.
Auch wenn zurzeit ein Screening auf
Präeklampsie bzw. Komplikationen,
die durch eine gestörte Trophoblastinvasion gekennzeichnet sind, am
weitesten mit 20–22 SSW verbreitet
ist, erscheint eine Vorverlagerung und
Implementation im Rahmen eines erweiterten Ersttrimesterscreenings
sinnvoll. Die Ergebnisse der Metaanalysen von Bujold zeigen, dass die Prävention mittels kontinuierlicher Einnahme von Acetylsalicylsäure bei
Frauen mit erhöhtem Risiko bereits
vor der 16. SSW initiiert werden sollte
und sich somit eine Erweiterung der
Untersuchungen im 1. Trimenon zur
Risikoidentifizierung anbietet.
Das Management im Rahmen eines
Screeningprogrammes könnte bei den
Frauen mit weiterhin erhöhtem Risiko
in der 20.–22. SSW durch die Implementation der sFlt-1/PlGF Ratio neben
der Untersuchung der Aa. uterinae
mittels Dopplersonografie (Mittelwert
der PI-Werte) erleichtert werden. Das
weit verbreitete Uterinascreening auf
subjektive Dopplersonografiemarker
(Notching) zeigt eine doppelt so hohe
FPR verglichen mit dem Mittelwert der
PI-Werte und stellt heute nicht mehr
die Methode der Wahl dar (18, 19).
Der in Deutschland im Vergleich zu
anderen EU-Ländern fest implementierte Ultraschall im 3. Trimenon bietet sich in Zukunft als Untersuchungszeitpunkt für die Prädiktion einer
mittleren und/oder späten PE an,
wenn sich die viel versprechenden Ergebnisse der kürzlich präsentierten
Daten einer großen prospektiven Studie mit 30–33 SSW bestätigen (24).
Die aktuellen Studienergebnisse verstärken den Eindruck, dass sich das
Konzept der bisherigen Schwangerenvorsorge im Sinne des „Dreistufenmodells der DEGUM“ verändern könnte: Eine erste zentrale Untersuchung
im 1. Trimenon, in der neben fetalen
auch maternale Aspekte im Vordergrund stehen, gefolgt von einer
zweiten Untersuchung (20–22 SSW)
Modell „Turning the Pyramid of Care“
Während es schwerfällt, eine Heparinisierung zur Prävention unter evidenzbasiertem Ansatz zu rechtfertigen
(29, 30), gibt es wissenschaftliche
Ansätze (z. B. oral verabreichte NODonatoren), die präventiv eingesetzt
und/oder den Ausprägungsgrad plazentarer Komplikationen wie intrauteriner Wachstumsrestriktion und Präeklampsie reduzieren könnten, wenn
erste Studienergebnisse bestätigt
werden können (31).
Diskussion
Ein effektives Präeklampsiescreening
(vor allem für eine frühe „early-onset“
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Die aktuellen Studienergebnisse lassen für die Zukunft eine Vorverlagerung der Prädiktion
(und damit eventuell auch der Prävention) möglich erscheinen, wie sie im Modell „Turning
the Pyramid of Care“ dargestellt wird. (mit freundlicher Genehmigung von Prof. K. Nicolaides)
DIAGNOSTIK + THERAPIE
sowie der dritten Untersuchung mit
30–33 SSW. Das von Kypros Nicolaides vorgestellte Konzept „Turning
the Pyramid of Care“ zeigt, dass für
eine Vielzahl von Schwangerschaftskomplikationen, die bisher erst im
späteren Verlauf der Schwangerschaft
erkannt werden konnten, eine Vorverlagerung der Prädiktion (und damit eventuell auch eine Möglichkeit
einer effektiven Prävention) in der
Zukunft möglich sein könnte (32, s.
Abb. auf S. 328).
Letztendlich stellt sich derzeit die
Frage, welchen Schwangeren ein solches Screening angeboten werden
sollte: Frauen mit einem vorbestehenden Risiko oder Frauen ohne imminentes Risiko bzw. der Gesamtpopulation? Da sich im Screening vor
allem auch exzellente negative Vorhersagewerte zeigen, ergibt sich
auch die Möglichkeit, dieses Verfahren im Risikokollektiv einzusetzen,
um bei guten Ergebnissen – neben
einer Beruhigung der Schwangeren
– überflüssige Untersuchungen zu
vermeiden und Ressourcen einzusparen. Da die Inzidenz der Präeklampsie
vor allem bei Nulliparae erhöht ist,
bietet sich ein generelles Screeningangebot für alle Schwangeren an.
Es gilt allerdings zu beachten, dass –
im Gegenteil zum Screening auf chromosomale Störungen – eine Diagnosesicherung (analog einer invasiven Diagnostik) nicht verfügbar ist. Das
bedingt einerseits die Notwendigkeit
einer exzellenten Performance solcher
Screeningansätze (mit sehr guten Sensitivitäts- und auch Spezifitätswerten)
und andererseits auch der Etablierung
organisatorischer struktureller Voraussetzungen im Sinne einer guten und
intensivierten ganzheitlichen Betreuung der Schwangeren, die als „at risk“
identifiziert wurden. Der Ansatz, im
Umkehrschluss bei allen Schwangeren
bis zur 20. SSW eine ASS-Prophylaxe
durchzuführen, erscheint – neben der
potenziellen (wenn auch geringen)
Blutungsgefahr – auch aufgrund von
Complianceproblemen als eine nicht
praktikable Option.
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Das Screening auf Präeklampsie im
1. Trimenon und die mögliche frühe
Aspiringabe in einer Population mit
erhöhtem Risiko zeigt, dass Schwangere von diesem sich andeutenden
Paradigmenwechsel profitieren könnten. Große prospektive Studien sind
notwendig, um die vielversprechenden Pilotstudien auch hinsichtlich
Prädiktion von Frühgeburt, Gestationsdiabetes und fetalen Anomalien
wie Spina bifida, Dandy-WalkerMalformation und Corpus-callosumAgenesie zu bestätigen (33–36).
Literatur
1. World Health Organization: Make every
mother and child count. World Health
Report, 2005. World Health Organization,
Geneva/Switzerland, 2005.
2. Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ et al.:
Pregnancy-related mortality surveillance
– United States, 1991–1999. MMWR Surveill Summ 52 (2003) Feb 21;(2) 1–8.
3. Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G et
al.: Saving mothers‘ lives: Reviewing materal deaths to make motherhood safer:
2006–2008. The Eighth Report of the
Confidential Enquiries into Maternal
Deaths in the United Kingdom. BJOG 118
(2011) Suppl 1, 1–203.
4. Poon LC, Akolekar R, Lachmann R et al.:
Hypertensive disorders in pregnancy:
screening by biophysical and biochemical
markers at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 35 (2010) 662–670.
5. Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R et al.:
Prediction of early, intermediate and late
pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 1113 weeks. Prenat Diagn 31 (2011) 66–74.
6. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L et al.:
Competing risks model in early screening
for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther 33
(2013) 8–15.
7. Witlin AG, Saade GR, Mattar F et al.: Predictors of neonatal outcome in women
with severe preeclampsia or eclampsia
between 24 and 33 weeks’ gestation. Am
J Obstet Gynecol 182 (2000) 607–611.
8. Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM et al.:
Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population
based cohort study. BMJ 323 (2001)
1213–1217.
9. Redman CW, Sargent IL: Latest advances
in understanding preeclampsia. Science
308 (2005) 1592–1594.
10. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y et al.: Prevention of preeclampsia and intrauterine
growth restriction with aspirin started in
early pregnancy: a meta-analysis. Obstet
Gynceol 116 (2010) 402–414.
11. Duckitt K, Harrington D: Risk factors for
pre-eclampsia at antenatal booking:
systematic review of controlled studies.
BMJ 330 (2005) 565.
12. Wright D, Akolekar R, Syngelaki S et al.:
A competing risks model in early screening for preeclampsia. Fetal Diagn Ther 32
(2012) 171–178.
13. Audibert F, Boucoiran I, An N et al.:
Screening for preeclampsia using firsttrimester serum markers and uterine artery Doppler in nulliparous women. Am J
Obstet Gynecol 203 (2010) 383.e1-8.
14. Kuc S, Wortelboer EJ, van Rijn BB et al.:
Evaluation of 7 serum biomarkers and
uterine artery Doppler ultrasound for
first-trimester prediction of preeclampsia:
a systematic review. Obstet Gynecol Surv
66 (2011) 225–239.
15. Gómez O, Figueras F, Fernández S et al.:
Reference ranges for uterine artery mean
pulsatility index at 11-41 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 32 (2008)
128–132.
16. Scazzocchio E, Figueras F, Crispi F et al.:
Performance of a first-trimester screening
of preeclampsia in a routine care low-risk
setting. Am J Obstet Gynecol 208 (2013)
203.e1-203.e10.
17. Poon LC, Syngelaki A, Akolekar R et al.:
Combined screening for preeclampsia and
small for gestational age at 11-13 weeks.
Fetal Diagn Ther 33 (2013)16–27.
18. Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G et al.:
Use pof uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic
review and bivariable meta-analysis. CMAJ
1768 (2008) 701–711.
19. Papageorghiou AT, Yu CK, Bindra R et al.;
Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group: Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth
restriction by transvaginal uterine artery
Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 18 (2001) 441–449.
20. Levine RJ, Maynard SE, Qian C et al.: Circulating angiogenic factors and the risk
of preeclampsia. N Engl J Med 350 (2004)
672–683.
21. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O et al.:
The sFlt-1/PlGF ratio in different types
of hypertensive pregnancy disorders and
its prognostic potential in preeclamptic
patients. Am J Obstet Gynceol 206 (2012)
58e1-8.
22. Spencer K, Yu CK, Savvidou M et al.:
Prediction of pre-eclampsia by uterine
artery Doppler ultrasonography and maternal serum pregnancy-associated plasma
protein-A, free beta-human chorionic gonadotropin, activin A and inhibin A at 22
+ 0 to 24 + 6 weeks‘ gestation. Ultrasound
Obstet Gynecol 27 (2006) 658–663.
23. Stepan H, Unversucht A, Wessel N et al.:
Predictive value of maternal angiogenic
factors in second trimester pregnancies
with abnormal uterine perfusion. Hypertension 49 (2007) 818–824.
24. Nicolaides K: Combined screening for intermediate and late onset pre-eclampsia
at 30-33 weeks of gestation. Oral communication. ISUOG: 22nd World Congress on
Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
2012/59. DGGG-Kongress 2012.
25. Papageorghiou AT, Yu CK, Erasmus IE et
al.: Assessment of risk for the development of pre-eclampsia by maternal
characteristics and uterine artery Doppler.
BJOG 112 (2005) 703–709.
26. Yu CK, Papageorghiou AT, Parra M, et
al.; Fetal Medicine Foundation Second
Trimester Screening Group: Randomized
controlled trial using low-dose aspirin in
the prevention of pre-eclampsia in women
with abnormal uterine artery Doppler at
23 weeks‘ gestation. Ultrasound Obstet
Gynecol 22 (2003) 233–239.
27. Roberge S, Giguère Y, Villa P et al.: Early
administration of low-dose aspirin for the
prevention of severe and mild preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol 29 (2012) 551–556.
28. Roberge S, Villa P, Nicolaides K et al.: Early
administration of low-dose aspirin for the
prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis.
Fetal Diagn Ther 31 (2012) 141–146.
29. Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I et al.;
HAPPY Study Group: Heparin in pregnant
women with previous placenta-mediated
pregnancy complications: a prospective,
randomized, multicentre, controlled clinical trial. Blood 119 (2012) 3269–3275.
30. de Vries JI, van Pampus MG, Hague WM et
al.; FRUIT Investigators: Low-molecularweight heparin added to aspirin in the
prevention of recurrent early-onset preeclampsia in women with inheritable
thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb
Haemost 10 (2012) 64–72.
31. Groten T, Fitzgerald J, Lehmann T et al.:
Reduction of preeclampsia related complications with the NO-donor pentarerythrityltetranitrate (PETN) in risk pregnancies
– a prospective randomized double-blind
placebo pilot study. Pregnancy Hypertens
2 (2012) 181.
32. Nicolaides KH: Turning the pyramid of
prenatal care. Fetal Diagn Ther 29 (2011)
183–196.
33. Greco E, Lange A, Ushakov F et al.: Prediction of spontaneous preterm delivery from
endocervical length at 11 to 13 weeks.
Prenat Diagn 31 (2011) 84–89.
34. Nanda S, Savvidou M, Syngelaki S et al.:
Prediction of gestational diabetes mellitus
by maternal factors and biomarkers at 11 to
13 weks. Prenat Diagn 31 (2011) 135–141.
35. Lachmann R, Chaoui R, Moratalla J et al.:
Posterior brain in fetuses with open spina
bifida at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 31
(2011) 103–106.
36. Lachmann R, Sodre D, Barmpas M et al.:
Midbrain and falx in fetuses with absent
corpus callosum at 11-13 weeks. Fetal
Diagn Ther (2012) Jul 31.
37. Lachmann R, Sinkovskaya E, Abuhamad
A: Posterior brain in fetuses with DandyWalker malformation with complete
agenesis of the cerebellar vermis at 11–13
weeks: a pilot study. Prenat Diagn 32
(2012) 765–769.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Autoren
Dr. med.
Robert Lachmann
Universitätsklinikum Carl Gustav
Carus, Dresden
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Pränatalmedizin/Fetale Therapie/
Geburtshilfe
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel. 0351 458-18754
[email protected]
Prof. Dr. med.
Dietmar Schlembach
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Abteilung für Geburtshilfe
Pränatale Diagnostik und Fetale
Physiologie
Bachstr. 18, 07743 Jena
dietmar.schlembach@
med.uni-jena.de