Les statines et les interactions médicamenteuses

ST. MICHAEL’S HOSPITAL
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Les statines et les interactions médicamenteuses :
ont-elles des répercussions sur les ressources en soins de santé?
Présenté initialement par : M I C H A E L I S K E D J I A N , B P H A R M , M S C ,
ET
THOMAS EINARSON, PHD
Symposium satellite organisé dans le cadre de la Conférence sur
les maladies cardio-vasculaires de l’American College of Cardiology
Lac Louise, Alberta, 26 mars 2000
Présenté et commenté par :
DAVID FITCHETT, M.D.
Les interactions médicamenteuses chez les patients
prenant plusieurs médicaments sont responsables d’une
morbidité considérable et peuvent être responsables d’un
taux aussi élevé que 7 % de toutes les hospitalisations1. Bien
que de nombreuses interactions médicamenteuses soient
bien connues (p. ex. entre la warfarine et l’amiodarone ou la
digoxine et la quinidine) et entraînent des effets indésirables facilement identifiables, d’autres interactions sont
moins fréquentes, plus subtiles ou tout simplement non
reconnues. C’est pourquoi il est important d’identifier les
interactions médicamenteuses possibles, de quantifier la
fréquence des effets indésirables et de faire des recommandations sur la façon d’éviter ces interactions. Les inhibiteurs
de la HMG-CoA réductase (statines) sont utilisés de façon
répandue dans le traitement de l’hyperlipidémie. Bien que
l’on reconnaisse que les interactions médicamenteuses avec
les statines peuvent rarement causer des effets indésirables
graves et mettant la vie en danger, on ne connaît pas la
fréquence des interactions causant des effets indésirables
moins graves et pouvant avoir des répercussions importantes sur la morbidité des patients et les ressources en
soins de santé. Cet article examine les mécanismes des interactions médicamenteuses avec les statines, évalue leur pertinence clinique, puis présente de nouvelles données
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Wayne Batchelor, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Paul Dorian, MD
David H. Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Shaun Goodman, MD
Anthony F. Graham, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Anatoly Langer, MD (Rédacteur)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
épidémiologiques présentées à un symposium satellite de
l’ACC qui suggèrent que les interactions avec certaines
statines peuvent avoir des répercussions importantes sur les
ressources en soins de santé.
Les interactions médicamenteuses et les statines
Les interactions médicamenteuses peuvent être dues à des
modifications de la pharmacocinétique, telles que la modification
de la concentration d’un médicament libre pouvant interagir avec
les tissus en raison d’une modification de son absorption, de son
métabolisme, de sa distribution ou de son élimination (p. ex. la
simvastine avec l’érythromycine), ou à des modifications de la
pharmacodynamique telles que des changements dans la sensibilité tissulaire ou dans la réponse à des concentrations similaires
de médicament (p. ex. la lovastatine avec le gemfibrozil).
Les modifications de la pharmacocinétique, en particulier
celles touchant le métabolisme du médicament, sont responsables de nombreuses interactions reconnues entre les statines et
d’autres médicaments. Ces interactions peuvent résulter des facteurs suivants :
• un autre médicament interfère avec le métabolisme et
l’élimination de la statine, augmentant ainsi les taux de
statine, ou
• la statine inhibe le métabolisme de l’autre médicament et
augmente le taux de la molécule libre.
Le fait que ces interactions entraînent ou non un effet
clinique indésirable dépend du patient et de facteurs relatifs
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (Chef)
Bradley H. Strauss, MD
Kenneth R. Watson, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 9-004, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330
Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités
scientifiques, sont choisis de façon indépendante et
les médecins membres de la Division de cardiologie du
St. Michael’s Hospital sont exclusivement responsables
de son contenu. L’élaboration de cette publication par
l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie
d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par
l’industrie pharmaceutique à titre de soutien.
Figure 1 : Facteurs influant sur les effets des
interactions médicamenteuses
Facteurs liés au
patient
Facteurs liés au
médicament
Génétique
Dose
Âge
Maladies
Variabilité
élevée
Schéma posologique
Demi-vie
Régime alimentaire/nutrition
Disponibilité par
voie orale
Environnement
Voie d’élimination
Tabagisme
Index thérapeutique
Alcool
Effets cliniques
indésirables
au médicament (figure 1). Certains patients peuvent être particulièrement sensibles aux interactions médicamenteuses s’ils
ont une carence génétique en une enzyme jouant un rôle
important dans le métabolisme des médicaments ou parce
qu’ils n’ont pas une fonction rénale ou hépatique adéquate
pour éliminer les taux accrus de médicament dus à la maladie
ou à l’âge. En ce qui concerne le médicament, les doses et la
demi-vie sont importantes si les taux de la molécule libre sont
accrus par une interaction médicamenteuse. La présence d’un
effet indésirable lorsque les taux de médicament libre sont
accrus dépend de la pente de la courbe dose-réponse ou de la
toxicité du médicament dans sa gamme ou près de sa gamme
thérapeutique.
Le métabolisme de la plupart des médicaments a lieu dans le
foie où l’addition d’hydroxyle, d’acide aminé ou carboxylique, de
glucuronide et de fractions de sulfate modifie un médicament
principalement lipo-soluble en un métabolite polaire qui n’est pas
facilement absorbé par les tissus et qui est plus facilement éliminé.
Étant donné que la plupart des statines sont métabolisées dans
une grande mesure durant leur premier passage hépatique, l’inhibition du processus métabolique pourrait entraîner une augmentation importante (d’un facteur de 10 à 20) du taux de statine
lipo-soluble non métabolisée atteignant la circulation systémique
et un risque élevé de toxicité du médicament.
Le système enzymatique hépatique le plus important pour
le métabolisme du médicament est la famille du cytochrome
P450 des oxygénases. Ces enzymes sont classées dans des
familles et sous-familles selon l’homologie de leur aminoacides.
Les familles d’enzyme du cytochrome P450, CYP2C, CYP2D et
CYP3A, sont responsables du métabolisme de la majorité des
médicaments. Alors que la lovastatine, la simvastatine et l’artorvastatine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP3A4, la fluvastatine est métabolisée par CYP2C9 et l’élimination de la
pravastatine est indépendante de la famille des enzymes P450.
Les agents qui inhibent CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, les antidépresseurs tricycliques,
la sertraline, la cyclosporine, les bloqueurs des canaux calciques
[en particulier le diltiazem], le midazolam, les corticostéroïdes,
le jus de pamplemousse et le tamoxifène) augmenteront la
disponibilité de la lovastatine et de la simvastatine (tableau 1,
classe B). L’atorvastatine est métabolisée par l’oxydase CYP3A4,
mais les métabolites sont pharmacologiquement actifs et toute
augmentation importante du médicament libre peut être compensée par des changements réciproques des métabolites
actifs2 : ainsi les réactions indésirables avec l’atorvastatine sont
moins probables qu’avec la lovastatine et la simvastatine. La fluvastatine est métabolisée par CYP2C9 qui est inhibée par
l’amiodarone et le tolbutamide. Cependant, les autres voies
métaboliques minimisent habituellement l’effet de cette interaction. Par opposition, étant donné que l’élimination de la pravastatine ne dépend pas de la famille des enzymes P450, les
interactions médicamenteuses interférant avec son élimination
sont beaucoup moins probables3.
Tableau 1 : Interactions avec les statines
Classe B
Classe A
Médicaments dont les taux sont accrus par les statines
Warfarine)
Amitriptyline
Imipramine
Diclofénac
Ibuprofène
Phenytoïne
Tolbutamide
Médicaments qui, par l’inhibition d’une enzyme CYP3A,
augmentent les taux sanguins des statines
Cimétidine
Danazol
Erythromycin
Itraconazole
Fluoxétine
Cardiologie
Actualités scientifiques
Clarithromycine
Oméprazole
Fluconazole
Kétoconazole
Quinidine
Les statines, qui sont métabolisées par les oxygénases
CYP 2C9 et CYP2D6, entrent en compétition avec d’autres substrats et pourraient théoriquement augmenter les taux de
médicament métabolisé par ces enzymes (tableau 1, Classe A). Il
est possible que le seul métabolisme compétitif cliniquement
important ait lieu entre les statines et la warfarine.
Les conséquences des interactions médicamenteuses
avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Les effets indésirables des statines sont rares et sont associés à une augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques et à des anomalies musculaires. Les troubles des muscles
squelettiques varient d’une élévation mineure des taux de créatine kinase, des myalgies bénignes, de la myopathie associée à
d’importantes augmentations des taux de créatine kinase et de
la faiblesse musculaire à la rhabdomyolyse potentiellement
fatale. Bien que la myopathie survienne chez 0,1 à 0,2 % des
patients recevant des statines4 et que la rhabdomyolyse soit
extrêmement rare, les deux affections sont plus susceptibles de
se présenter lorsque les statines sont administrées avec des
agents qui sont eux-mêmes myotoxiques, augmentent le taux
des statines à un niveau toxique ou ont un effet pharmacodynamique (p. ex. interactions entre le fibrate et une statine). Les
interactions médicamenteuses de type B (tableau 1) entraînent
une augmentation de pratiquement un facteur de 10 de la
fréquence des troubles musculaires squelettiques1.
La fréquence réelle des effets indésirables symptomatiques dus
aux statines dans la pratique clinique n’a pas été établie clairement.
Les traitements avec tous les agents disponibles ont eu une excellente innocuité dans des essais cliniques de grande envergure1-6. Il
n’a pas été prouvé qu’un agent est associé à une plus grande
fréquence d’effets indésirables. Il y a une tendance à une augmentation du nombre de rapports de troubles musculaires avec la
lovastatine et la simvastatine, mais ces rapports ne reflètent probablement pas la fréquence réelle de ces événements pour toute la
gamme de médicaments. Un examen récent de la littérature datant
des quinze dernières années nous a permis de constater :
• un cas de rhabdomyolyse associé à la pravastatine (le
patient recevait également du fénofibrate),
• 27 cas de rhabdomyolyse associés à la simvastatine
(administrée conjointement avec le gemfibrozil, la
cyclosporine, l’itraconazole ou le mébéfradil),
• 37 cas de rhabdomyolyse associés à la lovastatine (administrée conjointement avec le gemfibrozil, la niacine, la
cyclosporine, l’itraconazole ou l’érythromycine).
Répercussions des interactions avec les statines
dans la pratique clinique
Lors d’un récent symposium satellite dans le cadre de l’ACC
qui s’est tenu au lac Louise, Michael Iskedjian et Thomas Einarson ont présenté les données préliminaires d’une étude démographique visant à déterminer l’utilisation des soins de santé
chez les patients recevant des statines et un médicament qui
pourrait avoir des interactions néfastes potentielles7. D’après le
Drug Programs Information Network (DPIN) de la base de
données sur la santé du Manitoba, les patients qui prenaient une
statine (principalement la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine) ont été identifiés entre le 1er janvier 1995 et le 31 mars
1998. Les patients ont été divisés en deux groupes : ceux qui
prenaient déjà une statine au début de l’étude (groupe prévalent)
et ceux qui ont commencé à prendre une statine pendant l’étude
(groupe incident). Dans les groupes incident et prévalent, on a
identifié les patients qui ont eu une réaction à la statine à qui l’on
avait prescrit l’un des médicaments pouvant causer une interaction médicamenteuse néfaste (tableau 1). L’utilisation des
ressources médicales a été estimée d’après les admissions à
l’hôpital et les consultations des médecins aux patients consultants à l’hôpital ainsi que d’après les visites dans les salles d’urgence et au cabinet des médecins. Des coûts ont été attribués aux
admissions à l’hôpital d’après le coût moyen/cas pondéré déterminé par les codes de gravité associés à l’affection des patients.
La majorité des 28 705 patients ont reçu de la lovastatine
(7159 ou 24,9 %), de la simvastatine (8303 ou 28,9 %) ou de la
pravastatine (5818 ou 20,3 %). Durant la période de l’étude, la
fluvastatine a été prescrite à 7,4 % des patients et l’atorvastatine
à 3,8 %. Les interactions avec les statines étaient plus susceptibles de se produire chez les patients qui prenaient déjà une
statine lorsque l’étude a commencé (utilisateurs prévalents 26 %,
utilisateurs incidents 16 %). Les admissions à l’hôpital étaient
plus fréquentes dans le groupe des patients chez qui la statine a
entraîné une interaction, qu’ils soient dans le groupe prévalent
(1,4 c. 0,7 admission/utilisateur de statine, p = 0,0001) ou dans
le groupe incident (1,2 c. 0,6 admission/utilisateur de statine,
p = 0,0001). Par conséquent, le coût des admissions à l’hôpital
par patient était plus de deux fois supérieur chez les patients
chez qui la statine a entraîné une interaction (groupe prévalent
1822 $ c. 1055 $, groupe incident 1811 $ c. 963 $).
Les interactions médicamenteuses avec la lovastatine étaient
plus susceptibles d’entraîner une plus grande utilisation des
ressources en soins de santé qu’avec la pravastatine ou la sim-
Cardiologie
Actualités scientifiques
– l’argument aurait plus de poids si l’analyse portait individuellement sur les interactions de classes A et B.
Tableau 2 : Utilisation des ressources en soins de santé
chez les patients chez qui il y a eu une
interaction en fonction de l’usage des
statines
Admissions
à l’hôpital
Visites chez
le médecin
(jours/patient exposé pendant
la période de l’étude)
(nombre/patient
durant l’étude)
Conclusion
Des médicaments qui peuvent entraîner des interactions et
des effets indésirables sont fréquemment prescrits aux patients
recevant des statines. Plus le patient a pris une statine pendant
une longue période, plus il est susceptible de recevoir un
médicament entraînant une interaction. On ne sait pas si les
effets indésirables des médicaments entraînant une interaction
sont plus susceptibles de se produire lorsque le patient a reçu
une statine pendant une longue période. Bien que la fréquence
des interactions graves mettant la vie en danger semble être
faible, les interactions moins graves pouvant causer une morbidité peuvent être plus fréquentes qu’on ne le pense actuellement. La pravastatine peut être associée à un usage moins
important des ressources en soins de santé que la lovastatine et
la simvastatine chez les patients recevant des médicaments ayant
une interaction potentielle.
Le médecin doit connaître les interactions potentielles ainsi
que la sensibilité idiosyncratique aux statines. C’est pourquoi, il
est important de surveiller périodiquement le taux des enzymes
hépatiques et les marqueurs des lésions musculaires tels que la
créatine kinase. Une telle surveillance est particulièrement
importante lorsque l’on prescrit un médicament qui a une interaction potentielle de type B avec les statines.
Usage incident†
(a commencé à prendre une statine
pendant la période de l’étude)
Pravastatine (723)
Lovastatine (598)
Simvastatine (966)
1,1
1,3
1,1
20,8
23,5*
22,3
1,3
1,7*
1,2
24,2
28,0*
25,6*
Usage prévalent
(a commencé à prendre une
statine avant la période de l’étude)
Pravastatine (1063)
Lovastatine (1678)
Simvastatine (1647)
* Différence statistiquement significative par rapport au taux
pour la pravastatine selon la méthode statistique non
paramétrique de Wilcoxon.
†Au moment de l’étude, le nombre de patients recevant de
l’atorvastatine, de la fluvastatine et de la cérivastatine était
trop limité pour que l’on puisse effectuer une analyse
statistique.
vastatine, en particulier chez les patients qui prenaient déjà une
statine lorsque l’étude a commencé (tableau 2). Pour les patients
chez qui l’on a instauré un traitement par une statine durant la
période d’observation (groupe incident), les interactions médicamenteuses avec la lovastatine ont entraîné un coût de soins de
santé plus élevé comparativement aux patients traités avec la
pravastatine en raison d’un plus grand nombre de visites chez les
médecins parmi les patients recevant la lovastatine.
L’usage accru des ressources en soins de santé chez les
patients recevant des médicaments ayant une interaction pourrait avoir résulté d’une plus grande comorbidité dans ce groupe.
Cependant, les caractéristiques de base obtenues sur la base des
données à la sortie de l’hôpital ne semblaient pas différer entre
les patients ayant fait l’objet d’une interaction et ceux n’en ayant
pas fait l’objet. Cette étude préliminaire appuie l’hypothèse selon
laquelle les ressources en soins de santé peuvent être plus
élevées lorsque les patients recevant une statine métabolisée par
le cytochrome P450 reçoivent également un médicament
exerçant une interaction. Pourtant, la présente analyse incluait
les interactions de la classe A et de la classe B (tableau 1). Étant
donné que les interactions de la classe A sont fréquentes avec les
statines – que celles-ci soient métabolisées par CYP3A4 ou non
Références
1. Herman R. Drug interactions and the Statins. Can Med Assn J
1999;161:1281-1286.
2. Lea AP, McTavish D. Atorvastatin. A review of its pharmacology and
therapeutic potential in the management of hyperlipidemia. Drugs
1997;53:828-847.
3. Jacobsen W, et al. Comparison of cytochrome P450 dependent metabolism and drug interactions of the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA
reductase inhibitors lovastatin and pravastatin in the liver. Drug Metab
Dispos 1999;27: 173-179.
4. Tobert JA. Efficacy and long-term adverse effect pattern of lovastatin. Am
J Cardiol 1988;62:28J-34J.
5. Pedersen TR, et al. Safety and tolerability of cholesterol lowering with
simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival
Study. Arch Intern Med 1996;156:2085-2092.
6. Haria M, McTavish D. Pravastatin: a reappraisal of its pharmacological
properties and clinical effectiveness in the management of coronary
heart disease. Drugs 1997:53:299-336.
7. Metge CI, Iskedjian M, Einarson TR, Yogandran M, Mukherjee J. Quantifying the impact of interactions between HMG-CoA reductase
inhibitors and cytochrome P-450 interacting drugs on healthcare utilization: a population based study. Can J Pharmacol 2000;7:66(Abrégé)
La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
©2000 Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de
l’éditeur ou des commanditaires qui ont offert une subvention a l’éducation, mais sont celles de l’établissement qui en est l’auteur et qui se fonde sur la documentation scientifique existante. Édition : SNELL
Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. Tout recours à un traitement thérapeutique,
décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être conforme aux renseignements d’ordonnance au Canada. SNELL Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement de l’éducation médicale
continue de niveau supérieur.
SNELL
120-415F