Aspergilloses

Aspergilloses
Définition
Les aspergilloses sont des mycoses cosmopolites le plus
souvent pulmonaires, provoquées par un champignon
filamenteux (moisissure) du genre Aspergillus
2 types d’aspergilloses
Infections aspergillaires (développement de champignons
filamenteux du genre Aspergillus)
Aspergilloses allergiques (Aspergillus = allergène)
Principales espèces en pathologie humaine
Aspergillus fumigatus (80 à 90 % des infections humaines)
A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus
Infections aspergillaires = Pathologies opportunistes
Aspergillus = moisissures banales.
A l'état saprophytique (dans la nature ou
sur milieu de culture) ils sont
caractérisés par un mycélium rampant
producteur de filaments dressés renflés
à l'extrémité (vésicule) et porteurs de
phialides (en forme de bouteille) qui
produisent de très nombreuses spores
filament dressé, vésicule, phialide et
spores réalisent la tête aspergillaire
Aspergillus : ne deviennent pathogènes que dans certaines
conditions
conditions locales favorables (bronchite, aspergillome,
sinusite aspergillaire)
conditions générales favorables (aspergillose invasive)
EPIDEMIOLOGIE
Champignons cosmopolites
Aérobiologie
Saprophytes
Spores très communes dans l’air
Le champignon émet des spores de petite taille (< 3 µm)
Spores inhalées se déposent dans les alvéoles
Importance de l’exposition
Mode de contamination
Le plus souvent : voie de pénétration aérienne (atteinte pulmonaire
et sinusienne)
Plus rarement : atteinte superficielle (conduit auditif externe,
surinfections de lésion cutanées)
PHYSIOPATHOLOGIE (1)
Sujet sain
Epuration muco-ciliaire
Elimination en 24 heures (conditions physiologiques)
Rôle des médiateurs de l’inflammation
Rôle +++ de la fonction macrophagique et phagocytaire
Destruction des spores si elles parviennent au niveau des
alvéoles
Pathogénie si :
altération muco-ciliaire (bronchite aspergillaire)
perte de la fonction macrophagique et phagocytaire
(aspergillome, aspergillose invasive)
dysrégulation de la réponse inflammatoire (aspergillose
« allergique »)
Aspergillose invasive
ABPA
Sinusite allergique
Aspergillose chronique
nécrosante
Aspergillome
Déficit immunitaire
Frequence d’aspergillose
Frequence d’aspergillose
PHYSIOPATHOLOGIE (2)
Hyperréactivité immunitaire
Envahissement
Vasculaire
Nécrose
Dissémination
Déficit immunitaire
Inflammation
chronique
Fibrose
Frequence d’aspergillose
Frequence d’aspergillose
PHYSIOPATHOLOGIE (3)
Hyperréactivité immunitaire
Facteurs favorisants
Terrain favorisant (facteurs liés à l’hôte)
Immunodépression : infections graves chez les patients
immunodéprimés (aspergillose invasive)
- aplasie médullaire, neutropénie, leucémie,
- drogues cytotoxiques ou immunodépressives, corticoïdes, rôle
adjuvant des antibiotiques,
Facteurs locaux : infections localisées
- cavité résiduelle,
- cathéters, prothèse valvulaire cardiaque
Circonstances favorisantes (facteurs liés à l’environnement)
Exposition professionnelle (agriculteur)
Exposition “accidentelle” (travaux dans ou près d’un hôpital)
Influence saisonnière ?
Classification des aspergilloses
Exposition
aux spores
d’Aspergillus
(poumon &
sinus)
Colonisation des
voies aériennes
(poumon & sinus)
sans maladie
associée =
colonisation
Aspergillose invasive (< 3 mois)
Aigue (evolution < 1 mois)
Subaiague/chronique nécrosante (1-3 mois)
Aspergillose chronique (>3 months)
Chronique cavitaire pulmonaire (CCPA)
Aspergillome pulmonaire
Chronique fibrosante pulmonaire
Chronique invasive sinusienne
Aspergillome maxillaire (sinus)
Allergique
Bronchopulmonaire allergique (ABPA)
Alvéolite allergique extrinsèque (EAA)
Asthme avec sensibilisation fongqiue (SAFS)
Sinusite aspergillaire allergique (Rhinosinusite
fongique à éosinophiles)
D’après David Denning
DIAGNOSTIC CLINIQUE
Infections aspergillaires
Aspergillose invasive
Développement d’Aspergillus dans le parenchyme pulmonaire
Fréquemment mortelle
Facteur de terrain
immunodépression, neutropénie, corticoïdes, transplantation
…
Signes cliniques
Fièvre inexpliquée rebelle aux antibiotiques
Symptomatologie pulmonaire
- toux, hémoptysie, dyspnée, douleur thoracique
Dissémination sanguine ou par infiltration du voisinage
Atteintes viscérales, atteinte de la plèvre ou de la paroi
thoracique ⇒ Possibilité de généralisation avec
localisations rénale, cérébrale, hépatique, cardiaque
Signes radiologiques
Radiographie thoracique
- peut être normale
- condensation pulmonaire non systématisée
- halo clair périphérique
Scanner thoracique
intérêt +++
met en évidence des images non visibles
à la radio et précise la localisation / axes
vasculaires
Nodules
Signe du “halo” précoce
Signe du croissant (tardif)
Halo
Condensation
Croissant
Aspergillome : Développement du champignon dans une cavité
préformée
Terrain favorisant (cavité tuberculeuse, carcinome pulmonaire)
Signes cliniques
Hémoptysies récidivantes
Toux et expectorations
Fièvre, asthénie et amaigrissement
Radiographie thoracique :
Image caractéristique “en grelot”
Aspergillome, avec puis sans « fungus ball »
Ancienne cavité BK, épaississement pleural, fibrose
Image en grelot
Aspergillose chronique cavitaire & nécrosante :
Terrain sous-jacent :
Infection à mycobactéries atypiques, BK
Sarcoidose
Pneumothorax recurrent
ATCD Chirurgie pulmonaire
ABPA
Syndrome inflammatoire ++
Lié à déficit de
l’immunité innée
(anomalie
surfactant)
et réponse Th2 +++
Surinfection aspergillaire de BPCO :
Développement du champignon sur les parois
bronchiques
Terrain favorisant :
- Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
(BPCO)
- Mucoviscidose
Signes cliniques
- +/- fièvre, toux, expectoration
- bronchite, troubles de la ventilation (bouchons
aspergillaires)
Aspergilloses localisées extra-pulmonaires
Aspergilloses sinusiennes
- contexte d’immunodépression : peut être le point de départ du
aspergilloses invasives
- existe aussi en dehors de contexte d’immunodépression
(sinusite chronique)
Otomycoses (A. niger ++, A. fumigatus)
- lésions préalables du conduit auditif externe
- masse mycélienne
Aspergilloses cutanées
- envahissement par Aspergillus de zones cutanées nécrosées,
ou de brûlures, dissémination secondaire possible
DIAGNOSTIC CLINIQUE
2. Aspergilloses allergiques
Alvéolite allergique extrinsèque
Liée à I’inhalation massive de spores chez les sujets non atopiques
Phénomène d’hypersensibilité semi-retardée avec anticorps précipitants
Maladies liées à une exposition professionnelle
(ex : maladie du poumon de fermier, maladie du poumon de fromager …)
Signes cliniques
Quelques heures après l’exposition : fièvre, toux, dyspnée, expectoration
muco-purulente
Examen : râles crépitants et bulleux
Radiographie thoracique : images réticulo-nodulaires ou miliaire
E.F.R. : évolution progressive vers l’insuffisance respiratoire
Asthme aspergillaire
Sujets atopiques, réaction d’hypersensibilité précoce de type I (IgE)
Tableau d’asthme déclenché dans certaines circonstances :
- appartement humide, vieux meubles, tapisseries,
- réaction à un antigène professionnel (agricole, industriel)
Aspergillose broncho-pulmonaire allergique ABPA
(Maladie de HINSON)
Associe une hypersensibilité immédiate et semi-retardée
Asthme à dyspnée continue fébrile, crises plus fréquentes en hiver
Radiographie pulmonaire : infiltrats durables
Hyperéosinophilie sanguine (IgE totales et spécifiques)
Présence d’Aspergillus dans les expectorations
Evolution souvent sévère (perturbations progressives des
fonctions respiratoires, pronostic réservé)
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Diagnostic mycologique
Aspergillus = saprophytes, contaminants fréquents des cultures
⇒ Précaution +++ (prélévement, encemencement, interprétation)
Examen direct : recherche de filaments +/- de spores
Culture : 3 à 5 jours sur milieu Sabouraud-chloramphénicol,
interprétation délicate, identification morphologique
Examen anatomopathologique : colorations spécifiques, affirme le
caractère invasif, ne permet pas d’identification précise
Antifongigramme : corrélation in vivo-in vitro ??? Non fait en
pratique
Aspergillus fumigatus
Aspergillus nidulans
Diagnostic sérologique
Recherche d’antigènes : Galactomannane (Platelia Aspergillus )
Pb des faux + avec Tazocilline, Augmentin, avec les soultés de
nutrition parentérale (NP2), chez les enfants, si mucite +++
Recherche d’antigènes : beta glucan
Intérêt +++ pour le diagnostic des aspergilloses invasives
VPN +++, non spécifique d’Aspergillus, nbx faux positifs
Recherche d’anticorps
Rarement positive pour les aspergilloses invasives
Intérêt pour aspergillome (fort taux d’Ac) asthme allergique (IgE),
alvéolite allergique (recheche de précipitines=IgG surtout)
Diagnostic moléculaire
= Détection d’ADN aspergillaire dans le sérum (PCR en temps réel)
Interessant pour le diagnostic des aspergilloses invasives
Systématique si galactomannane + au CHUBdepuis fin 2006
Facteur pronostique ? Confirmation des Ag aspergillaires + ?
Prise en charge des AI invasives
Evolution fonction précocité du Tt (mortalité 50 à 90 % malgré Tt)
L'isolement d'Aspergillus est insuffisant pour poser le diagnostic
(Aspergillus est une moisissure banale)
Les signes cliniques ne sont pas spécifiques
Le diagnostic repose sur
prélèvements pulmonaires, sinusiens
examen direct (filaments)
cultures sur milieu de Sabouraud
examen radiologique, fibroscopie
examen anatomopathologique
diagnostic immunologique
(recherche d’antigènes) intérêt de la surveillance
bihebdomadaire de l’antigénémie chez les patients à risques
(greffe de moelle, hémopathies, …)
PCR (pour l’aspergillose invasive) ??
Aspergillose invasive
⇒ Pb : précocité du diagnostic
- signe clinique peu évocateur,
- l'isolement d'Aspergillus est insuffisant pour poser le
diagnostic (Aspergillus est une moisissure banale)
intérêt de la surveillance bihebdomadaire de l’antigénémie chez
les patients à risques (greffe de moelle, hémopathies, …)
Classification des AI = critères EORTC
(Ascioglu, Clin Infect Dis 2002 – De Pauw Clin Infect Dis 2008)
AI possible
Facteurs de risques
+ 1 critère clinique ou 1 critère microbiologique
AI probable
Facteurs de risques
+ 1 critère clinique et 1 critère microbiologique
AI prouvée
Examen anapath montrant la présence de filament mycelien
dans le tissu et/ou culture positive de tissu à Aspergillus
Révisés en 2008 : critères radio au premier plan
Base pour le signalement des Aspergilloses au CLIN/ARS
TRAITEMENT
Formes disséminées (aspergillose invasive)
Traitement médical (+ chirurgical : chances survie)
- Voriconazole (VFEND)
800mg/j puis 400mg/j IV
puis relai par voriconazole per os
Ou/et
- Amphotéricine B
forme liposomale (AMBISOME) 3 à 5 mg/kg/j
Ou/et
- Posaconazole (NOXAFIL)
800 mg/j en 2 à 4x
Ou/et
- Caspofungine (CANCIDAS) 70mg/j puis 50mg/j
si aspergillose réfractaire ou intolérance aux autres ATF
efficacité < voriconazole en Tt 1ere ligne
Recommandation Comission Ani-infectieux CHU Besançon
Avril 2006 htstp://mwchub/medicaments/GAtb_ndx.html
Urgence chirurgicale…?
1 -Atteinte des vx pulmonaires
3 - Détersion de la lésion
Artère pulm
PA
Aspergillose
2 - Réparation neutropénie
Diapo D. Caillot
4 - Risque d’hemoptysie massive
Chirurgie malgré la neutropénie
Formes localisées (aspergillome)
Formes chroniques cavitaires ou nécrosantes
Traitement chirurgical +/- traitement médical
Itraconazole (voriconazole ?)
Aspergillose allergique
Apergillose bronchopulmonaire allergique
- corticothérapie, + itraconazole (voriconazole ?)
Formes liées à une activité professionnelle
- suppression de l’exposition à l’antigène, cessation d’activité si
possible,
- corticothérapie
Aspergilloses et caractère nosocomial
Impact de l’aspergillose invasive (UK)
Groupe de patient
Nombre de
patients
suivis
Risque estimé
d’aspergillose
invasive
Nombre estimé de
cas d’aspergillose
invasive
Allogreffé de MO
793
10%
79
Transpl. organes solide
2953
1.9%
56
Leucémies
16269
6%
976
Tumeur solide
28955
2%
579
Cancer avancé
131678
1.5%
1975
Réanimation ICU
210130
0.2%
420
Grans brulés
378
1.9%
7
Dialysés rénaux
24536
0.02%
5
HIV/AIDS
661
4%
26
Source: HPA Advisory Committee for Fungal Infection and Superficial Parasites:Working group report
Epidémies d’aspergilloses
liées aux travaux
Patient group
Species
Number of cases
Reference
Renal transplant
A. fumigatus
3
Arnow et al 1978
Renal transplant
Not specified
10
Lentino et al 1979
BMT
A. fumigatus & A flavis
10
Rotstein et al1985
Oncology
mixed
11
Opal et al 1986
BMT
Not specified
5
Weems et al 1987
BMT
A. fumigatus & A flavis
6
Barnes &Rogers 1988
Radiology
Not specified
6
Hopkins et al 1989
ICU
A.fumigatus
7
Humpreys et al 1991
Ophthalmology
A.fumigatus
6
Tabbara &Al Jabarti 1998
(R. Barnes ECCMID 2006)
Surveillance de la contamination fongique
Durée de la période d’incubation
inconnue
Estimations : 2 à 90 jours
Variations géographiques et
saisonnières, qualitatives et
quantitatives, de
l’aérocontamination
Efficacité variable des systèmes
de prélèvements
Prélèvements d’air : valable à un
instant t
Surfaces : reflet de ce qui s’est
déposé sur un laps de temps >
(écouvillons, boite contact)
Echantillonage
Patients = les systèmes
de prélèvements les plus
efficaces !!!
Périodes intermittentes
d’aérocontamination
peuvent être manquées si
seulement prélèvements
d’air
Prélèvements d’air
interessant si clusters de
cas dans une unité de
soins
Protected environment
HEPA (for allogeneic HSCT patients only)
99.97% of all particles >3 µm diamètre
Pressure differential >2 Pa
Directed air flow
Sealed rooms
Respiratory protection (N95 respirator) if leaving room only during
periods of building construction
Standard hygiene barrier precautions
No flowers, potted plants, carpets
Vacuums to have HEPA filters
HICPAC guidelines CDC 2004
(R. Barnes ECCMID 2006)
Autres sources d’Aspergillus
Poivre, épices, noisettes...
Plantes en pots
Toutes fortement contaminées par des spores
d’Aspergillus
Pas de lien prouvé avec des infections prouvées
Parfois liens établis avec infections invasives
Eau……………
Champignons et eaux hospitalières
90% des échantillons d’eau de surface
contiennent des champignons
Gde variations qualitatives, quantitatives et
saisonnières
Qté fonction du type d’eau
Contam. eau surface >> eau profonde
Réservoirs >> système de distribution
Biofilms
Si pas de contact avec l’air ambiant
peu de contamination fongique
Aspergillus et eau
Warris et al J Hosp Inf 2001; 47: 143
Anaissee et al Clin Infect Dis 2002; 43: 780
L’eau présente-t-elle un risque?
Pas de lien entre
Ingestion & troubles gastrointestinaux
Contact & infections cutanées
Pas de cas décrits de
contamination liées à l’eau
Inhalation : ppale porte
d’entrée
Douches et patients
neutropéniques ?? car
aerosolisation = source de
contamination pour l’AI
Outils moléculaires (1)
Répondre à une attente des cliniciens : affirmer
ou infirmer le caractère nosocomial
(=contamination hospitalière, ≠ consécutifs aux soins)
3 techniques
RAPD Random Amplified Polymorphic DNA (PCR)
Analyse du polymorphisme des microsatellites par PCR
RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism
Pouvoir discriminant :
RFLP ≥ Microsatellites > voire >> RAPD
RAPD et RFLP : « profils de bandes »
RAPD : PCR « aléatoire »
RFLP : digestion de l’ADN natif
Pouvoir discriminant de la RFLP avec utilisation de sondes d’hybridation
Microsatellites
Un amplicon fluorescent
par locus étudié
Mesure de la taille de cet amplicon
Taille ∆ d’une souche à l’autre
Combinaison de plusieurs locus
Outils moléculaires (2)
MAIS
Etude sur 2000 isolats d’Aspergillus fumigatus de ≠
hopitaux de la région parisienne RFLP
85% des isolats d’un hôpital : isolé 1 seule x en 2 ans !!
Aucun génotype systématiquement lié à un lieu donné
Diversité génétique +++++
Pas de génotype propre aux souches des patients
Existence de génotypes différents entre patients lors
de cas groupés…..
Souvent, un génotype par patient, parfois plusieurs !!
Outils moléculaires (3)
Le typage moléculaire ne permet pas le plus
souvent de signer avec certitude l’origine
nosocomiale
Forte probabilité si génotype patient =
génotype environnemental
N’exclut pas le caractère nosocomial si
génotypes différents
www.aspergillus.man.ac.uk