L`évaluation du risque en médecine prénatale
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L`évaluation du risque en médecine prénatale
L’évaluation du risque en médecine prénatale Application au syndrome de Down (Trisomie 21) Dr M.F. Rossier Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique & Toxicologie juin 12 Le contexte Le risque de mettre au monde un enfant atteint de trisomie 21 augmente sensiblement avec l’âge de la mère au moment de la grossesse. - D’autres marqueurs influencent-ils ce risque? - Et comment en tenir compte dans une évaluation globale du risque afin de proposer une analyse génétique (impliquant une investigation invasive) de manière ciblée? - Comment déterminer la performance du test de dépistage? Détermination du risque (= dépistage) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie Amniocentèse ou choriocentèse Caryotype (= Dx) juin 12 | 2 Pourquoi le besoin de dépistage augmente-t-il? Age-specific birth rates (Germany 1980 / 2000) The risk of carrying a Shift of pregnant women to higher maternal age 600 Live birth per 1000 females child with trisomy 21 is age dependend and increases with maternal age 500 400 1980 300 2000 200 100 0 < 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 >=45 Mother´s age at birth Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 3 Effet de l’âge maternel Prenatal Screening Increasing Down syndrome risk with increasing maternal age Risk assessment Risk of Down syndrome in live births (%) 1 in 14 7 6 Taux de détection = 30% 5 4 1 in 38 3 2 1 1 in 1667 1 in 1250 1 in 1053 1 in 769 1 in 294 1 in 106 0 20 24 28 32 36 40 44 48 Maternal age (years) Source: Merck Manual of Medical Information Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 4 Clarté nucale Nuchal Translucency (NT) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 5 Clarté nucale comme marqueur de risque Nuchal Translucency (NT) is increased in case of Down Syndrome, congenital heart defects, other syndromes and conditions. Sensitivity Sens = 77 % at Spec = 95 % (NT + maternal age, medians according to gestational age and embryo size) False positives (5 %) Snijders et al.,Lancet 1998;351:343. chevauchement des valeurs Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 6 Le test idéal Nombre Affectés Résultat du test Sains Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 7 La réalité Nombre Affectés Résultat du test Sains Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 8 Seuil et positivité d’un test Population saine vrais négatifs faux positifs Population affectée faux négatifs vrais positifs seuil discriminant Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 9 Sensibilité et spécificité cliniques d’un test - Un test sensible est un test est capable de détecter la maladie (donc avec peu de faux négatifs). La sensibilité est le pourcentage de vrais positifs dans la population malade. Sen = VP VP+FN . - Un test spécifique est un test capable de détecter l’absence de maladie (donc avec peu de faux positifs). La spécificité est le pourcentage de vrais négatifs dans la population saine. Spe = Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie VN VN+FP . juin 12 | 10 La courbe ROC (« reciprocal operating curve ») FP FN point idéal % vrai - positifs 1-AUC sains malades % faux - positifs Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 11 Comparaison de tests par courbe ROC Quel est le meilleur test de dépistage de la trisomie ? b Généralement, on fixe une spécificité « acceptable » à 95% (donc un taux de FP à 5%) pour définir la valeur seuil et on en déduit la sensibilité résultante de chaque test. % vrai - positifs a On constate que pour le même taux de FP le test (b) donne un pourcentage de VP (~70%) plus élevé que le test (a) (~30%); il est donc plus sensible. a) b) Tests: âge maternel seul âge maternel combiné à la clarté nucale Rem.: valeurs fictives 5% % faux - positifs Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 12 Le médecin - parieur Le médecin doit « parier » sur l’état de son patient en tenant compte de diverses informations: -Les données épidémiologiques -L’anamnèse -L’examen physique -Les tests de laboratoire -Les examens complémentaires (fonctionnels, imagerie, etc.) Comme les parieurs, il utilise des cotes (odds) pour exprimer le risque. Exemple: « Une femme de 48 ans a un risque de 1 contre 14 (1:14) de mettre au monde un enfant trisomique alors qu’une femme de 24 ans n’a qu’un risque de 1 contre 1250 » Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 13 L’interprétation du test Le médecin veut donc traduire une information générale concernant un test de laboratoire revenu positif pour son patient… « ce test a une spécificité de 95% et une sensibilité de 88% » … dans une information directement utile pour lui et la prise en charge de son patient « quel est le risque que ce résultat soit un vrai positif? » L'intérêt pratique d'un test de laboratoire est indiqué par sa valeur prédictive, positive (pour confirmer) ou négative (pour exclure un diagnostic). Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 14 La valeur prédictive d’un test Quelle est la probabilité, en cas de test positif, d’être en présence d’un vrai positif ? VP VPP = malades VP + FP influencée par la prévalence de la maladie sains Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 15 Le théorème de Bayes Comment le résultat du test modifie-t-il la probabilité de la maladie ? Probpost-test = Probpré-test * facteur X ? Bayes: Cote post-test = Cote pré-test * LR pos LR = « likelyhood ratio » = rapport de vraisemblance En cas de tests multiples: Cote post-test = Cote pré-test * LR1 * LR2 ….. * LRn Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 16 Le rapport de vraisemblance Rapport de vraisemblance (« Likelyhood ratio ») d’un test LR+ = Prob résultat pos chez un malade / Prob résultat pos chez un individu sain = Prob VP / Prob FP = Sen / 1-Spe Le LR+ nous indique à quel point un VP est plus probable qu’un FP Bayes Cote post-test = Cote pré-test * Sen/1-Spe Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 17 La cote: une autre manière d’exprimer un risque Généralement, dans une distribution Gaussienne, on considère qu’un individu est « normal » quand il se situe dans les 95% du centre. 95 % -2DS -1DS m +1DS +2DS Donc, le risque qu’un individu se trouve, par hasard, en dehors des valeurs normales est de 5%. OU Probabilité Le risque qu’un individu se trouve, par hasard, en dehors des valeurs normales est de 1 contre 19. Cote Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 18 La cote: une autre manière d’exprimer un risque Relation mathématique entre cote et probabilité: Cote = probabilité / ( 1 - probabilité) 1/20 = 1/19 = 0.0526 19/20 Probabilité = cote / ( 1 + cote) 1/19 = 1/20 = 0.0500 20/19 Quelle est la cote de faire un 6 avec un dé non pipé ? 1 contre 5 (1 chance sur 6) Quelle est la cote de faire un nombre supérieur à 2 ? 2 contre 1 (4 chances sur 6) Les cotes ne sont pas limitées entre 0 et 1 ! Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 19 Rapport de vraisemblance et prévalence Le rapport de vraisemblance, comme la valeur prédictive, dépend de la prévalence de la maladie FP VP prévalence = 40 % LH+ = VP / FP = Sen/1-Spe FP VP prévalence = 10 % Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 20 Risque lié à la clarté nucale Nuchal Translucency Nuchal Translucency (NT) is increased in case of Down Syndrome, congenital heart defects, other syndromes and conditions. Sens = 77 % at Spec = 95 % (NT + maternal age, medians according to gestational age and embryo size) Snijders et al.,Lancet 1998;351:343. Cote = cote (âge) * VP/FP = cote (âge) * Detection Rate/False Positive Rate Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 21 Multiples de la médiane (MoM) 11ème sem. 1.7 MoM 12ème sem. 1.4 MoM 13ème sem. 1.1 MoM CN Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 22 Risque lié à la sous-unité beta-hCG libre Free β-hCG Decreases as of week 10 in normal pregnancies Elevated in Tri21 pregnancies (2.0 MoM) The difference increases with gestational age Sens = 35 % at Spec = 95 % Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie Sensitivity False positives (5 %) Spencer et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231 juin 12 | 23 Risque lié à la PAPP-A PAPP-A Pregnancy-associated plasma protein A Increases as of week 5 during normal pregnancies Concentrations are lower in Tri21 pregnancies (0.5 MoM) Diagnostic efficiency declines after week 14 Sensitivity False positives (5 %) Spencer et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231 Sens = 40 % at Spec = 95 % Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 24 Evaluation combinée du risque Risk Assessment Comparison of detection rates of different screening methods Comparison of the detection rates (DR), for a false positive rate (FPR) of 5% of different screening methods for trisomy 21 in prenatal screening. Source: FMF, London 2004 Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 25 Evaluation combinée du risque Combining NT & PAPP-A & free βhCG NT, β-HCG and PAPP-A are independent risk factors for T21. Combing these factors with maternal age results in a sensitivity of approx. 90 % at a specificity of 5 % for the prediction of T21-pregnancies in week 11 – 14. Nicolaides K H, Ed.,Diploma in fetal medicine series, Parthenon Publishing, London,1999 Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 26 Risque au moment du prélèvement ou à terme Une grossesse trisomique a plus de risque de donner lieu à une fausse couche qu’une grossesse normale DONC, pour une même grossesse, le risque de porter un enfant trisomique au premier trimestre (au moment du prélèvement pour évaluer le risque) est plus grand que de mettre au monde un enfant trisomique à terme. Un risque au prélèvement de 1:300 correspond à un risque à terme de 1:380 Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 27 Instruments et logiciels Kryptor (Brahms/Thermo) (reference method) Cobas 6000 <e601> (Roche) Softwares for risk assessment (FMF certified since 2010) Program Furnisher Ref Instrument Statistics Calculated risk Certification required Recommendation *FastScreen Brahms Kryptor DoE At sampling FMF (D) Recommended in Switzerland Siemens Kryptor or Immulite MoM At term or at sampling no Alternative to FastScreen MoM At term FMF (UK) Recommended in Switzerland MoM At sampling or at term no In process (2009 - V.1.1.3.2) Prisca (2004 – V.4.0.20.4) Astraia Astraia (2009) *Ssdw Lab Roche (2007 – V.5) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie Cobas juin 12 | 28 Evaluation de la performance des logiciels Cohort: 143 pregnancies including - 40 cases of trisomy 21, plus - 103 consecutive controls Analysis: ROC curve characteristics Sensitivity and specificity Influence of nuchal translucency Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 29 Analyse de la courbe ROC 1.0 0.8 Sensitivity Analysis on - 40 T21 cases - 103 controls 0.6 Kryptor / FastScreen AUC = 99% Se = 95% at 5% FPR 0.4 Cobas / Ssdw AUC = 99% Se = 95% at 5% FPR 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1 - Specificity (FPR) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 30 Cobas / Ssdw risk at sampling (odds ratio) Comparaison des performances Sen : 90% (36/40) Spe : 98% (101/103) 10000 1000 Controls (103) Affected (40) 100 10 Sen : 88% (35/40) Spe : 98% (101/103) 1 10 100 1000 10000 Kryptor / FastScreen risk at sampling (odds ratio) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 31 Influence de la clarté nucale Ssdw FastScreen Prisca Cisline 10000 odds ratio 1000 100 10 1 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 NT (mm) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 32 Cobas / Ssdw risk at sampling (odds ratio) fetal age according to the last menstruation Importance de l’âge gestationnel 10000 1000 100 100 1000 10000 Cobas / Ssdw risk at sampling (odds ratio) fetal age determined by biometry (CCL) Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie juin 12 | 33 Le diagnostic définitif est cytogénétique Ou la transformation d’un risque en certitude… Prévalence de trisomie 21 : ~1/800 1980: <35 ans Âge >35 ans Sen: 30% 2010: <1:300 Dépistage au 1er trimestre Institut Central (ICHV) Service de Chimie clinique et Toxicologie >1:300 Sen: >90% juin 12 | 34